Xtandi

Možné účinky jiných léčivých přípravků na expozice enzalutamidu

Inhibitory CYP2CCYP2C8 hraje důležitou úlohu při eliminaci enzalutamidu a při tvorbě jeho aktivního metabolitu.
Po perorálním podání silného inhibitoru CYP2C8 gemfibrozilu mužským subjektům došlo ke zvýšení hodnoty AUC u enzalutamidu o 326 %, zatímco hodnota Cmax
enzalutamidu se snížila o 18 %. Hodnota AUC pro volný enzalutamid včetně volného aktivního
metabolitu se zvýšila o 77 %, zatímco hodnota Cmax se snížila o 19 %. Během léčby enzalutamidem je
třeba se vyhnout silným inhibitorům pacientům musí být současně podáván silný inhibitor CYP2C8, má být dávka enzalutamidu snížena na
80 mg jednou denně
Inhibitory CYP3ACYP3A4 hraje nevýznamnou úlohu při metabolismu enzalutamidu. Po perorálním podávání silného
inhibitoru CYP3A4 itrakonazolu ke zvýšení hodnoty AUC enzalutamidu o 41 %, zatímco hodnota Cmax zůstala beze změny. Hodnota
AUC pro volný enzalutamid včetně volného aktivního metabolitu se zvýšila o 27 %, zatímco hodnota
Cmax zůstala opět beze změny. Při podávání Xtandi současně s inhibitory CYP3A4 není nutná žádná
úprava dávky.

Induktory CYP2C8 a CYP3APo perorálním podání středně silného induktoru CYP2C8 a silného induktoru CYP3A4 rifampicinu
aktivního metabolitu snížila o 37 %, zatímco hodnota Cmax zůstala beze změny. Při podávání Xtandi
současně s induktory CYP2C8 a CYP3A4 není nutná žádná úprava dávky.

Možné účinky enzalutamidu na expozici jiných léčivých přípravků

Indukce enzymů
Enzalutamid je silný induktor enzymů a zvyšuje syntézu mnoha enzymů a transportérů; proto je
očekávaná interakce s mnoha běžně užívanými léčivými přípravky, které jsou substráty těchto enzymů
nebo transportérů. Pokles plazmatické koncentrace může být značný a vede ke ztrátě nebo snížení
klinické účinnosti. Je zde také riziko zvýšené tvorby aktivních metabolitů. Mezi enzymy, které mohou
být indukované, patří CYP3A v játrech a střevech CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 a uridin
5'-difosfo-glukuronosyltransferáza také některé transportéry, např. multirezistentní protein 2 organických aniontů 1B1
Studie in vivo ukázaly, že enzalutamid je silný induktor CYP3A4 a středně silný induktor CYP2C9 a
CYP2C19. Současné podávání enzalutamidu citlivých substrátů CYP u pacientů s karcinomem prostaty mělo za následek 86% pokles hodnoty
AUC midazolamu 70% pokles hodnoty AUC omeprazolu V klinické studii u pacientů s metastatickým CRPC neměl přípravek Xtandi žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku intravenózně podávaného docetaxelu 0,882
Jsou očekávané interakce s určitými léčivými přípravky, které jsou vylučovány metabolismem nebo
aktivním transportem. Pokud má léčebný účinek pro pacienta velký význam a nelze snadno provádět
úpravy dávky na základě sledování účinnosti nebo plazmatické koncentrace, je třeba se těmto léčivým

přípravkům vyhnout nebo je používat s opatrností. Existuje podezření vyššího rizika poškození jater
po podání paracetamolu u pacientů, kteří jsou současně léčeni induktory enzymů.

Skupiny léčivých přípravků, které mohou být ovlivněny, zahrnují mimo jiné:

• analgetika • antibiotika • cytostatika • antiepileptika • antipsychotika • antikoagulancia • betablokátory • blokátory kalciových kanálů • srdeční glykosidy • kortikosteroidy • antivirotika proti viru HIV • hypnotika • imunosupresiva • inhibitory protonové pumpy • statiny metabolizované CYP3A4 • léky na onemocnění štítné žlázy
Plná indukční schopnost enzalutamidu se může projevit přibližně až za 1 měsíc po zahájení léčby, kdy
bude dosaženo ustáleného stavu plazmatické koncentrace enzalutamidu, ačkoli některé účinky indukce
mohou být patrné dříve. U pacientů užívajících léčivé přípravky, které jsou substráty CYP2B6,
CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, nebo UGT1A1 má být hodnocena případná ztráta farmakologických
účinků měsíce léčby enzalutamidem, a měla by se zvážit vhodná úprava dávky. S ohledem na dlouhý poločas
rozpadu enzalutamidu měsíce nebo déle po ukončení užívání enzalutamidu. Při ukončení léčby enzalutamidem může být
nezbytné postupné snižování dávky současně podávaných léčivých přípravků.

Substráty CYP1A2 a CYP2CEnzalutamid kofeinu zvýšila o 20 %, zatímco hodnota Cmax se snížila o 18 %. Hodnota AUC kofeinu se snížila o 11 % a
Cmax o 4 %. Při současném podávání substrátu CYP1A2 nebo CYP2C8 s přípravkem Xtandi není
indikována žádná úprava dávky.

Substráty P-gp
In vitro údaje naznačují, že enzalutamid může být inhibitorem efluxního transportéru P-gp. Ve studii u
pacientů s karcinomem prostaty, kteří dostávali jednu perorální dávku testovacího substrátu P-gp
digoxinu před podáním enzalutamidu a následně současně s ním nejméně 55 dnů při dávce 160 mg enzalutamidu jednou denněmírný inhibiční účinek enzalutamidu na P-gp. AUC a Cmax digoxinu se zvýšily o 33 % a 17 %. Léčivé
přípravky s úzkým terapeutickým rozpětím, které jsou substráty pro P-gp etexilát, digoxinvyžadovat úpravu dávky k udržení optimální koncentrace v plazmě.

Substráty BCRP
U pacientů s karcinomem prostaty, kteří dostávali jednu perorální dávku testovacího substrátu proteinu
rezistence karcinomu prsu s ním nezpůsobil enzalutamid v ustáleném stavu klinicky významnou změnu v expozici rosuvastatinu. AUC

rosuvastatinu se snížila o 14 % a Cmax se zvýšila o 6 %. Při současném podávání substrátu BCRP
společně s přípravkem Xtandi není nutná žádná úprava dávky.

Substráty MRP2, OAT3 a OCTNa základě údajů in vitro nelze vyloučit inhibici proteinu MRP2 organického aniontového transportéru 3 v současné době znám.

Léčivé přípravky, které prodlužují QT interval
Kvůli souvislosti androgen-deprivační léčby a prodloužení QT intervalu má být pečlivě zvážena
souběžná léčba přípravkem Xtandi s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval
a léčba přípravky, které mohou vyvolat Torsade de pointes, jako jsou antiarytmika třídy IA chinidin, disopyramidmoxifloxacin, antipsychotika a další
Vliv jídla na expozice enzalutamidu
Jídlo nemá žádný klinicky významný účinek na rozsah expozice enzalutamidu. V klinických studiích
byl Xtandi podáván bez ohledu na jídlo.