Vyepti

PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
VYEPTI 100mg koncentrát pro infuzní roztok
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna injekční lahvička koncentrátu obsahuje eptinezumabum100mg na ml.
Eptinezumab je humanizovaná monoklonální protilátka produkovaná vbuňkách kvasinky Pichia
pastoris.
Pomocné látky se známým účinkem.
Tento léčivý přípravek obsahuje 40,5mg sorbitolu vjednom ml.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.3.LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát pro infuzní roztok
Koncentrát pro infuzní roztok je čirý až slabě opalescentní, bezbarvý až hnědožlutý spH 5,5–6,aosmolalitou 290–350mosm/kg.
4.KLINICKÉÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
VYEPTI je indikován kprofylaxi migrény udospělých, kteří mají nejméně 4migrenózní dny
vměsíci.
4.2Dávkování azpůsob podání
Léčbu mázahájit lékařse zkušenostmi sdiagnostikou aléčbou migrény. Infuzi přípravku VYEPTI má
zahájit adohlížet na ni zdravotnický pracovník.
Dávkování
Doporučená dávka je 100mg podávaných ve formě intravenózní infuzekaždých 12týdnů. Některým
pacientům může prospívat dávka 300mg podávaná ve formě intravenózníinfuze každých 12týdnů
Potřeba zvýšení dávky mábýt posouzena do 12týdnů od zahájení léčby. Při změně dávkování mábýt
první dávka nového režimu podána vnejbližším plánovaném termínu podání.
Celkový přínos apokračování léčby majíbýt posouzeny 6měsíců po zahájení léčby. Jakékoli další
rozhodnutí opokračování léčby mábýt učiněno individuálně ukaždého pacienta.
Zvláštní populace
Starší osoby Pro použití přípravku VYEPTI upacientů ve věku ≥ 65let jsou kdispozici pouze omezené údaje.
Ustarších pacientů není nutná úprava dávky, protože farmakokinetika eptinezumabu nebyla věkem
ovlivněna.
Porucha funkce ledvin/jater
Upacientů sporuchou funkce ledvin nebo jater není nutná úprava dávky Pediatrická populace
Bezpečnost aúčinnost přípravku VYEPTI udětí ve věku 6 až 18let nebyla dosud stanovena.
Vsoučasné době nejsou dostupné žádné údaje.
Udětí mladších 6let není použití přípravku VYEPTI kprofylaxi migrény relevantní.
Způsob podání
Přípravek VYEPTI je určen kintravenóznímu podání pouze po naředění.
Návod knaředěnítohotoléčivého přípravku před jeho podáním je uveden vbodě 6.Po naředění podávejte infuzi přípravku VYEPTI po dobu přibližně 30minut.
Ošetřující zdravotnický pracovník mápacienty během infuze apo ní sledovat nebo monitorovat podle
obvyklé klinické praxe.
Přípravek VYEPTI nepodávejte jako bolusovou injekci.
4.3Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou vbodě 6.4.4Zvláštní upozornění aopatření pro použití
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků,má se přehledně zaznamenat název
podaného léčivého přípravku ačíslo šarže.
Pacienti skardiovaskulárním, neurologickým nebo psychiatrickým onemocněním
Pacienti skardiovaskulárním onemocněním vanamnéze srdečníúdaje obezpečnosti. Upacientů skardiovaskulárními rizikovými faktory, jako je diabetes,
kardiovaskulární onemocnění ahyperlipidemie, jsou kdispozici omezené údaje obezpečnosti.
Zklinických studií byli vyloučeni pacienti sanamnézou neurologického onemocnění nebo pacienti
snekontrolovaným a/nebo neléčeným psychiatrickým onemocněním. Utěchto pacientů jsou
kdispozici jen omezené údaje obezpečnosti.
Závažná hypersenzitivita
Byly hlášeny závažné reakce hypersenzitivity, včetně anafylaktických reakcí, které se mohou objevit
během několika minut po zahájení infuze. Většina reakcí hypersenzitivity se vyskytla během infuze
anebyla závažná přípravku VYEPTI okamžitě přerušit azahájit vhodnou terapii. Pokud reakce hypersenzitivity není
závažná, je pokračování vdalší léčbě přípravkem VYEPTI na zvážení ošetřujícího lékaře sohledem
na poměr přínosu arizika pro konkrétního pacienta.
Pomocné látky
Přípravek VYEPTI obsahuje sorbitol fructose intolerance –HFIUkaždého pacienta musí být před podáním tohoto léčivého přípravku zjištěna podrobná anamnéza se
zaměřením na symptomyHFI.
4.5Interakce sjinými léčivými přípravky ajiné formy interakce
Eptinezumab není metabolizován enzymy cytochromu P450. Proto se interakce eptinezumabu se
současně podávanými léky, které jsou substráty, induktory nebo inhibitory enzymů cytochromu P450,
považují za nepravděpodobné.
4.6Fertilita, těhotenství akojení
Těhotenství
Údaje o podáváníeptinezumabu těhotným ženámjsou omezené. Studie reprodukční toxicity
eptinezumabuna zvířatech nenaznačují přímé nebonepřímé škodlivé účinky že lidský IgG prochází placentární bariérou, aproto se eptinezumab může přenášet z matky na
vyvíjející se plod.
Podávání přípravku VYEPTI vtěhotenství se zpreventivních důvodů nedoporučuje.
Kojení
Nejsou kdispozici žádné údaje opřítomnosti eptinezumabu vlidském mateřském mléce,oúčincích na
kojené dítě ani oúčincích na tvorbu mléka. Je známo, že lidský IgG se vprvních dnech po porodu
vylučuje do mateřského mléka ajehokoncentrace brzy poté klesá na nízké hodnoty; vdůsledku toho
nelze vyloučit riziko pro kojené dítě vtomto krátkém období. Po tomto období jemožné zvážit použití
eptinezumabu běhemkojení,pouze pokud je to klinicky indikováno.
Fertilita
Účinek eptinezumabu na fertilitu u člověkanebyl hodnocen. Studieseptinezumabem na zvířatech
neprokázaly žádný vliv na fertilitusamic asamců 4.7Účinky na schopnost řídit aobsluhovat stroje
Přípravek VYEPTI nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Vklinických studiích bylo přípravkem VYEPTI léčeno více než 2000pacientů, ztoho přibližně
1000pacientů bylo přípravku vystaveno po dobu 48týdnů Nejčastějšími nežádoucími účinky byly nazofaryngitida ahypersenzitivita. Většina reakcí
hypersenzitivity se vyskytla během infuze anebyla závažná. Nežádoucí příhody související smístem
podání infuze se vyskytovaly zřídka avpodobném poměru upacientů spřípravkem VYEPTI
aplacebem účinkem souvisejícím smístem podání infuze byla extravazace vmístě infuze, která se vyskytla
u<1% pacientů spřípravkem VYEPTI aplacebem.
Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky zklinických studií azkušeností po uvedenípřípravkuna trh klasifikovány podle tříd orgánových systémů dle databáze MedDRA ačetnosti výskytu. Četnosti byly
vyhodnoceny podle následující konvence: velmi časté Tabulka 1:Seznam nežádoucích účinků
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek
Kategorie četnosti
Infekce a infestaceNazofaryngitidaČasté
Poruchy imunitního systémuReakce hypersenzitivity Časté
Anafylaktická reakce1Méně časté
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Reakce související s infuzíČasté
ÚnavaČasté
1Nebylo hlášeno ve studiích PROMISE 1 aPROMISE 2, ale bylo hlášeno vjiných studiích apo uvedení
přípravku na trh.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Nazofaryngitida
Přibližně u8% pacientů s dávkou300mg, 6% pacientů s dávkou100mg a6% pacientů
dostávajícíchplacebo se ve studiích PROMISE1 aPROMISE2 vyskytla nazofaryngitida.
Nazofaryngitida se nejčastěji vyskytovala po první dávce přípravku VYEPTI vjakémkoliv množství.
Sdalšími dávkami se výskyt výrazně snížil apoté zůstal poměrně stabilní.
Reakce hypersenzitivitya reakce související s infuzí
Byly hlášeny závažné reakce hypersenzitivity, včetně anafylaktických reakcí, které se mohou objevit
během několika minut po zahájení infuze příznaky hypotenze adýchacích obtíží avedly kpřerušení podávání přípravku VYEPTI. Další reakce
hypersenzitivity, včetně angioedému, kopřivky, zarudnutí, vyrážky asvědění, byly ve studiích
PROMISE1 aPROMISE2 hlášeny přibližně u4%pacientů s dávkou300mg, 3%pacientů s dávkou
100mg a1%pacientů dostávajícíchplacebo.
Další symptomy hlášené ve spojení sinfuzí eptinezumabu zahrnují respirační symptomy kongesce,rýma, podráždění hrdla, kašel, kýchání, dušnostbyla nezávažná a přechodné povahy.
Únava
Přibližně 3%pacientů léčených eptinezumabema2%pacientů dostávajícíchplacebo vplacebem
kontrolovaných klinických studiích pociťovala únavu. Únava se nejčastěji vyskytovala vden první
infuze. Po prvním týdnu apři dalších infuzích byla únava hlášena vnižší míře ajejí výskyt byl
srovnatelný splacebem.
Imunogenicita
Vklinických studiích PROMISE1 proti eptinezumabu vobou studiích 18% a300mg každých 12týdnů. Vobou studiích dosáhl výskyt protilátek proti eptinezumabu vrcholu ve
24. týdnu apoté vykazoval trvalý pokles ipo následném podávání každých 12týdnů. Výskyt
neutralizačních protilátek vobou studiích byl 8,3% 100mg a300mg.
Votevřené studii PREVAIL u18% protilátek 7% pozitivní 4%pacientů ave 104. týdnu jednoho pacienta ztraceného pro další sledování, ADA negativní.
Vklinických studiích se ukázalo, že upacientů, unichž se objevily protilátky proti eptinezumabu,
byly koncentrace eptinezumabu vplazmě nižší. Vklinických studiích nebyl prokázán vliv vývoje
protilátek proti eptinezumabu na účinnost nebo bezpečnost.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného vDodatku V.
4.9Předávkování
Dávky až 1000mg byly podávány intravenózně lidem bezproblémů se snášenlivostí nebo klinicky
významných nežádoucích účinků.
Vpřípadě předávkování mábýt pacient léčen symptomaticky apodle potřeby majíbýt zavedena
podpůrná opatření.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: analgetika, antagonisté CGRP kód: N02CDMechanismus účinku
Eptinezumab je rekombinantní humanizovaná protilátka proti imunoglobulinu G1 váže na α-aβ-formy lidského peptidu souvisejícího sgenem kalcitoninu related peptideCGRP, atím inásledné kaskádě fyziologických dějů spojených siniciací záchvatů migrény.
Eptinezumab inhibuje neurogenní zánět avazodilataci zprostředkovanéα-aβ-CGRP.
Eptinezumab je vysoce selektivní kalcitoninu, adrenomedulinu aintermedinuKlinická účinnost abezpečnost
Přípravek VYEPTI placebem kontrolovaných studiích: Studie PROMISE1 byla provedena upacientů sepizodickou
migrénou pacienti měli vanamnéze migrénu diagnostických kritérií Mezinárodní klasifikace bolestí hlavy PROMISE1: epizodická migréna
PROMISE1 byladvojitězaslepená, placebem kontrolovaná studieparalelních skupin, která hodnotila
účinnost abezpečnost přípravku VYEPTI v preventivní léčběepizodické migrény udospělých.
665pacientů bylo randomizováno kpodávání placeba 300mg eptinezumabu byla definována jako ≥4 a≤14 dnů bolesti hlavy, znichž alespoň 4musely být migrenózní dny
vkaždém 28denním období během 3měsíců před screeningem apotvrzeny během výchozíhoobdobí
bolestihlavy, včetně přípravků specifických k léčběmigrényPravidelné užívání Primárním cílovým parametremúčinnosti byla změna průměrného počtu dnů s migrénouza měsíc
sekundární cílové parametryzahrnovaly ≥50% a≥75% výskyt respondérůna léčbu migrény
definovanýjako podíl pacientů, kteří dosáhli alespoň stanoveného procentuálního snížení počtu dnů
smigrénou vtýdnech 1–12, ≥75% výskyt respondérůna léčbu migrényvtýdnech 1–4 aprocento
pacientů smigrénou vden po první dávce Průměrný věk pacientů byl 40 let počátku léčby byl průměrný počet dnů smigrénou za měsíc 8,6 avýskyt pacientů smigrénou vdaný
den byl31%; obojí bylo ve všech léčebných skupinách podobné.
Snížení průměrného počtu dnů smigrénou zaměsíc oproti placebu bylo uobou dávek pozorováno od
prvního dne po podání.
Obrázek 1Průměrné změny počtu dnů smigrénou zaměsíc oproti výchozímu stavu
Vkaždém časovém bodě byla kodhadu průměrné změny oproti výchozímu stavu použita metoda ANCOVA
zahrnující léčbu aprofylaktické užívání léků jakožtofaktory avýchozí počet dnů s migrénoujako spojitou
kovariátu.
Tabulka 2: Primární aklíčové sekundární cílové parametry pro účinnost ve studii PROMISEVYEPTI
100mg
n = VYEPTI
300mg
n = Placebo
n = Dny smigrénou zaměsíc PROMISE 2 byla dvojitězaslepená, placebem kontrolovaná globální studieparalelních skupin
zaměřená na hodnocení účinnosti abezpečnosti přípravku VYEPTI v preventivní léčběchronické
migrény udospělých. Celkem bylo randomizováno 1072pacientů, kteří dostávali buď placebo nebo 100mg eptinezumabu 24týdnů ≥ 8 bylo vyhodnoceno jako dny smigrénou během 3měsíců před screeningem apotvrzeno během
28denního screeningového období. Během studie mohli pacienti užívat přípravky k akutní léčbě nebo
prevencimigrénynebo bolestihlavy vzavedeném stabilním režimu onabotulinumtoxinuADo populace studie bylo zařazeno celkem 431pacientů abolesti hlavy způsobené nadužíváním léků kombinovaných analgetik > 10dní/měsíc nebo paracetamolu, kyseliny acetylsalicylové nebo
nesteroidních protizánětlivých léků ≥15dní/měsícPrimárním cílovým parametrem účinnosti byla změna průměrného počtu MMD vtýdnech 1-12 oproti
výchozímu stavu. Klíčové sekundární cílové parametryzahrnovaly ≥50% a≥75%výskyt respondérů
na léčbu migrénydefinovanýjako podíl pacientů, kteří dosáhli daného procentuálního snížení počtu
dnů smigrénou vtýdnech 1–12, ≥75% výskyt respondérůna léčbu migrényvtýdnech 1–4, procento
pacientů smigrénou vden po podání dávky, snížení výskytu migrény od výchozího stavu do týdne 4,
změna celkového skóre vtestu Headache Impact Test oproti výchozímu stavu azměna počtu dnův měsícis akutní medikací kléčběmigrény oproti
výchozímu stavu, průměr za týdny 1–12 Průměrný věk pacientů byl 41 let Čtyřicet jedna procent pacientů užívalo současně léky kprevencimigrény. Na počátku léčby byl
průměrný počet dnů smigrénou za měsíc 16,1 avýskyt pacientů smigrénou vdaný den 57,6%; obojí
bylo ve všech léčebných skupinách podobné.
Snížení průměrného počtu dnů s migrénouvměsíci oproti placebu bylo uobou dávek pozorováno od
prvního dne po podání.
Obrázek 2: Průměrné změny dnů s migrénouzaměsíc oproti výchozímu stavu ve studii
PROMISELS = metoda nejmenších čtverců; SE = standardní chyba; VYEPTI = eptinezumab
Vkaždém časovém bodě byla kodhadu průměrné změny oproti výchozímu stavu použita metoda ANCOVA
zahrnující léčbu jakožtofaktor avýchozí počet dnů smigrénou jakožtospojitou kovariátu.
Tabulka 3: Primární aklíčové sekundární cílové parametry pro účinnost ve studii PROMISEVYEPTI
100mg
n = VYEPTI
300mg
n = Placebo
n = Dny smigrénou zaměsíc Výchozí hodnota65,065,164,Průměrná změna-6,2-7,3-4,Rozdíl oproti placebu-1,7-2,CI95%Výchozí hodnota6,66,76,Průměrná změna-3,3-3,5-1,Rozdíl oproti placebu-1,2-1,CI95%b Počáteční hodnota byla průměrná hodnota za 28denní screeningové období před zahájením léčby.
Pacienti sdiagnózou bolesti hlavy znadužívání léků
U431 způsobená nadužíváním léků oproti výchozímu stavu VYEPTI vdávce 300mg -8,6dne auplaceba -5,4dne u100mg a-3,2dne u300mgPREVAIL: dlouhodobá studie
300mg přípravku VYEPTI bylo podáváno každých 12týdnů intravenózníinfuzí po dobu až 96týdnů
u128pacientů schronickou migrénou. Primárním cílem bylo vyhodnotit dlouhodobou bezpečnost po
opakovaných dávkách přípravku VYEPTI. Sekundární cíle zahrnovaly charakterizaci
farmakokinetických aimunogenních profilů přípravku VYEPTI účinku přípravku VYEPTI na několikapacientyhlášených výstupech týkajících se migrény akvality
života, včetně testu Headache Impact Test 65letmigrény. Průměrný početdnů smigrénou za 28dní během 3měsíců předcházejících screeningu byl
14,1dne. Studiidokončilo celkem 100pacientů závažnými obtížemi sprůměrnou celkovou hodnotou 65 v testu HIT-6. Průměrná změna od výchozího
stavu do 104. týdne byla -9,7 pozorovaným vrandomizovaných, placebem kontrolovaných studiích apo dobu až 96týdnů byla
pozorována setrvaláúčinnostna parametry relevantní pro pacienta.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem VYEPTI ujedné nebo více podskupin pediatrické populace vrámci preventivní léčby
migrény 5.2Farmakokinetické vlastnosti
Protože se přípravek VYEPTI podává intravenózně, je 100% biologicky dostupný. Eptinezumab
vykazuje lineární farmakokinetiku aexpozice se zvyšuje úměrně sdávkami od 10 do 1000mg.
Ustáleného stavu se dosáhne po první dávce při dávkovacím schématu jednou za 12týdnů. Medián
doby do dosažení maximální koncentrace eliminační poločas je 27dní. Průměrné podílyakumulace na základě CmaxaAUC0-taujsou 1,resp.1,15.
Absorpce
VYEPTI se podává intravenózní infuzí, která obchází extravaskulární absorpci aje 100% biologicky
dostupná. Medián doby do maximální koncentrace byl dosažen na konci infuze Distribuce
Centrální distribuční objem Biotransformace
Očekává se, že eptinezumab bude rozložen proteolytickými enzymy na malé peptidy aaminokyseliny.
Eliminace
Zdánliváclearance eptinezumabu byla 0,15l/den aterminální eliminační poločas byl přibližně 27dní.
Zvláštní populace
Populační farmakokinetická analýza zahrnující 2123subjektů zkoumala vliv věku, pohlaví, etnické
příslušnosti atělesné hmotnosti na farmakokinetiku eptinezumabu. Vporovnání se subjektem s
tělesnouhmotností70kg byla expozice eptinezumabu vustáleném stavu usubjektu s
tělesnouhmotností190kg až o52% nižší, zatímco usubjektu s tělesnouhmotností39kg by byla až
o50% vyšší. Zhodnocení expozice areakce však nevyplynul žádný vliv tělesné hmotnosti na
klinickou účinnost. Není nutná úprava dávky vzávislosti na tělesné hmotnosti. Na základě populační
farmakokinetiky nebyla farmakokinetika eptinezumabu ovlivněna věkem rasou. Proto není nutná žádná úprava dávky.
Porucha funkce ledvin nebo jate
Nebyly provedeny žádné specializované studie zaměřené na poruchu funkcejater nebo ledvin, které
by hodnotily vliv poruchy funkcejater aledvin na farmakokinetiku eptinezumabu. Populační
farmakokinetická analýza integrovaných údajů zklinických studií přípravku VYEPTI neodhalila
žádné rozdíly upacientů sporuchou funkce ledvin nebo jater, které by vyžadovaly úpravu dávky.
Údaje pro pacienty stěžkou poruchou funkce ledvin nejsou kdispozici.
5.3Předklinické údaje vztahující se kbezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, toxicity umláďat, reprodukční avývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka.
Genotoxicita akancerogeneze
Jelikož je nepravděpodobné, že by eptinezumab přímo interagoval sDNA nebo jiným
chromozomálním materiálem, bylo hodnocení potenciální genotoxicity považováno za zbytečné
anebylo provedeno.
Vzhledem ktomu, že na základě rozsáhlého studia literatury týkající se inhibice CGRP nebylo zjištěno
žádné riziko kancerogenity aže vdlouhodobých studiích na opicích nebyly pozorovány žádné
proliferativní nálezy související septinezumabem, bylo testování kancerogenity považováno za
zbytečné anebylo provedeno.
6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látek
Sorbitol Monohydrát histidin-hydrochloridu
PolysorbátVoda pro injekci
6.2Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou kdispozici, aproto nesmí být tento léčivý přípravek mísen sjinými
léčivými přípravkysvýjimkoutěch, kteréjsou uvedeny vbodě 6.6.3Doba použitelnosti
3roky
Po naředění musí být infuzní roztok VYEPTIsodného6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte vchladničce Chraňte předmrazemaneprotřepávejte.
Uchovávejteinjekčnílahvičku vkrabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Po naředění může být infuzní roztok VYEPTI sodného6.5Druh obalu aobsah balení
4ml skleněnáinjekčnílahvička třídyI schlorbutylovou pryžovou zátkou. Zátka injekční lahvičky je
vyrobena bez použití přírodního kaučukového latexu.
VYEPTIje k dispozici v baleních po 1 a 3injekčních lahvičkách na jedno použití.
Na trhunemusí být všechny velikosti balení.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku apro zacházení sním
Léčivý přípravek vyžaduje naředění před podáním. Ředění mápřipravit zdravotnický pracovník za
použití aseptické techniky, aby byla zajištěna sterilita připraveného infuzního roztoku.
Léčivý přípravek neobsahuje konzervační látky aje určen pouze kjednorázovému použití. Nepoužitý
léčivý přípravek musíbýt zlikvidován.
Před naředěním je třeba léčivý přípravek nepoužívejte, pokud koncentrát obsahuje viditelné částice, je zakalený nebo změnil barvu čirou až slabě opalescentní, bezbarvou až hnědožlutouPro dávku 100mg i300mg je třeba kpřípravě infuzního roztoku VYEPTI použít 100ml vak
sinjekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9mg/ml Kpřípravě infuzního roztoku VYEPTI nesmí být použity žádné jiné intravenózní ředící látky ani
objem.
Infuzní roztok VYEPTI jemně převraťte, aby se zcela promíchal. Neprotřepávejte.
Po naředění mábýt infuzní roztok VYEPTI podán pomocí infuze do 8hodin. Během této doby může
být infuzní roztok VYEPTI uchováván připokojové teplotě 2°C–8°C. Pokud je uchováván při teplotě 2°C–8°C, nechte infuzní roztok VYEPTI před infuzí
ohřát na pokojovou teplotu. CHRAŇTE PŘED MRAZEM.
Dávka přípravku VYEPTI 100mg
Pro přípravu infuzního roztoku přípravku VYEPTI odeberte 1,0ml přípravku VYEPTI zjedné
injekční lahvičky na jedno použití pomocí sterilní jehly ainjekční stříkačky. Obsah 1,0ml vstříkněte do 100ml vaku s0,9% injekčním roztokem chloridusodného.
Dávka přípravku VYEPTI 300mg
Pro přípravu infuzního roztoku přípravku VYEPTI odeberte 1,0ml přípravku VYEPTI ze3injekčních
lahviček na jedno použití pomocí sterilní jehly ainjekční stříkačky. Výsledný obsah 3,0ml vstříkněte do 100ml vaku s0,9% injekčním roztokem chloridusodného.
Pokyny pro podávání infuze
Parenterální léčivé přípravky musíbýt před podáním vizuálně zkontrolovány na přítomnost částic
azměnu barvy, pokud to roztok aobal dovolují. Nepoužívejte, pokud kapalina obsahuje viditelné
částice nebo je zakalená či změnila barvu.
Dávku přípravku VYEPTI 100mg nebo VYEPTI 300mg podávejte podle předpisu po naředění
obsahu injekční lahvičky ve 100ml vaku s0,9% injekčním roztokem chloridusodnéhopo dobu
přibližně 30minut. Použijte intravenózní infuzní set sin-line nebo přídavným filtrem 0,2 nebo
0,22μm. Po ukončení infuze propláchněte hadičku 20ml 0,9% injekčníhoroztokuchloridu sodného.
Přípravek VYEPTI nepodávejte jako bolusovou injekci.
Žádné jiné léky se nesmípodávatpřes infuzní set nebo míchatspřípravkem VYEPTI.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními
požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
H. Lundbeck A/S
Ottiliavej 2500 Valby
Dánsko
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/21/EU/1/21/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace:24. ledna 10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace otomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
PŘÍLOHA II
A.VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ
LÁTKY/BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE
ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ SOHLEDEM NA BEZPEČNÉ AÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/BIOLOGICKÝCH
LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce/výrobců biologické léčivé látky/biologických léčivých látek
Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 6250 Kundl
Rakousko
Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
H. Lundbeck A/S
Ottiliavej 2500 Valby
Dánsko
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis somezením přípravku, bod 4.2C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
Držitel rozhodnutí oregistraci jeho registrace.
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
VNĚJŠÍ OBAL
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
VYEPTI 100mg koncentrát pro infuzní roztok
eptinezumabum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička koncentrátu obsahuje eptinezumabum100mg na ml.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: sorbitol, histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu , polysorbát 80 avoda pro
injekci
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Sterilní koncentrát
1injekční lahvička
3injekční lahvičky
1ml
3x1 ml
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání po naředění.
Pouze pro jednorázové použití.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte vchladničce.
Chraňte před mrazemaneprotřepávejte.
Uchovávejte injekční lahvičku vkrabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
H. Lundbeck A/S
Ottiliavej 2500 Valby
Dánsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/21/EU/1/21/13.ČÍSLO ŠARŽE
Č. šarže
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD K POUŽITÍ
16.INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se –odůvodnění přijato.
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
LAHVIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
VYEPTI sterilní koncentrát 100mg
eptinezumabum
i.v.podání po naředění
2.ZPŮSOB PODÁNÍ
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Č. šarže
5.OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
1ml
6.JINÉ
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
VYEPTI 100mg koncentrát pro infuzní roztok
eptinezumabum
Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak
hlásitnežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informacidříve, než Vám bude tento přípravek podán,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
Máte-li další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.
Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit,
ato itehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli znežádoucích účinků, sdělte to svémulékařinebo zdravotní
sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Viz bod Co naleznete v této příbalové informaci
1.Co je přípravek VYEPTI akčemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než vám bude přípravek VYEPTI podán
3.Jak sepřípravek VYEPTI používá
4.Možné nežádoucí účinky
5.Jak přípravek VYEPTIuchovávat
6.Obsah balení a další informace
1.Co je přípravek VYEPTI akčemu se používá
Přípravek VYEPTI obsahujeléčivoulátku eptinezumab, která blokuje aktivitu peptidu souvisejícího
sgenem kalcitoninu zvýšenou hladinu této látky.
Přípravek VYEPTI se používá kprevenci migrényudospělých, kteří trpí migrénou nejméně 4dny
vměsíci.
Přípravek VYEPTI může snížit počet dní smigrénou azlepšit kvalitu Vašeho života. Preventivní
účinek můžete pocítit od následujícího dne po podání tohoto přípravku.
2.Čemu musíte věnovat pozornost, nežvámbude podán přípravek VYEPTI
Nepoužívejte přípravek VYEPTI
jestliže jste alergickýUpozornění a opatření
Pokud máte onemocnění postihující srdce akrevní oběh, poraďte se před podáním přípravku VYEPTI
se svým lékařem nebo zdravotní sestrou.
Přípravek VYEPTI může způsobit závažné alergické reakce. Tyto reakce se mohou rychle rozvinout
iběhem podávání léku. Okamžitě informujte svého lékaře, pokud se uVás objeví příznaky alergické
reakce, jako jsou:
potíže sdýcháním
rychlý nebo slabý puls či náhlý pokles krevního tlaku, který způsobuje závratě nebo točení hlavy
otok rtů nebo jazyka
silné svědění kůže nebo vyrážka během podávání přípravku VYEPTI nebo po něm
Děti adospívající
Přípravek VYEPTI se nedoporučuje podávat dětem adospívajícím do 18let, protože utéto věkové
skupiny nebyl studován.
Další léčivé přípravky aVYEPTI
Informujte svého lékařeo všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalmožná budete užívat.
Těhotenství, kojení afertilita
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že byste mohla být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,
poraďte se se svým lékařem dříve, než vám bude tento přípravekpodán.
Je vhodnější vyhnout se používání přípravku VYEPTI během těhotenství, protože účinky tohoto
přípravku utěhotných žen nejsou známy.
Není známo, zda přípravek VYEPTI přechází do mateřského mléka. Váš lékař Vám pomůže
rozhodnout, zda byste měla přestat kojit nebo ukončit léčbu přípravkem VYEPTI. Pokud kojíte nebo
plánujete kojit, poraďte se před léčbou přípravkem VYEPTI se svým lékařem. Vy aVáš lékař
společněrozhodnete, zda máte kojit abýt léčena přípravkem VYEPTI.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek VYEPTI nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Přípravek VYEPTI obsahuje sorbitol
Sorbitol je zdrojem fruktózy. Pokud máte vrozenou nesnášenlivostfruktózy, což je vzácnégenetické
onemocnění, nesmíVám býttento přípravek podán. Pacienti svrozenou nesnášenlivostí fruktózy
nejsou schopni rozložitfruktózu, což může způsobit závažné nežádoucí účinky.
Informujte lékaře před zahájením léčby tímto přípravkem, pokud máte vrozenou nesnášenlivost
fruktózy.
3.Jak se přípravek VYEPTIpoužívá
Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýse svým lékařem.
Přípravek VYEPTI se podává formou kapačky Přípravek VYEPTI Vám podá zdravotnický pracovník, který infuzi před podáním připraví. Během
infuze apo ní Vás bude zdravotnický pracovník pozorovat vsouladu s běžnouklinickoupraxí, aby
zjistil, zda se uVás neobjevily příznaky alergické reakce.

Doporučená dávka přípravkuje 100mg podávaných každých 12týdnů. Některým pacientům může
prospívat dávka 300mg podávaná každých 12týdnů. Váš lékař rozhodne, jaká dávka je pro Vás
vhodná ajak dlouho byste mělJestliže jstedostalVzhledem ktomu, že Vám lék bude podán zdravotnickým pracovníkem, je nepravděpodobné, že byste
dostalsvého lékaře.
Jestliže jste zapomnělPokud dojde kvynechání dávky, lékař rozhodne, kdy má být podána další dávka.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
zdravotní sestry.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Pokud zaznamenáte některý znásledujících nežádoucích účinků, okamžitě kontaktujte svého lékaře
nebo zdravotní sestru –můžete potřebovat naléhavé lékařské ošetření:
Časté: mohoupostihnout až 1 z10osob:
alergické reakcea jiné reakce způsobené infuzí
Reakce se mohou rozvinout rychle během infuze. Příznaky alergických reakcí jsou:
-potíže sdýcháním
-rychlý nebo slabý puls
-náhlý pokles krevního tlaku, který způsobuje závratě nebo točení hlavy
-otok rtů nebo jazyka
-silné svědění kůže, vyrážka
Závažné alergické reakce jsou méně časté K dalším příznakům, které se mohou objevit vdůsledkuinfuze, patří příznaky týkající sedýchacího
ústrojíTyto příznakyjsou obvykle nezávažné a mají krátké trvání.
Další nežádoucí účinky se mohou vyskytnout snásledující četností:
Časté: mohoupostihnout až 1 z10osob:
ucpaný nos
bolest vkrku
únava
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se uvás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svémulékařinebo zdravotní sestře.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvímnárodního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného vDodatku V.Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
kzískání více informací obezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak přípravek VYEPTIuchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku akrabičce zaEXP.
Doba použitelnosti se vztahuje kposlednímu dni uvedenéhoměsíce.
Uchovávejte vchladničce Chraňte předmrazemaneprotřepávejte.
Uchovávejte injekční lahvičku vkrabičce,aby byl přípravek chráněn před světlem.
Po naředění může být roztok uchováván při pokojové teplotě 2°C –8°C.Naředěný infuzní roztok musí být podán během 8hodin.
Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že roztok obsahuje viditelné částice nebo je zakalený
či změnil barvu.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s
přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
6.Obsah balení a další informace
Co přípravek VYEPTI obsahuje
-Léčivou látkou je eptinezumabum. Jedna injekční lahvička koncentrátu obsahuje eptinezumabum
100mg na ml.
-Dalšími složkami jsou sorbitol Jak přípravek VYEPTI vypadá a co obsahuje toto balení
VYEPTI koncentrát pro infuzní roztok je čirý až slabě opalescentní, bezbarvý až hnědožlutý. Injekční
lahvička zčirého skla spryžovou zátkou, hliníkovým těsněním aplastovým odtrhovacím víčkem
obsahuje jedenml koncentrátu.
VYEPTIje k dispozici v baleních po 1 a 3injekčních lahvičkách na jedno použití.
Na trhunemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
H. Lundbeck A/S
Ottiliavej 2500 Valby
Dánsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Lundbeck S.A./N.V.
Tél/Tel: +Litva
H. Lundbeck A/S
Tel: +4536301311lietuva@lundbeck.com
България
:Ů2LOENŘÍD čEÍK4ŘÉV éýNOJL PŘHÝ x5zž řžsřtsžs
Luxembourg/Luxemburg
čEÍK4ŘÉV PAHÝ x5ř řz5z̞̞
Česká republika
Lundbeck Česká republika s.r.o.
Tel: +Magyarország
Lundbeck Hungaria Kft.
Tel: +36 Danmark
Lundbeck Pharma A/S
Tlf: +Malta
H. Lundbeck A/S
Tel: + Deutschland
Lundbeck GmbH
Tel: +Nederland
Lundbeck B.V.
Tel: +Eesti
Lundbeck Eesti AS
Tel: + Norge
H. Lundbeck AS
Tlf: +Ελλάδα
Lundbeck Hellas S.A.
Τηλ: +Österreich
Lundbeck Austria GmbH
Tel: +43 España
čEÍK4ŘÉV é2NŮαŮ PŘHÝ x5tž5tžtžsřá
Polska
čEÍK4ŘÉV pOHŮÍK PŘHTÝ x tiřřsřsž5áá
France
čEÍK4ŘÉV PAHÝ x 55 dĚžtdřžáá
Portugal
čEÍK4ŘÉV pOJLEvŮH čKŮ
PŘHÝ x5zdřdáátzžáá
Hrvatska
Lundbeck Croatia d.o.o.
Tel.: + 385 Ireland
Lundbeck Tel: +3531 România
Lundbeck Romania SRL
Tel: +Slovenija
Lundbeck Pharma d.o.o.
Tel.: +386 Ísland
Vistor hf.
Tel: +Slovenská republika
Lundbeck Slovensko s.r.o.
Tel: +Italia
čEÍK4ŘÉV nLŮHSŮ PŘHÝ x5žářsĚĚtdĚd
Suomi/Finland
g3 šT čEÍK4ŘÉV Κύπρος
čEÍK4ŘÉV šŘHHŮ2 λάδTÝ x5zĚřřtžá5áz
Sverige
šT čEÍK4ŘÉV PŘHÝ xtstásžžiřáá
Latvija
H. Lundbeck A/S
Tel: +4536301311latvia@lundbeck.com
United Kingdom Lundbeck Ireland Limited
Tel: ++Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.
<------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------>
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
Pokyny pro ředění apodávání
Léčivý přípravek vyžaduje naředění před podáním. Ředění mápřipravit zdravotnický pracovník za
použití aseptické techniky, aby byla zajištěna sterilita připraveného infuzního roztoku.
Léčivý přípravek neobsahuje konzervační látky aje určen pouze kjednorázovému použití. Nepoužitý
léčivý přípravek musíbýt zlikvidován.
Před naředěním je třeba léčivý přípravek nepoužívejte, pokud koncentrát obsahuje viditelné částice, je zakalený nebo změnil barvu čirou až slabě opalescentní, bezbarvou až hnědožlutouPro dávku 100mg i300mg je třeba kpřípravě infuzního roztoku VYEPTI použít 100ml vak
sinjekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9mg/ml infuzního roztoku VYEPTI nesmí být použity žádné jiné intravenózní ředící látky ani objem.
Infuzní roztok VYEPTI jemně převraťte, aby se zcela promíchal. Neprotřepávejte.
Po naředění mábýt infuzní roztok VYEPTI podán pomocí infuze do 8hodin. Během této doby může
být infuzní roztok VYEPTI uchováván při pokojové teplotě 2°C –8°C.Pokud je uchováván při teplotě 2°C–8°C, nechte infuzní roztok VYEPTI před infuzí
ohřát na pokojovou teplotu. CHRAŇTE PŘED MRAZEM.
Dávka přípravku VYEPTI 100mg
Pro přípravu infuzního roztoku přípravku VYEPTI odeberte 1,0ml přípravku VYEPTI zjedné
injekční lahvičky na jedno použití pomocí sterilní jehly ainjekční stříkačky. Obsah 1,0ml
Dávka přípravku VYEPTI 300mg
Pro přípravu infuzního roztoku přípravku VYEPTI odeberte 1,0ml přípravku VYEPTI
ze3injekčních lahviček na jedno použití pomocí sterilní jehly ainjekční stříkačky. Výsledný
obsah 3,0ml Pokyny pro podávání infuze
Parenterální léčivé přípravky musíbýt před podáním vizuálně zkontrolovány na přítomnost částic
azměnu barvy, pokud to roztok aobal dovolují. Nepoužívejte, pokud kapalina obsahuje viditelné
částice nebo je zakalená či změnila barvu.
Dávku přípravku VYEPTI 100mg nebo VYEPTI 300mg podávejte podle předpisu po naředění
obsahu injekční lahvičky ve 100ml vaku s0,9% injekčním roztokem chloridusodnéhopo dobu
přibližně 30minut. Použijte intravenózní infuzní set sin-line nebo přídavným filtrem 0,2 nebo
0,22μm. Po ukončení infuze propláchněte hadičku 20ml 0,9% injekčníhoroztokuchloridu sodného.
Přípravek VYEPTI nepodávejte jako bolusovou injekci.
Žádné jiné lékysenesmípodávatpřes infuzní set nebo míchatspřípravkem VYEPTI.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními
požadavky.