Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje voriconazolum 200 mg.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml voriconazolum 10 mg. Po rekonstituci je před podáním nutné další
ředění.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna lahvička obsahuje až 228,7 mg sodíku a 3,4 g sodné soli sulfobutoxybetadexu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok.

Bílý lyofilizovaný prášek.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vorikonazol je širokospektré triazolové antimykotikum, indikované u dospělých a dětí ve věku 2 let a
více v následujících případech:

• Léčba invazivní aspergilózy.

• Léčba kandidemie u pacientů bez neutropenie.

• Léčba závažných invazivních infekcí vyvolaných druhy Candida (včetně C. krusei) rezistentních
vůči flukonazolu.

• Léčba závažných mykotických infekcí vyvolaných druhy Scedosporium a Fusarium.

Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok je nutno podávat primárně pacientům s
progredujícími, potenciálně život ohrožujícími infekcemi.

• Profylaxe invazivních mykotických infekcí u vysoce rizikových příjemců alogenního
transplantátu hematopoetických kmenových buněk (hematopoietic stem cell transplant,
HSCT)

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být v případě
potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.4).



Přípravek Vorikonazol Sandoz se doporučuje aplikovat rychlostí maximálně 3 mg/kg za hodinu po dobu až 3 hodin.

Vorikonazol je k dispozici také ve formě 50 mg a 200 mg potahovaných tablet a prášek pro infuzní roztok
o koncentraci 40 mg/ml.

Léčba
Dospělí
Terapii je nutno zahájit předepsaným režimem nasycovací dávky buď intravenózně, nebo perorálně
podaného přípravku Vorikonazol Sandoz s cílem dosáhnout 1. den plazmatických koncentrací
blížících se ustálenému stavu. Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně aplikovaného
přípravku (96 %; viz bod 5.2), je přecházení mezi intravenózní a perorální aplikací, pokud je
indikováno z klinického hlediska, vhodné.

Podrobné informace o doporučeném dávkování poskytuje následující tabulka:


Intravenózní
Perorální
Pacienti o tělesné
hmotnosti 40 kg a
vyšší*
Pacienti o tělesné
hmotnosti nižší než
40 kg*
Režim nasycovací dávky
(prvních 24 hodin)
mg/kg každých hodin
400 mg každých hodin
200 mg každých hodin
Udržovací dávka
(po prvních 24 hodinách)
4 mg/kg 2x denně 200 mg 2x denně 100 mg 2x denně
*To se rovněž týká pacientů ve věku 15 let a více.

Délka léčby
Délka léčby má být co možná nejkratší, v závislosti na klinické a mykologické odpovědi pacienta.
Dlouhodobá expozice vorikonazolu přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru
přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).

Úprava dávky (dospělí)
Pokud pacient nesnáší intravenózní léčbu s dávkováním 4 mg/kg 2x denně, snižte dávku na 3 mg/kg
2x denně.

Pokud je odpověď pacienta na léčbu nedostatečná, je možné zvýšit udržovací dávku na 300 mg dvakrát
denně podávaných perorálně. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg může být perorální dávka
zvýšena až na 150 mg dvakrát denně.

Pokud pacient nesnáší léčbu těmito vysokými dávkami, snižte udržovací dávku postupně po 50 mg
až na 200 mg dvakrát denně (nebo 100 mg dvakrát denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než
40 kg).

V případě použití v profylaxi se řiďte pokyny níže.


Použití u dětí (2 až <12 let) a mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností (12 až 14 let a Vorikonazol má být dávkován stejně jako u dětí, jelikož tito mladí dospívající mohou metabolizovat
vorikonazol podobněji dětem než dospělým.

Doporučený dávkovací režim je následující:

Intravenózní Perorální
Režim nasycovací dávky
(prvních 24 hodin)
mg/kg každých 12 hodin Není doporučeno


Udržovací dávka
(po prvních 24 hodinách)

mg/kg 2x denně
mg/kg 2x denně
(maximální dávka je 350 mg 2x
denně)
Pozn.: Na základě populační farmakokinetické analýzy u 112 imunokompromitovaných pediatrických
pacientů ve věku 2 až <12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až
<17 let.

Doporučuje se zahájit léčbu v intravenózním režimu, o perorálním režimu lze uvažovat až po
výrazném klinickém zlepšení. Je třeba poznamenat, že intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne
systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Všichni ostatní dospívající (12 až 14 let a ≥50 kg; 15 až 17 let bez ohledu na tělesnou hmotnost)
Vorikonazol má být dávkován stejně jako u dospělých.

Úprava dávkování (děti [2 až <12 let] a mladí dospívající s nízkou tělesnou hmotností [12 až 14 let a Je-li pacientova odpověď na léčbu nedostatečná, může být dávka zvyšována postupně po 1 mg/kg.
Pokud pacient není schopen léčbu snášet, je nutné snižovat dávku postupně po 1 mg/kg.

Použití u dětských pacientů ve věku 2 až <12 let s poruchou funkce jater nebo ledvin nebylo
studováno (viz body 4.8 a 5.2).

Profylaxe u dospělých a dětí
Profylaxe se má zahájit v den transplantace a může být podávána až po dobu 100 dnů. Profylaxe
má být co možná nejkratší v závislosti na riziku rozvoje invazivní mykotické infekce (IMI)
definované neutropenií nebo imunosupresí. V profylaxi je možné pokračovat až po dobu 180 dnů
po transplantaci pouze v případě přetrvávající imunosuprese nebo reakce štěpu proti hostiteli (graft
versus host disease, GvHD) (viz bod 5.1).

Dávkování
Doporučený dávkovací režim v příslušných věkových skupinách je při profylaxi stejný jako při
léčbě.
Řiďte se prosím výše uvedenými tabulkami pro léčbu.

Délka profylaxe
Bezpečnost a účinnost užívání vorikonazolu po dobu delší než 180 dní nebyla dostatečně
studována v klinických studiích.

Užívání vorikonazolu v profylaxi po dobu delší než 180 dní (6 měsíců) vyžaduje pečlivé
posouzení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).

Následující pokyny se vztahují jak k léčbě, tak k profylaxi

Úprava dávkování
Při profylaktickém užívání se nedoporučuje upravovat dávku v případě nedostatečné účinnosti či
výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou. V případě nežádoucích účinků souvisejících s
léčbou se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků
(viz body 4.4 a 4.8).

Úprava dávkování v případě souběžného podávání
Rifabutin nebo fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka
vorikonazolu zvýší na 5 mg/kg intravenózně 2x denně, viz body 4.4 a 4.5.

Efavirenz lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na
400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50 %, tj. na 300 mg 1x denně. Po ukončení
léčby vorikonazolem se má efavirenz podávat opět v původní dávce (viz body 4.4 a 4.5).




Starší pacienti
U starších pacientů není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou až těžkou dysfunkcí ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min), dochází k
hromadění intravenózního vehikula SBECD. Těmto pacientům, pokud posouzení poměru rizika a
terapeutického přínosu neospravedlní aplikaci intravenózního vorikonazolu, je třeba podávat vorikonazol
perorálně. U těchto pacientů je třeba důsledně monitorovat koncentrace kreatininu v séru, a při jejich
zvýšení je třeba zvážit přechod na perorální terapii vorikonazolem (viz bod 5.2).

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při 4hodinové hemodialýze nedochází k
odstranění vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo nutno dávku upravit.

Intravenózní vehikulum SBECD se hemodialyzuje rychlostí 55 ml/min.

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace),
kterým se podává vorikonazol, se doporučuje používat standardní režimy nasycovacích dávek, ale
udržovací dávku snížit na polovinu (viz bod 5.2).

Přípravek Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok nebyl u pacientů s těžkou chronickou
cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy klasifikace) studován.

Údaje o bezpečnosti přípravku Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok u pacientů s
abnormálními hodnotami funkčních jaterních testů (aspartátaminotransferáza (AST),
alaninaminotransferáza (ALT), alkalická fosfatáza (AP) nebo celkový bilirubin >5x přesahující horní
hranici normy) jsou omezené.

Přípravek Vorikonazol Sandoz je dáván do souvislosti se zvýšením hodnot jaterních testů a klinickými
známkami poškození jater, jako je žloutenka, a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
pouze v případě, kdy přínos převáží možné riziko. Pacienty s poruchou funkce jater je nutno pečlivě
monitorovat z hlediska lékové toxicity (viz bod 4.8).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Vorikonazol Sandoz u dětí ve věku do 2 let nebyla stanovena.
Aktuálně dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, avšak žádné doporučení ohledně dávkování
nemůže být učiněno.

Způsob podání
Vorikonazol Sandoz je nutno rekonstituovat a naředit viz bod 6.6.) před podáním ve formě
intravenózní infuze. Není určen k podání jako injekce bolusu.


4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání se substráty CYP3A4, terfenadinem, astemizolem, cisapridem, pimozidem,
chinidinem nebo ivabradinem je kontraindikováno, protože zvýšené plazmatické koncentrace uvedených
léků mohou vést k prodloužení QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou, protože je
pravděpodobné, že tyto léky významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu s efavirenzem v dávkách 400 mg jednou denně
nebo vyšších je kontraindikováno, protože efavirenz v těchto dávkách významně snižuje
koncentraci vorikonazolu v plazmě u zdravých dobrovolníků. Vorikonazol také významně
zvyšuje plazmatické koncentrace efavirenzu (viz bod 4.5, u nižších dávek viz bod 4.4).



Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vyšší 2x denně), protože ritonavir
významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých jedinců při těchto dávkách (viz bod
4.5, nižší dávky viz bod 4.4).

Souběžné podávání s námelovými alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), které jsou substráty
CYP3A4, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léků mohou vést k ergotismu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání se sirolimem, protože vorikonazol pravděpodobně významně zvyšuje plazmatické
koncentrace sirolimu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu s naloxegolem, substrátem CYP3A4, protože zvýšené plazmatické
koncentrace naloxegolu mohou vyvolat abstinenční příznaky související s opiáty (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu s tolvaptanem, protože silné inhibitory CYP3A4, jako je vorikonazol,
významně zvyšují plazmatické koncentrace tolvaptanu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu s lurasidonem, protože výrazná zvýšení expozice lurasidonu s sebou
nesou potenciál závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu a venetoklaxu na začátku a během fáze titrace dávky venetoklaxu,
neboť je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvýší plazmatické koncentrace venetoklaxu a
zvýší riziko syndromu nádorového rozpadu (viz bod 4.5).


4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita
Přípravek Vorikonazol Sandoz je třeba předepisovat pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly s
opatrností (viz též bod 4.8).

Délka léčby:
Délka léčby intravenózní formou přípravku nesmí trvat déle než 6 měsíců (viz bod 5.3).

Kardiovaskulární
Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QT intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly
zaznamenány u pacientů, užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například
anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie a souběžně užívali léčivé
přípravky, které mohly přispívat. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností pacientům s
potenciálními proarytmickými předpoklady, jako např.:

• Vrozené nebo získané prodloužení QT intervalu
• Kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním
• Sinusová bradykardie
• Existující symptomatická arytmie
• Souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval

Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být v případě potřeby
monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.2).
Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající efekt jednotlivých dávek vorikonazolu,
až čtyřikrát větších než obvyklá denní dávka, na QT interval. Nikdo z účastníků nezaznamenal interval
přesahující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms (viz bod 5.1).

Reakce v souvislosti s podáním infuze
Při aplikaci intravenózní formy vorikonazolu byly pozorovány reakce, zejména zrudnutí a nauzea, v
souvislosti s podáním infuze. Podle závažnosti symptomů je nutno zvážit možnost ukončení léčby (viz
bod 4.8).

Jaterní toxicita
V klinických studiích se během léčby vorikonazolem méně často vyskytly závažné jaterní reakce (včetně


klinické hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních
reakcí se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně hematologickými
malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez dalších
identifikovaných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie obvykle reverzibilní (viz
bod 4.8).

Monitorování jaterní funkce
Pacienti léčení přípravkem Vorikonazol Sandoz musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní toxicity.
Klinická péče má zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST a ALT) na
začátku léčby přípravkem Vorikonazol Sandoz a alespoň jednou týdně během prvního měsíce léčby.
Délka léčby má být co možná nejkratší; pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a rizik
pokračuje (viz bod 4.2), je možné snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li hodnoty
jaterních testů beze změn.

Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot jaterních testů, má být podávání přípravku Vorikonazol Sandoz
přerušeno, ledaže by bylo pokračování v používání přípravku zdůvodněno lékařským posouzením rizika
a přínosu léčby.

Monitorování jaterních funkcí je třeba provádět u dětí i u dospělých.

Závažné dermatologické nežádoucí účinky
• Fototoxicita
Navíc byl vorikonazol uváděn v souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou ephelides,
lentigo a aktinická keratóza a pseudoporfyrie. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně dětí,
během léčby přípravkem Vorikonazol Sandoz vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a
používali ochranné oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu
záření (SPF).
• Spinocelulární karcinom kůže (SCC)
Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen
u pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt fototoxické reakce. Pokud se objeví
fototoxická reakce, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem
Vorikonazol Sandoz a použití alternativních antimykotických přípravků a pacient má být
odkázán k dermatologovi. Pokud se v léčbě vorikonazolem pokračuje, má být dermatologické
vyšetření prováděno systematicky a pravidelně tak, aby bylo možné časně detekovat a léčit
premaligní léze. Při nálezu premaligních kožních lézí nebo spinocelulárního karcinomu kůže je
nutné podávání přípravku Vorikonazol Sandoz ukončit (viz níže bod Dlouhodobá léčba).
• Závažné kožní nežádoucí reakce
Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s
eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální.
Jestliže se u pacienta objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze
přípravek Vorikonazol Sandoz vysadit.

Nežádoucí příhody týkající se nadledvin
U pacientů užívajících azoly, včetně vorikonazolu, byly hlášeny reverzibilní případy insuficience kůry
nadledvin. U pacientů užívajících azoly s nebo bez souběžně podávaných kortikosteroidů byla hlášena
insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly bez kortikosteroidů je insuficience kůry
nadledvin dávána do souvislosti s přímou inhibicí steroidogeneze azoly. U pacientů užívajících
kortikosteroidy může inhibice jejich metabolismu prostřednictvím CYP3A4 související
s vorikonazolem vést k nadbytku kortikosteroidů a adrenální supresi (viz bod 4.5). Cushingův syndrom s
následnou adrenální insuficiencí a bez insuficience byl také hlášen u pacientů užívajících vorikonazol
souběžně s kortikosteroidy.

Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních
kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě sledováni z hlediska
dysfunkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz bod 4.5). Pacienti
mají být informováni o tom, že mají neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, pokud se u nich projeví
známky a příznaky Cushingova syndromu nebo insuficience kůry nadledvin.



Dlouhodobá léčba
Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení
poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici přípravku Vorikonazol
Sandoz (viz body 4.2 a 5.1).

Spinocelulární karcinom kůže (SCC) (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen v
souvislosti s dlouhodobou léčbou vorikonazolem.

U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů a
alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající
periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Vorikonazol Sandoz.
Nežádoucí účinky na zrak
Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu optického
nervu a papiloedému (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky na ledvinné funkce
Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených přípravkem Vorikonazol
Sandoz. Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé
přípravky a trpí současně onemocněními, které mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod
4.8).

Monitorování funkce ledvin
Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je třeba provádět
laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu.

Monitorování funkce slinivky břišní
Během léčby přípravkem Vorikonazol Sandoz je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské, s
rizikovými faktory akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace
hematopoetických kmenových buněk (HSCT)). V těchto klinických případech je možné zvážit sledování
hladin amylázy nebo lipázy v séru.


Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů do 2 let věku nebyly stanoveny (viz body 4.8 a 5.1).
Vorikonazol je indikován u dětských pacientů od 2 let věku.
V pediatrické populaci byla zjištěna vyšší četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8).
U dětí i u dospělých je třeba monitorovat jaterní funkce. Perorální biologická dostupnost může být
omezená u dětských pacientů ve věku 2-12 let s malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou hmotností
vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání vorikonazolu.

• Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)
Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich
vývoj
směrem k SCC, jsou u této populace nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí s výskytem
pigmentovaných mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih vzniklých
v důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu záření a kontrola
u dermatologa i po ukončení léčby.

Profylaxe
V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně
fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit
ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků.

Fenytoin (substrát CYP2C9 a účinný induktor CYP450)
Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací
fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu a
fenytoinu (viz bod 4.5).



Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg
každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Glasdegib (substrát CYP3A4)
Při souběžném podávání s vorikonazolem se očekává zvýšení plazmatických koncentrací glasdegibu
a zvýšení rizika prodloužení QTc (viz bod 4.5). Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání,
doporučuje se časté monitorování EKG.

Inhibitory tyrosinkináz (substráty CYP3A4)
Při souběžném podávání vorikonazolu s inhibitory tyrosinkináz metabolizovanými CYP3A4 se
očekává zvýšení plazmatických koncentrací inhibitorů tyrosinkináz a rizika nežádoucích účinků.
Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz
a pečlivé klinické sledování (viz bod 4.5).

Rifabutin (silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného
krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je
třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).

Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2x denně),
pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro pacienta (viz body
4.3 a 4.5).

Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že
vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data
umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování. (viz bod 4.5).


Methadon (substrát CYP3A4)
Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li
vorikonazol podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným
nežádoucím účinkům a toxicitě (zahrnujících prodloužení QT intervalu). Může být nutné
snížení dávek methadonu (viz bod 4.5).

Krátkodobě působící opioidy (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných
krátkodobě působících opioidů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou
CYP3A4 (např. sufentanil) (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu
s vorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje, a v nezávisle publikované studii,
současné podání vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC 0-∞ fentanylu,
častá monitorace nežádoucích účinků spojených s opioidy (včetně delší doby monitorace respiračních
funkcí) může být nezbytná.

Dlouhodobě působící opioidy (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem je třeba zvážit snížení dávky oxykodonu a jiných dlouhodobě
působících opioidů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Častá monitorace
nežádoucích účinků spojených s opioidy může být nezbytná (viz bod 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů k
významnému zvýšení hodnot Cmax a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání
vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorace nežádoucích účinků
spojených s vorikonazolem (viz bod 4.5).



Přípravek Vorikonazol Sandoz obsahuje sodík a sodnou sůl sulfobutoxybetadexu.

Tento léčivý přípravek obsahuje až 228,7 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 11,4 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí g sodíku.

Tento léčivý přípravek obsahuje 3,4 g sodné soli sulfobutoxybetadexu v jedné injekční lahvičce. U
pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin se může objevit kumulace
cyklodextrinů.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a inhibuje
jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace vorikonazolu,
induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické koncentrace látek
metabolizovaných těmito izoenzymy CYP450, obzvláště látek metabolizovaných CYP3A4, jelikož
vorikonazol je silným inhibitorem CYP3A4, ačkoli zvýšení AUC závisí na substrátu (viz tabulka níže).

Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří
dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2x denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto
výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.

Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol
podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek
metabolizovaných izoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid a
ivabradin), je současné podávání kontraindikováno (viz bod 4.3).

Tabulka interakcí
Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou
denně jako “QD”, dvakrát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”).
Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90 % ním intervalem spolehlivosti
pro poměr geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) 80-125% rozmezím.
Hvězdička indikuje (*) vzájemné interakce. AUC představuje plochu pod křivkou plazmatické
koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUCt od času 0 až do poslední měřitelné koncentrace a
AUC0- od času 0 do nekonečna.

Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu
dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných
farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.



Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
Astemizol, cisaprid, pimozid,
chinidin, terfenadin a ivabradin
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, zvýšené
plazmatické koncentrace těchto
léčivých přípravků mohou vést
k prodloužení QTc a vzácně i k
výskytu torsades de pointes.

Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Karbamazepin a dlouho
účinkující barbituráty (např.
fenobarbital, mefobarbital)
[účinné induktory CYP450]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že karbamazepin a
dlouho účinkující barbituráty
významně snižují plazmatické
koncentrace vorikonazolu.

Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Efavirenz (nenukleosidový
inhibitor reverzní transkriptázy
[induktor CYP450; inhibitor a
substrát CYP3A4]

Efavirenz 400 mg QD
souběžně podán
s vorikonazolem v dávce mg BID*






Efavirenz 300 mg QD
souběžně podán s
vorikonazolem v dávce 400 mg
BID)*





Efavirenz Cmax  38 %
Efavirenz AUC  44 %
Vorikonazol Cmax  61 %
Vorikonazol AUC  77 %


V porovnání k efavirenzu 600 mg
QD,
Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz AUC  17 %

V porovnání k vorikonazolu 200 mg
BID,
Vorikonazol Cmax  23 %
Vorikonazol AUC  7 %



Podání vorikonazolu v
běžných dávkách a efavirenzu
v dávkách 400 mg QD nebo
vyšších je kontraindikováno
(viz bod 4.3)

Vorikonazol lze podávat
současně s efavirenzem, pokud
je udržovací dávka
vorikonazolu zvýšena na mg BID a dávka efavirenzu je
snížena na 300 mg QD. Po
ukončení léčby vorikonazolem
je možné pokračovat v
původním dávkování
efavirenzu (viz bod 4.2 a 4.4).
Námelové alkaloidy (např.
ergotamin a dihydroergotamin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
námelových alkaloidů a vede k
ergotismu.

Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Lurasidon
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace lurasidonu.
Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Naloxegol
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace naloxegolu.
Kontraindikováno (viz bod
4.3)


Rifabutin
[účinný induktor CYP450]

300 mg QD

300 mg QD (současně
podávaný s vorikonazolem
350 mg BID)*


300 mg QD (současně
podávaný s vorikonazolem
400 mg BID)*


Vorikonazol Cmax  69 %
Vorikonazol AUC  78 %

V porovnání k vorikonazolu 200 mg
BID,
Vorikonazol Cmax  4 %
Vorikonazol AUC  32 %

Rifabutin Cmax  195 %
Rifabutin AUC  331 %
V porovnání k vorikonazolu 200 mg
BID,
Vorikonazol Cmax  104 %
Vorikonazol AUC  87 %

Je nutné se vyvarovat
současného podání
vorikonazolu a rifabutinu,
pokud přínos z léčby nepřeváží
její rizika. Udržovací dávka
vorikonazolu může být
zvýšena na 5 mg/kg i.v. BID
nebo z 200 mg na 350 mg p.o.
BID (ze 100 mg na 200 mg
p.o. BID u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 40 kg) (viz
bod 4.2). Při současném
podávání rifabutinu
s vorikonazolem se doporučuje
pečlivé monitorování krevního
obrazu a nežádoucích účinků
rifabutinu (např. uveitidy).
Rifampicin (600 mg QD)
[účinný induktor CYP450]
Vorikonazol Cmax  93 %
Vorikonazol AUC  96 %
Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Ritonavir (inhibitor proteázy)
[účinný induktor CYP450;
inhibitor a substrát CYP3A4]

Vysoká dávka (400 mg BID)




Nízká dávka (100 mg BID)*





Ritonavir Cmax a AUC ↔
Vorikonazol Cmax  66 %
Vorikonazol AUC  82 %


Ritonavir Cmax  25 %
Ritonavir AUC 13 %
Vorikonazol Cmax  24 %
Vorikonazol AUC  39 %



Současné podání
vorikonazolu a vysokých
dávek ritonaviru (400 mg a
vyšších BID) je
kontraindikováno (viz bod
4.3)
Současného podání
vorikonazolu a nízké dávky
ritonaviru (100 mg BID) je
nutné se vyvarovat, pokud
není použití vorikonazolu
odůvodněno stanovením
poměru přínosu a rizika.
Třezalka tečkovaná
[induktor CYP450; induktorP-
gp]
300 mg TID (současné podání
s vorikonazolem 400 mg v
jednorázové dávce)


V nezávisle publikované studii,
vorikonazol AUC−  59 %


Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Tolvaptan
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace tolvaptanu.
Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Venetoklax
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvýší plazmatické
koncentrace venetoklaxu.
Na začátku a během fáze
titrace dávky venetoklaxu je
souběžné podávání
vorikonazolu
kontraindikováno (viz bod
4.3). V období stabilního
denního dávkování je nutné
snížení dávky venetoklaxu dle
pokynů v informacích pro
předepisování venetoklaxu;
doporučuje se pečlivé
monitorování známek toxicity.


Flukonazol (200 mg QD)
[inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a
CYP3A4]
Vorikonazol Cmax  57 %
Vorikonazol AUC  79 %
Flukonazol Cmax ND
Flukonazol AUC ND
Snížení dávky a/nebo
frekvence podání vorikonazolu
a flukonazolu, kterými by se
tento účinek eliminoval,
nebyly stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně
po flukonazolu, doporučuje se
monitorace nežádoucích
účinků spojených s
vorikonazolem.




Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající
se současného
podání
Fenytoin
[substrát CYP2C9 a silný
induktor CYP450]

300 mg QD





300 mg QD (podaných
současně s vorikonazolem
400 mg BID)*





Vorikonazol Cmax  49 %
Vorikonazol AUC  69 %



Fenytoin Cmax  67 %
Fenytoin AUC  81 %
V porovnání k vorikonazolu 200 mg
BID,
Vorikonazol Cmax  34 % Vorikonazol
AUC  39 %
Pokud přínos nepřeváží
riziko,
je nutno se vyvarovat
souběžného podání
vorikonazolu a fenytoinu.
Doporučuje se pečlivé
monitorování
plazmatických hladin
fenytoinu.


Fenytoin lze podávat
souběžně s vorikonazolem,
jestliže se udržovací dávka
vorikonazolu zvýší na mg/kg i.v. BID
nebo z 200 mg na 400 mg
per os BID, (ze 100 mg na
200 mg p.o. BID u pacientů
s tělesnou hmotností nižší
než 40 kg) (viz bod 4.2).
Letermovir Vorikonazol Cmax ↓ 39% Pokud se nelze vyhnout
[induktor CYP2C9 a CYP2C19] Vorikonazol AUC0–12 ↓ 44% souběžnému podání
Vorikonazol C12 ↓ 51% vorikonazolu a letermoviru,
je třeba monitorovat pacienty
kvůli možnosti ztráty účinnosti
vorikonazolu.
Glasdegib I když nebylo zkoumáno, je Pokud se nelze vyhnout
[substrát CYP3A4] pravděpodobné, že vorikonazol souběžnému podávání,
zvyšuje plazmatické koncentrace doporučuje se časté
monitorování glasdegibu a zvyšuje riziko EKG (viz bod 4.4).
prodloužení QTc.
Inhibitory tyrosinkináz (např. I když nebylo zkoumáno, Pokud se nelze vyhnout
axitinib, bosutinib, vorikonazol může zvýšit souběžnému podávání,
kabozantinib, ceritinib, plazmatické koncentrace inhibitorů doporučuje se snížení dávky
kobimetinib, dabrafenib, tyrosinkináz metabolizovaných inhibitoru tyrosinkináz (viz
dasatinib, nilotinib, sunitinib, cestou CYP3A4. bod 4.4).
ibrutinib, ribociklib)
[substráty CYP3A4]
Antikoagulancia

Warfarin (jednorázová dávka
30 mg podaná souběžně s
300 mg BID vorikonazolu)
[substrát CYP2C9]

Jiné perorální kumariny
(např. fenprokumon,
acenokumarol)
[substráty CYP2C9 a
CYP3A4]



Maximální prodloužení
protrombinového času přibližně o
2násobek.


I když nebylo zkoumáno, vorikonazol
může zvýšit plazmatické koncentrace
kumarinů a vést tak k prodloužení
protrombinového času.


Doporučuje se pečlivé
monitorování
protrombinového času
nebo provádění jiných
vhodných
antikoagulačních testů a
dávku antikoagulancií
přiměřeně upravit.
Ivakaftor
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
ivakaftoru s rizikem zvýšení
výskytu nežádoucích reakcí.
Doporučuje se snížení
dávky ivakaftoru.


Benzodiazepiny
[substráty CYP3A4]
Midazolam (0,05 mg/kg i.v.
v jednorázové dávce)

Midazolam (7,5 mg perorálně v
jednorázové dávce)

Ostatní benzodiazepiny (např.
triazolam, alprazolam)
V nezávislé publikované studii,
Midazolam AUC0-∞ ↑ 3,7násobek
V nezávislé publikované studii,
Midazolam Cmax ↑ 3,8násobek
Midazolam AUC0-∞ ↑ 10,3násobek


I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
benzodiazepinů metabolizovaných
CYP3A4 a vede k prodloužení
sedativního účinku.
Doporučuje se zvážit snížení
dávky benzodiazepinů.


Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
Imunosupresiva
[substráty CYP3A4]

Sirolimus (2 mg v jednorázové
dávce)

Everolimus
[také substrát P-gP]









Cyklosporin (u
stabilizovaných pacientů po
transplantaci ledvin
užívajících dlouhodobě
cyklosporin)












Takrolimus (0,1 mg/kg v
jednorázové dávce)


V nezávisle publikované studii,
Sirolimus Cmax  6,6násobek
Sirolimus AUC−  11násobek

I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace everolimu.




Cyklosporin Cmax  13 %
Cyklosporin AUC  70 %
















Takrolimus Cmax  117 %
Takrolimus AUCt  221 %


Současné podání vorikonazolu
a sirolimu je
kontraindikováno (viz bod
4.3)

Souběžné podávání
vorikonazolu a everolimu se
nedoporučuje, protože se
předpokládá, že vorikonazol
významně zvyšuje koncentrace
everolimu (viz bod 4.4).


Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených cyclosporinem se
doporučuje snížit dávku
cyklosporinu na polovinu a
pozorně sledovat jeho
koncentraci. Zvýšené
koncentrace cyklosporinu jsou
dávány do souvislosti s
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace cyklosporinu
pečlivě sledovat a dávku podle
potřeby zvýšit.

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených takrolimem se
doporučuje snížit dávku
takrolimu na třetinu původní
dávky a pozorně jeho
koncentraci sledovat. Zvýšené
koncentrace takrolimu jsou
dávány do souvislosti s
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace takrolimu pečlivě
sledovat a dávku podle potřeby
zvýšit.
Dlouhodobě působící opioidy
[substráty CYP3A4]

Oxykodon (10 mg v
jednorázové dávce)


V nezávisle publikované studii,
Oxykodon Cmax  1,7násobek
Oxykodon AUC−  3,6násobek
Je třeba zvážit snížení dávky
oxykodonu a jiných
dlouhodobě působících opioidů
metabolizovaných cestou
CYP3A4 (např., hydrokodon).
Může být nezbytná častá
monitorace nežádoucích
účinků spojených s podáváním
opioidů.


Methadon (32-100 mg QD)
[substrát CYP3A4]
R-methadon (aktivní) Cmax  31 %
R-methadon (aktivní) AUC  47 %
S-methadon Cmax  65 %
S-methadon AUC  103 %
Doporučuje se častá
monitorace nežádoucích
účinků a toxicity souvisejících
s methadonem, včetně
prodloužení QT intervalu.
Může být nezbytné snížení
dávky methadonu.


Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
Nesteroidní antirevmatika
(NSAID)
[substráty CYP2C9]

Ibuprofen (400 mg v
jednorázové dávce)

Diklofenak (50 mg v
jednorázové dávce)



S-Ibuprofen Cmax  20 %
S-Ibuprofen AUC−  100 %

Diklofenak Cmax  114 %
Diklofenak AUC−  78 %


Doporučuje se časté sledování
nežádoucích účinků a toxicity
související s užíváním NSAID.
Může být nutná úprava
dávkování NSAID.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor CYP2C19; substrát
CYP2C19 a CYP3A4]
Omeprazol Cmax  116 %
Omeprazol AUC  280 %
Vorikonazol Cmax  15 %
Vorikonazol AUC  41 %

Další inhibitory protonové pumpy,
které jsou substráty CYP2Cmohou být inhibovány
vorikonazolem, což může vést ke
zvýšeným plazmatickým hladinám
těchto léčivých přípravků.
Úprava dávky vorikonazolu se
nedoporučuje.

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených omeprazolem v
dávce 40 mg nebo vyšší se
doporučuje dávku omeprazolu
snížit na polovinu.
Perorální kontraceptiva*
[substráty CYP3A4; inhibitory
CYP2C19]
Norethisteron/ethinylestradiol
(1 mg/0.035 mg QD)
Ethinylestradiol Cmax  36 %
Ethinylestradiol AUC  61 %
Norethisteron Cmax  15 %
Norethisteron AUC  53 %
Vorikonazol Cmax  14 %
Vorikonazol AUC  46 %
Kromě sledování nežádoucích
účinků vorikonazolu se
doporučuje sledování
nežádoucích účinků
souvisejících s podáváním
perorálních kontraceptiv.
Krátkodobě působící opioidy
[substráty CYP3A4]

Alfentanil (20 μg/kg
jednorázová dávka, se
současně podaným
naloxonem)

Fentanyl (5 g/kg jednorázová
dávka)



V nezávisle publikované studii,
Alfentanil AUC−  6násobek


V nezávisle publikované studii,
Fentanyl AUC−  1,34násobek
Mělo by být zváženo snížení
dávky alfentanilu, fentanylu a
jiných krátkodobě působících
opioidů se strukturou
podobnou alfentanilu a
metabolizovaných cestou
CYP3A4 (např. sufentanil).
Doporučuje se rozšířené a
časté sledování respiračního
útlumu a dalších nežádoucích
účinků spojených s podáváním
opioidů.
Statiny (např. lovastatin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
statinů metabolizovaných
CYP3A4, což může vést k
rhabdomyolýze.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání
vorikonazolu
se statiny metabolizovanými
CYP3A4, má být zváženo
snížení dávky statinů.
Deriváty sulfonylurey (např.
tolbutamid, glipizid, glyburid)
[substráty CYP2C9]
I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
sulfonylurey a vyvolává
hypoglykémii.
Doporučuje se pečlivé
sledování glykémie. Je třeba
zvážit snížení dávky derivátů
sulfonylurey.


Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
Vinka alkaloidy (např.
vinkristin a vinblastin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
vinka alkaloidů, což může vyvolat
neurotoxicitu.
Je třeba zvážit snížení
dávky vinka alkaloidů.
Další inhibitory HIV proteázy
(např. sachinavir, amprenavir a
nelfinavir)*
[substráty a inhibitory CYP3A4]
Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro
studie naznačují, že vorikonazol
může inhibovat metabolismus
inhibitorů HIV proteázy a naopak,
že metabolismus vorikonazolu může
být inhibován inhibitory HIV
proteázy.
Doporučuje se pečlivé
sledování výskytu lékové
toxicity a/nebo nedostatku
účinku a může být nezbytná
úprava dávky.
Další nenukleosidové inhibitory
reverzní transkriptázy (NNRTI)
(např. delavirdin, nevirapin)*
[substráty a inhibitory CYP3Anebo induktory CYP450]
Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro
studie naznačují, že metabolismus
vorikonazolu a metabolismus
NNRTI se mohou vzájemně
inhibovat. Nálezy účinků efavirenzu
na vorikonazol naznačují, že
metabolismus vorikonazolu může
být indukován NNRTI.
Doporučuje se pečlivé
sledování výskytu lékové
toxicity a/nebo nedostatku
účinku a může být nezbytná
úprava dávky.
Tretinoin I když nebylo zkoumáno, Během léčby vorikonazolem a
po [substrát CYP3A4] vorikonazol může zvýšit jejím ukončení se doporučuje
koncentrace tretinoinu a zvýšit upravit dávku tretinoinu.
riziko nežádoucích účinků
(pseudotumor cerebri,
hyperkalcemie).
Cimetidin (400 mg BID)
[nespecifický inhibitor CYPa zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax  18 %
Vorikonazol AUC  23 %
Žádná úprava dávky
Digoxin (0.25 mg QD)
[substrát P-gp ]
Digoxin Cmax ↔
Digoxin AUC ↔
Žádná úprava dávky
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor a substrát CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir AUC ↔
Vorikonazol Cmax ↔
Vorikonazol AUC ↔
Žádná úprava dávky
Makrolidová antibiotika

Erythromycin (1 g BID)
[inhibitor CYP3A4]

Azithromycin (500 mg QD)


Vorikonazol Cmax a AUC ↔


Vorikonazol Cmax a AUC ↔

Účinek vorikonazolu na
erythromycin nebo azithromycin
není znám.

Žádná úprava dávky
Kyselina mykofenolová (1 g
jednorázová dávka)
[substrát UDP-glukuronyl
transferázy]
suklsKyselina mykofenolová Cmax ↔
Kyselina mykofenolová AUCt ↔
Žádná úprava dávky


Kortikosteroidy
Prednisolon (60 mg jednorázová
dávka)
[substrát CYP3A4]


Prednisolon Cmax  11 %
Prednisolon AUC−  34 %
Žádná úprava dávky

Pacienti podstupující
dlouhodobou léčbu
vorikonazolem a
kortikosteroidy
(včetně inhalačních
kortikosteroidů, např.
budesonidu, a intranazálních
kortikosteroidů) mají být
pečlivě
sledováni z hlediska dysfunkce
kůry nadledvin, a to během
léčby i po ukončení léčby
vorikonazolem (viz bod 4.4).

Ranitidin (150 mg BID)
[zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax and AUC ↔ Žádná úprava dávky


4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O použití přípravku Vorikonazol Sandoz u těhotných žen není k dispozici dostatek informací.

Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.

Jestliže přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod, nesmí se Vorikonazol Sandoz
během těhotenství používat.

Ženy v reprodukčním věku
Ženy v reprodukčním věku musí během léčby vždy používat účinnou kontracepci.

Kojení
Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo zkoumáno. Při zahájení léčby přípravkem
Vorikonazol Sandoz je nutno ukončit kojení.

Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebyla prokázána žádná porucha fertility u samic a samců potkanů (viz bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vorikonazol má středně závažný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Může způsobit přechodné a
reverzibilní změny zraku, včetně rozmazaného vidění, změněných/zesílených zrakových vjemů a/nebo
světloplachosti. Pacienti pociťující tyto příznaky nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti, jako
je řízení dopravních prostředků a obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes jedinců (včetně 1603 pacientů v terapeutických studiích) a dalších 270 dospělých ve studiích profylaxe.
To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými malignitami, pacienty
infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi, pacienty bez neutropénie s
kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly zhoršení zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nauzea,
průjem, bolesti hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní test, dechová tíseň a bolesti břicha.

Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle
věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.

Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu
Protože většina studií byla otevřených, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí
účinky, které mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem, včetně jejich kategorií četnosti.
Jednalo se o nežádoucí účinky pozorované u 1 873 dospělých osob v terapeutických (1 603) a
profylaktických (270) studiích dohromady, a to podle jednotlivých tříd orgánových systémů.

Kategorie četností jsou vyjádřeny jako velmi časté (>1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit).

V rámci každé skupiny četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky hlášené u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol:

Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinky


Infekce a infestace
Časté Sinusitida
Méně časté Pseudomembranózní kolitida
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté Agranulocytóza1, pancytopenie, leukopenie,
trombocytopenie2, anémie
Méně časté Selhání kostní dřeně, lymfadenopatie, eozinofilie
Vzácné Diseminována intravaskulární koagulace

Poruchy imunitního systému
Méně časté Hypersenzitivita
Vzácné Anafylaktoidní reakce

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Není známo Spinocelulární karcinom* (včetně kožního SCC in situ
nebo Bowenovy choroby)


Endokrinní poruchy
Méně časté Nedostatečnost kůry nadledvin, hypotyreóza
Vzácné Hypertyreóza

Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté Periferní edém
Časté Hypoglykemie, hypokalemie, hyponatremie*

Psychiatrické poruchy
Časté Deprese, halucinace, úzkost, insomnie, agitovanost, stav
zmatenosti

Poruchy nervového systému
Velmi časté Bolest hlavy
Časté Křeče, synkopa, závrať, třes, parestezie, somnolence,
hypertonieMéně časté Otok mozku, encefalopatie4, extrapyramidová porucha5,
periferní neuropatie, ataxie, hypestezie, dysgeuzie
Vzácné Hepatální encefalopatie, Guillain-Barreův syndrom,
nystagmus

Poruchy oka
Velmi časté Zhoršené vidění6,
Časté Retinální krvácení
Méně časté Papiloedém8, porucha optického nervu7, okulogyrická
krize, diplopie, skleritida, blefaritida
Vzácné Atrofie optického nervu, zákal rohovky



Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté Hypoakuze, vertigo, tinitus

Srdeční poruchy
Časté Supraventrikulární arytmie, supraventrikulární
tachykardie, bradykardie
Méně časté Ventrikulární fibrilace, ventrikulární extrasystoly,
ventrikulární tachykardie, prodloužení QT intervalu na
elektrokardiogramu, supraventrikulární tachykardie
Vzácné Torsades de pointes, kompletní atrioventrikulární blokáda,
blokáda Tawarova raménka, nodální rytmus

Cévní poruchy
Časté Hypotenze, flebitida
Vzácné Tromboflebitida, lymfangitida

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté Dechová tíseňČasté Syndrom akutní dechové tísně, otok plic

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Bolest břicha, nauzea, zvracení, průjem
Časté Cheilitida, gingivitida, dyspepsie, zácpa
Méně časté Peritonitida, pankreatitida, otok jazyka, duodenitida,
gastroenteritida, glositida

Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté Abnormální funkční jaterní test
Časté Žloutenka, cholestatická žloutenka, hepatitidaVzácné Selhání jater, hepatomegalie, cholecystitida, cholelitiáza

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Vyrážka
Časté Exfoliativní dermatitida, alopecie, makulopapulózní
vyrážka, pruritus, erytém
Méně časté Stevens-Johnsonův syndrom8, fototoxicita, purpura,
kopřivka, alergická dermatitida, papulózní vyrážka,
makulózní vyrážka, ekzém
Vzácné Léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky
(DRESS)8, toxická epidermální nekrolýza8, angioedém,
aktinická keratóza*, pseudoporfyrie, erythema multiforme,
psoriáza, polékový kožní výsev
Není známo Kožní lupus erythematodes*, ephelides*, lentigo*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté Bolest zad
Méně časté Artritida


Není známo Periostitida

Poruchy ledvin a močových cest
Časté Akutní selhání ledvin, hematurie
Méně časté Renální tubulární nekróza, proteinurie, nefritida

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Pyrexie
Časté Bolest na hrudi, otok obličeje11, astenie, třesavka
Méně časté Reakce v místě infuze, onemocnění podobající se chřipce

Vyšetření
Časté Zvýšená hladina kreatininu v krvi
Méně časté Zvýšená hladina urey v krvi, zvýšená hladina cholesterolu
v krvi
*Nežádoucí reakce zjištěna po uvedení na trh
Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.
Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.
Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii.
Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.
Zahrnuje akatizii a parkinsonismus.
Viz odstavec „postižení zraku“ v bodě 4.8.
Po uvedení přípravku na trh byl hlášen prodloužený zánět optického nervu. Viz bod 4.4.
Viz bod 4.4.
Zahrnuje dyspnoi a námahovou dyspnoi.
10 Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu.
11 Zahrnuje periorbitální edém, otok rtů a otok úst.


Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy zraku
V klinických studiích byla postižení zraku (kam spadá rozmazané vidění, fotofobie, chloropsie,
chromatopsie, barvoslepost, cyanopsie, poruchy oka, halo vidění, šeroslepost, oscilopsie, fotopsie, scintilující
skotom, snížená zraková ostrost, vizuální jasnost, výpadek zorného pole, zákalky ve sklivci a xantopsie) při
používání vorikonazolu velmi častá. Toto postižení zraku bylo přechodné a plně reverzibilní, přičemž
většina případů spontánně odezněla do 60 minut, a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky významné
působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek vorikonazolu. Postižení zraku bylo
obvykle mírného rázu, vzácně vedlo k vysazení přípravku a nebylo spojováno s dlouhodobými
následky. Postižení zraku může souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami.

Mechanismus účinku není znám, ačkoli místem účinku je nejspíše retina. Ve studii zdravých
dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny, způsobil vorikonazol snížení
amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby
změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.

Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (viz
bod 4.4).

Dermatologické reakce
V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi
často, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků.
Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. U pacientů docházelo během léčby
vorikonazolem k závažným kožním nežádoucím účinkům (SCAR), zahrnujícím Stevens-Johnsonův
syndrom (SJS) (méně často), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) (vzácně), lékovou reakci


s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (vzácně) a erythema multiforme (vzácně) (viz bod 4.4).

Jestliže dojde u pacienta k rozvoji vyrážky, je třeba je důkladně sledovat a v případě progrese léze
Vorikonazol Sandoz vysadit. Byly popsány reakce fotosenzitivity, jako jsou ephelides, lentigo a aktinická
keratóza, zvláště během dlouhodobé terapie (viz též bod 4.4).

U pacientů léčených přípravkem Vorikonazol Sandoz po dlouhou dobu byly hlášeny případy
spinocelulárního karcinomu kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby);
mechanismus účinku nebyl stanoven (viz bod 4.4).

Funkční jaterní testy
Celková incidence zvýšení aminotransferáz na více než trojnásobek ULN (jež nebylo nutně spojeno
s nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 18 % (319/1768)
dospělých jedinců a 25,8 % (73/283) u dětí, jímž byl vorikonazol podáván souhrnně z terapeutických nebo
profylaktických důvodů. Abnormality jaterních testů mohou souviset s vyššími plazmatickými
koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů buď vymizela během
léčby bez úpravy dávky, nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie.

Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším
závažným základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky a hepatitidy a selhání jater
vedoucí k úmrtí (viz bod 4.4).

Reakce v souvislosti s podáním infuze
Během infuze intravenózní formy vorikonazolu zdravým jedincům došlo k rozvoji anafylaktoidního
typu reakcí, včetně návalů horka, horečky, pocení, tachykardie, pocitů svírání na hrudi, dyspnoe,
mdlob, nauzey, pruritu a vyrážek. Symptomy se objevily okamžitě po zahájení infuze (viz též bod
4.4).

Profylaxe
V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární
profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či
pravděpodobné IMI bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu v důsledku nežádoucích
účinků u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí účinky
související s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %)
léčených vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem.

Pediatrická populace
Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 dětských pacientů ve věku 2 až <12 let (169) a 12 až
<18 let (119), kterým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105) účely
v klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 dětských
pacientů ve věku od 2 do < 12 let sledovaných v rámci programů užití ze soucitu. Celkově byl
bezpečnostní profil vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých. Nicméně u
dětských pacientů byla v porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti případů zvýšené
hladiny jaterních enzymů hlášených jako nežádoucí příhody v klinických studiích (zvýšená hladina
aminotransferáz u 14,2 % dětských pacientů oproti 5,3 % u dospělých).
Data po uvedení přípravku na trh naznačují, že u dětských pacientů by ve srovnání
s dospělými mohl být výskyt kožních reakcí (zvl. erytém) vyšší. U 22 pacientů mladších 2 let
zařazených do programu užití ze soucitu byly hlášeny následující nežádoucí účinky (není u nich možno
vyloučit souvislost s vorikonazolem): fotosenzitivní reakce (1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení
bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterních enzymů (1), vyrážka (1) a papiloedém (1). U dětských pacientů
byla po uvedení přípravku na trh hlášena pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-
nezadouci-ucinek.




4.9 Předávkování

V klinických studiích se vyskytly 3 případy náhodného předávkování. Ke všem došlo u dětských
pacientů, kteří dostali až pětinásobek doporučené i.v. dávky vorikonazolu. Byl popsán jediný případ
nežádoucího účinku světloplachosti v délce trvání 10 minut.

Není známo žádné antidotum vorikonazolu.

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Intravenózní vehikulum SBECD se
hemodialyzuje rychlostí 55 ml/min. Při předávkování může hemodialýza pomoci při odstraňování
vorikonazolu a SBECD z organismu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci – triazolové deriváty.
ATC kód: J02A C03,

Mechanismus účinku
Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibicemykotické
14-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje základní krok v
biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14-methylsterolů koreluje s následným úbytkem ergosterolu v
buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek vorikonazolu.
Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 hub než k různým
enzymatickým systémům cytochromu P-450 u savců.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
V 10 terapeutických studiích byla střední hodnota průměrných a maximálních plazmatických
koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1193 až
4380 ng/ml) a 3742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2027 až 6302 ng/ml) (v uvedeném pořadí).
Pozitivní souvislost mezi středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi
vorikonazolu a účinností v terapeutických studiích nebyla zjištěna a ve studiích profylaxe nebyl tento
vztah zkoumán.

Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti
mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i poruchami
zraku.
Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány.

Klinická účinnost a bezpečnost
In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností proti
druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C. glabrata a C.
albicans) a fungicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus. Kromě toho,
vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům, včetně
takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současně používaným
antimykotickým přípravkům omezená.

Klinická účinnost definována jako částečná nebo úplná odpověď byla prokázána pro druhy Aspergillus
včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy Candida, včetně C. albicans, C.
glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omezené počty C. dubliniensis, C. inconspicua a C.
guilliermondii, druhy Scedosporium, včetně S. apiospermum, S. prolificans a druhy Fusarium.

Další léčené mykotické infekce (často s částečnou nebo úplnou odpovědí) zahrnovaly izolované případy
infekcí druhy Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.,
Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum,
Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, druhy
Penicillium, včetně P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a druhy
Trichosporon, včetně T. beigelii.



In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium,
Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora a Histoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů
docházelo k inhibici při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 g/ml.

Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy
Curvularia a Sporothrix.

Hraniční hodnoty
Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická, histopatologická)
je třeba získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat kauzativní mikroorganismy.
Terapii lze zahájit ještě před tím, než jsou známy výsledky kultivací a dalších laboratorních vyšetření;
jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční terapii příslušným způsobem upravit.

Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka, zahrnují C. albicans, C. parapsilosis, C.
tropicalis, C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) vorikonazolu jsou pro všechny
tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l.

Přesto, in vitro aktivita vorikonazolu vůči druhům Candida není stejná. Zejména u C. glabrata jsou
hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů k
flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu by měl být vždy kladen důraz na druhové určení kandid.
Jestliže je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány
podle hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti
(EUCAST).

EUCAST hraniční hodnoty

Candida a Aspergillus spp. Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace
(MIC) (mg/l)
≤S (citlivé) >R (rezistentní)
Candida albicans1 0,06 0,Candida dubliniensis1 0,06 0,Candida glabrata nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Candida krusei nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Candida parapsilosis1 0,125 0,Candida tropicalis1 0,125 0,Candida guilliermondii2 nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní
druh rodu Candidanejsou stanoveny nejsou stanoveny
Aspergillus fumigatus4 1 Aspergillus nidulans4 1 Aspergillus flavus nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyAspergillus niger nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyAspergillus terreus nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyHraniční hodnoty nevázané na konkrétní
druhnejsou stanoveny nejsou stanoveny


Kmeny s hodnotami MIC vyššími než hraniční hodnoty MIC pro citlivé/intermediární (S/I) druhy
jsou vzácné nebo nebyly dosud hlášeny. Identifikace a stanovení citlivosti těchto izolátů
k antimykotikům se musí zopakovat, a pokud se výsledky potvrdí, izoláty se pošlou do referenční
laboratoře. Dokud neexistuje důkaz o klinické odpovědi pro potvrzené izoláty s hodnotami MIC
vyššími než současná hraniční hodnota rezistence, mají být hlášeny jako rezistentní. Klinické odpovědi
ve výši 76 % bylo dosaženo u infekcí vyvolaných druhy uvedenými níže, kdy hodnoty MIC byly nižší
než epidemiologické předěly nebo jim byly rovny. Populace divokého typu C. albicans, C.
dubliniensis, C. parapsilosis a C. tropicalis jsou proto považovány za citlivé.
Hodnoty epidemiologických předělů (ECOFF) pro tyto druhy jsou obecně vyšší než pro C. albicans.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh byly stanoveny převážně na základě PK/PD údajů
a jsou nezávislé na distribuci hodnot MIC u určitých druhů rodu Candida. Používají se pouze pro
mikroorganismy, které nemají stanoveny konkrétní hraniční hodnoty.
Oblast technické nejistoty (ATU) je 2. Uveďte jako R s následujícím komentářem: „V některých
klinických situacích (neinvazivní formy infekcí) lze použít vorikonazol za předpokladu, že je zajištěna
jeho dostatečná expozice.
Hodnoty ECOFF pro tyto druhy jsou obecně o jedno dvojnásobné ředění vyšší než pro A. fumigatus.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh nebyly stanoveny.

Klinické zkušenosti
Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď.

Infekce druhy Aspergillus – účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou
Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost a přínos vorikonazolu z
hlediska přežívání vůči klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy byly
prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii 277 pacientů s poruchou imunity léčených
po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací dávkou 6 mg/kg
každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin následovanou udržovací dávkou 4 mg/kg každých 12 hodin
po dobu minimálně sedmi dnů. Poté by mohla být léčba převedena na perorální formu v dávce 200 mg
každých 12 hodin. Střední doba léčby vorikonazolem i.v. byla 10 dnů (rozmezí 2-85 dnů). Střední doba
léčby perorální formou vorikonazolu následující po léčbě i.v. formou vorikonazolu byla 76 dnů
(rozmezí 2-232 dnů).

Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo
možno onemocnění připisovat, i radiografických/bronchoskopických abnormalit přítomných při
výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53 % pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31%
pacientů léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky
významně vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn ve
prospěch vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity.

Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek u
jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu, zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli (graft
versus host disease), a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojených s téměř 100 %
mortalitou).

Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, dutin, plic a diseminovanou formu aspergilózy u pacientů po
transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými malignitami, nádorovým
onemocněním a AIDS.

Kandidemie u pacientů bez neutropenie
Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě
kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez
neutropenie (ve věku nad 12 let) s prokázanou kandidemií, 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem. pacientů ze skupiny léčené vorikonazolem a 5 pacientů ze skupiny léčené amfotericinem B a následně
flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli z
této studie vyloučeni. Medián trvání léčby byl 15 dnů v obou skupinách. V primární analýze byla
úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijní medikaci hodnotil Výbor pro
vyhodnocení údajů (DRC – Data Review Commitee), definována jako vyléčení/zlepšení všech
klinických známek a symptomů infekce, s eradikací Candidy z krve a infikovaných hlubokých tkání za
12 týdnů po ukončení léčby (EOT – End of Treatment). Pacienti, u kterých nebylo 12 týdnů po ukončení


léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná odezva
pozorována u 41 % pacientů z obou léčebných ramen.

V sekundární analýze, která vycházela z hodnocení DRC o nejzazším hodnotitelném časovém okamžiku
(EOT – ukončení léčby, nebo 2, 6, nebo 12 týdnů po EOT), byla hodnota úspěšné odezvy 65 % u
vorikonazolu a 71% v režimu amfotericinu B následovaného flukonazolem. Hodnocení vyšetřujícího o
úspěšném výsledku v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna v následující tabulce.

Časový okamžik Vorikonazol
(N=248)
Amfotericin B →
flukonazol (N=122)
EOT – ukončení léčby 178 (72%) 88 (72%)
týdny po EOT 125 (50%) 62 (51%)
týdnů po EOT 104 (42%) 55 (45%)
12 týdnů po EOT 104 (42%) 51 (42%)

Těžké refrakterní infekce způsobené druhy Candida
Studie zahrnovala 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi druhem Candida (včetně
kandidemie, diseminované a dalších typů invazivní kandidózy) kdy byla předchozí antimykotická léčba,
zvláště flukonazolem, neúčinná. Úspěšná odpověď byla pozorována u 24 pacientů (u 15 úplná, u pacientů částečná, odpověď). U flukonazol-rezistentních druhů non albicans byl pozorován úspěšný
výsledek u3/3 C.crusei (úplná odpověď) a 6/8 C.glabrata (5 úplných, 1 částečná odpověď). Ve
prospěch dat o klinické účinnosti hovořilo i omezené množství údajů o citlivosti.

Infekce způsobené druhy Scedosporium a Fusarium
Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým
patogenům:

Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 (6 úplných,
10 částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum u 2 (obě částečné
odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans. Kromě toho byla úspěšná odpověď
pozorována u jednoho ze 3 pacientů způsobených více než jedním mikroorganismem včetně druhů
Scedosporium.

Druhy Fusarium: Sedm (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno
vorikonazolem. Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekci, jeden infekci dutin, a 3 měli diseminovanou
infekci. Další čtyři pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika mikroorganismy; výsledek
léčby byl úspěšný u dvou.

Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí antimykotickou
léčbu buď nesnášela, nebo byla vůči ní refrakterní.
Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí – účinnost u příjemců HSCT bez předchozí
prokázané či pravděpodobné IMI
Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxe v otevřené, srovnávací,
multicentrické studii dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané
či pravděpodobné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém používání
hodnoceného léku po dobu 100 dní po HSCT (bez přerušení na dobu > 14 dní) a přežití bez prokázané
nebo pravděpodobné IMI po dobu 180 dní po HSCT. Modified intent-to-treat, MITT populace
zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT, přičemž 45 % pacientů mělo AML. 58 % všech pacientů
podstoupilo myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným přípravkem byla zahájena ihned po
HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 užívalo itrakonazol. Medián délky trvání profylaxe
hodnoceným lékem u skupiny MITT činil u vorikonazolu 96 dní a u itrakonazolu 68 dní.

V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie:



Cíle studie Vorikonazol
N=Itrakonazol
N=Rozdíl v
procentuálních
podílech a % interval
spolehlivosti
(CI)
P-hodnota
Úspěch ke dni
180*
109 (48.7 %) 80 (33.2 %) 16.4 % (7.7 %,
25.1%)**
0.0002**
Úspěch ke dni
121 (54.0 %) 96 (39.8 %) 15.4 % (6.6 %,
24.2 %)**
0.0006**
Dokončilo
alespoň 100 dnů
profylaxe
hodnoceným
lékem
120 (53.6 %) 94 (39.0 %) 14.6 % (5.6 %,
23.5 %)
0.Přežilo do dne
184 (82.1 %) 197 (81.7 %) 0.4 % (-6.6 %,
7.4 %)
0.Rozvinula se
prokázaná nebo
pravděpodobná
IMI do dne 3 (1.3 %) 5 (2.1 %) -0.7 % (-3.1 %,
1.6 %)
0.Rozvinula se
prokázaná nebo
pravděpodobná
IMI do dne 2 (0.9 %) 4 (1.7 %) -0.8 % (-2.8 %,
1.3 %)
0.Rozvinula se
prokázaná nebo
pravděpodobná
IMI během
užívání
hodnoceného
léku
3 (1.2 %) -1.2 % (-2.6 %,
0.2 %)
0.* Primární cíl studie
**Rozdíl v procentuálních podílech, 95 % CI a p-hodnoty získané po úpravě pro randomizaci
V tabulkách níže je uvedena míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cíl studie, což je
úspěch ke dni 180, u pacientů s AML a myeloablativními přípravnými režimy:

AML
Cíle studie Vorikonazol
(N=98)
Itrakonazol
(N=109)
Rozdíl v
procentuálních
podílech a 95 %
interval
spolehlivosti (CI)
Průlomová IMI - den
(1.0 %) 2 (1.8 %) -0.8 % (-4.0 %, 2.%)**
Úspěch ke dni 180* 55 (56.1 %) 45 (41.3 %) 14.7 % (1.7 %, 27.%)***
* Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5 %
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95 % CI získaný po korekci na randomizaci

Myeloablativní přípravné režimy

Cíle studie Vorikonazol
(N=125)
Itrakonazol
(N=143)
Rozdíl v
procentuálních


podílech a 95 %
interval
spolehlivosti (CI)
Průlomová IMI – den
(1.6 %) 3 (2.1 %) -0.5 % (-3.7 %, 2.%)**
Úspěch ke dni 180* 70 (56.0 %) 53 (37.1 %) 20.1 % (8.5 %, 31.%)***
* Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5 %
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95 % CI získaný po korekci na randomizaci

Sekundární profylaxe IMI – účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou
IMI
Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené, nesrovnávací, multicentrické studii
dospělých příjemců alogenní HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI. Primárním
cílovým parametrem studie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné IMI během prvního roku
po HSCT. Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí IMI, z nichž 31 mělo aspergilózu, kandidózu, a 4 jiný druh IMI. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem činil u populace
MITT 95,5 dní.
Během prvního roku po HSCT se rozvinula prokázaná či pravděpodobná IMI u 7,5 % (3/40) pacientů.
Tyto 3 IMI zahrnovaly:1 případ kandidemie, 1 případ scedosporiózy (v obou případech se jednalo o
relaps předchozí IMI) a 1 případ zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 činila 80,0 % (32/40) a v 1 roce
činila 70,0 % (28/40).

Délka léčby
V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 705 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců.

Pediatrická populace
Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických hodnoceních bylo
vorikonazolem léčeno 53 dětských pacientů ve věku od 2 do < 18 let. Jedna studie zahrnovala pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA
prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala
22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou (EC) vyžadující
buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz účinnosti. U pacientů s
IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra globální odpovědi u dětí ve
věku od 2 do < 12 let činila 40 % (2/5) a u dětí ve věku od 12 do < 18 let 77,8 % (7/9). U pacientů s ICC
činila míra globální odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s EC činila míra globální odpovědi při
EOT 70 % (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady) činila 88,9 % (8/9) u dětí ve věku od
do < 12 let a 62,5 % (5/8) u dětí ve věku od 12 do < 18 let.


Klinické studie zkoumající QTc interval
Ke zhodnocení efektu na QTc interval zdravých dobrovolníků, byla provedena randomizovaná,
placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu a
ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty v QTc po 800, 1200 a 1600 mg dávce
vorikonazolu byly 5,1, 4,8 a 8,2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu 7,0 ms. Nikdo z účastníků studie v
žádné skupině neměl nárůst v QTc ≥60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán interval převyšující potenciální
klinicky relevantní hranici 500 ms.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů. Při
perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2x denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem
aspergilózy (hlavně pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně), byly
pozorované farmakokinetické vlastnosti rychlé a pravidelné absorpce, hromadění a nelineární
farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců.



Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolizmu. Se zvyšováním
dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že v průměru zvyšování
perorální dávky z 200 mg 2x denně na 300 mg 2x denně vede k 2,5násobnému zvýšení expozice
(AUC). Perorální udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než
40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 3 mg/kg. Perorální
udržovací dávkou 300 mg (nebo 150 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne
podobné expozice vorikonazolu jako při dávce 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů nasycovacích
intravenózních nebo perorálních dávek se plazmatických koncentrací blízkých ustálenému stavu
dosáhne během prvních 24 hodin od podání dávky. Bez nasycovací dávky dochází k hromadění při
podávání dávky 2x denně, přičemž ustáleného stavu plazmatických koncentrací vorikonazolu se u
většiny jedinců dosáhne 6. dne.

Absorpce
Po perorálním podání se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximálních
plazmatických koncentrací (Cmax) dosáhne během 1-2 hodin po podání dávky. Absolutní biologická
dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96 %. Při podávání opakovaných dávek
vorikonazolu spolu s jídlem o vysokém obsahu tuků se hodnoty Cmax sníží o 34 % a AUC o 24 %.
Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH v žaludku.

Distribuce
Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 L/kg, což nasvědčuje rozsáhlé
distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58 %. Vzorky
mozkomíšního moku osmi pacientů v programu užití ze soucitu prokázaly zjistitelné koncentrace
vorikonazolu u všech těchto pacientů.

Biotransformace
In vitro studie ukázaly, že vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3Ajaterního cytochromu P450.

Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.

In vivo studie ukázaly, že na metabolismu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19. Tento
enzym vykazuje genetický polymorfismus. Například u 15-20 % asijské populace lze očekávat, že budou
vorikonazol slabě metabolizovat. U bělošské a černošské populace dosahuje prevalence jedinců se
slabým metabolismem vorikonazolu 3-5 %. Studie provedené u zdravých jedinců bělošské a japonské
populace ukázaly, že expozice vorikonazolu (AUC) je u jedinců s jeho slabým metabolismem průměrně
4krát vyšší než u jejich homozygotních protějšků s extenzivním metabolismem. Jedinci, kteří jsou
heterozygotní extenzivní metabolizéři, vykazují v průměru dvakrát vyšší expozici vorikonazolu než,
jejich homozygotní protějšky s extenzivním metabolismem.

Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72 % cirkulujících radioaktivně
značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a k celkové
účinnosti vorikonazolu nepřispívá.


Eliminace
Vorikonazol se vylučuje metabolizmem v játrech, přičemž méně než 2 % dávky se vylučuje v
nezměněné podobě močí.

Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit v moči po opakovaném intravenózním
podání přibližně 80 % radioaktivity a 83 % po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94%)
celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin.

Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při perorální dávce 200 mg dosahuje přibližně hodin. Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem
hromadění ani vylučování vorikonazolu.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů



Pohlaví
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota Cmax o 83 % a
AUC o 113 % vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18-45). V téže studii nebyly mezi zdravými
staršími muži a zdravými staršími ženami ( 65 let) pozorovány žádné významné rozdíly v hodnotách
Cmax a AUC.

V klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Profil bezpečnosti a
plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Žádná úprava dávek podle pohlaví tedy není
nutná.

Starší jedinci
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů ( 65 let) hodnota Cmax o
61 % a hodnota AUC o 86 % vyšší než u zdravých mladých mužů (18-45 let). Mezi zdravými staršími
ženami ( 65 let) a zdravými mladými ženami (18-45 let) nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v
hodnotách Cmax a AUC.

V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah
mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších
pacientů byl podobný, a proto nejsou u starších jedinců nutné žádné úpravy dávek (viz bod 4.2).

Pediatrická populace
Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické
analýze údajů získaných od 112 imunokompromitovaných dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let a
26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až < 17 let. Opakované intravenózní
podání 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2x denně a opakované perorální podání (po použití prášku pro perorální
suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg 2x denně bylo hodnoceno ve 3 pediatrických
farmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací dávka 6 mg/kg 2x denně v den 1 následovaná
intravenózní dávkou 4 mg/kg 2x denně a perorálními tabletami 300 mg 2x denně byly hodnoceny v
jedné farmakokinetické studii s dospívajícími. U dětských pacientů byla v porovnání s dospělými
pozorována větší variabilita mezi subjekty.

Ze srovnání farmakokinetických dat dětské a dospělé populace vyplývá, že předpokládaná celková
expozice (AUC) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná s expozicí u
dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové expozice u dětí po
intravenózní udržovací dávce 4 respektive 8 mg/kg 2x denně byly srovnatelné s expozicemi u dospělých
po intravenózní dávce 3 respektive 4 mg/kg 2x denně. Předpokládaná celková expozice u dětí po
perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) 2x denně byla srovnatelná s expozicí
u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2x denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou
expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Vyšší intravenózní udržovací dávka u dětských pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší
eliminační kapacitu u dětských pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla.
Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů s malabsorbcí a velmi nízkou
tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání
vorikonazolu.

Systémové expozice vorikonazolu u většiny adolescentních pacientů byly srovnatelné s expozicemi u
dospělých užívajících stejný dávkovací režim. Nicméně u některých mladších dospívajících s nízkou
tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s dospělými. Je
pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než u
dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy by adolescenti 12-14 let vážící méně než kg měli užívat dětské dávky (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou až těžkou dysfunkcí ledvin (koncentrace kreatininu v séru >2,5 mg/dl),
dochází k hromadění intravenózního vehikula SBECD (viz body 4.2 a 4.4).



Porucha funkce jater
Po jednorázové perorální dávce (200 mg), byla hodnota AUC u jedinců s mírnou až středně těžkou
cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace) o 233 % vyšší než u jedinců s normální
funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna.

Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUC u jedinců se středně těžkou
cirhózou jater (stupeň B podle Child-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku 100 mg 2x
denně a jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg 2x denně, podobná. Žádné
farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy klasifikace)
nejsou k dispozici. Viz body 4.2 a 4.4.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity s podáním opakovaných dávek vorikonazolu prokázaly, že cílovým orgánem jsou játra. K
hepatotoxicitě docházelo při plazmatických expozicích podobných jako při terapeutických dávkách u
lidí, podobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkanů, myší a psů vorikonazol také indukoval
minimální změny u nadledvin. Konvenční studie farmakologické bezpečnosti, genotoxicity nebo
kancerogenního potenciálu neprokázaly zvláštní riziko pro člověka.

V reprodukčních studiích bylo zjištěno, že vorikonazol je teratogenní u potkanů a embryotoxický u
králíků při systémových expozicích rovnajících se hodnotám dosažených u lidí při podávání
terapeutických dávek. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů při expozicích nižších,
než jsou hodnoty dosahované u lidí, při terapeutických dávkách prodlužoval vorikonazol délku gestace a
porodu a vyvolával dystokii s následnou mortalitou u matek a snižoval perinatální přežívání mláďat.
Účinky na porod jsou pravděpodobně zprostředkovávány druhově specifickými mechanismy, včetně snížení
hladin estradiolu, a jsou ve shodě s účinky pozorovanými u jiných azolových antimykotik. Podávání
vorikonazolu nevyvolalo žádnou poruchu fertility samic nebo samců potkanů při expozicích podobných
hodnotám dosaženým u lidí při podávání terapeutických dávek

Preklinická data o intravenózním vehikulu SBECD ukázala, že hlavními účinky byla vakuolizace epitelu
močových cest a aktivace makrofágů v játrech a plicích při studiích toxicity s opakovanými dávkami.
Protože byly výsledky testu maximalizace u morčat (guinea pig maximisation test, GPMT) pozitivní,
předepisující lékař si musí být vědom možnosti reakce přecitlivělosti na intravenózní formu léku.
Standardní studie genotoxicity a reprodukční studie s pomocnou látkou SBECD neprokázaly žádné
zvláštní riziko pro člověka. Studie kancerogenity se s SBECD neprováděly. Zjistilo se, že nečistota
přítomná v SBECD je alkylační mutagenní látkou s prokázanou kancerogenitou u hlodavců. Tuto
nečistotu je nutno považovat za látku s kancerogenním potenciálem pro lidi. Ve světle těchto údajů
nesmí být léčba intravenózní formou přípravku delší než 6 měsíců.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sodná sůl sulfobutoxybetadexu

6.2 Inkompatibility

Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok se nesmí aplikovat stejnou infuzí ani kanylou
souběžně s jinými intravenózními přípravky. Po ukončení infuze přípravku Vorikonazol Sandoz 200 mg
prášek pro infuzní roztok může být do stejné infuzní linky podán jiný intravenózní přípravek.

Krevní deriváty a krátkodobá infuze koncentrovaných elektrolytových roztoků:
Elektrolytové poruchy jako je hypokalémie, hypomagnesemie a hypokalcemie musí být korigovány před
zahájením léčby vorikonazolem (viz body 4.2 a 4.4). Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní
roztok nesmí být podán současně s jinými krevními deriváty nebo koncentrovanými elektrolytovými
roztoky, ani když obě infuze probíhají oddělenými infuzními linkami.

Celková parenterální výživa:


Celková parenterální výživa nemusí být přerušena, je-li předepsána spolu s přípravkem Vorikonazol
Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok, ale musí být aplikována zvláštní infuzní linkou. Je-li
aplikována vícecestným katetrem, musí být podána za použití jiného portu, než je použit pro infuzi
přípravku Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok.
Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok nesmí být naředěn 4,2 % roztokem
bikarbonátu sodného pro infuzi. Kompatibilita v jiných koncentracích není známa.

Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky kromě těch, které jsou
uvedeny v bodu 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

Roztok po rekonstituci:
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě
°C - 8 C.

Naředěný infuzní roztok:
Chemická a fyzikální stabilita naředěného infuzního roztoku byla prokázána na dobu 3 hodiny při teplotě
20 C - 30 C.

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný přípravek použit okamžitě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 C - 8 °C (v chladničce), pokud
rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a platných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 C.

Podmínky pro uchovávání po rekonstituci a naředění infuzního roztoku tohoto léčivého přípravku viz bod 6.3.


6.5 Druh obalu a obsah balení

25ml injekční lahvičky z čirého skla třídy I s lyofilizační pryžovou zátkou a hliníkovým krytem s
uzávěrem z umělé hmoty vložené do krabičky.

Velikosti balení:
1, 5, 10 injekčních lahviček.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Prášek se rekonstituuje buď v 19 ml vody na injekci nebo v 19 ml infuzního roztoku chloridu
sodného 9 mg/ml (0,9%) za vzniku extrahovatelného objemu 20 ml průzračného koncentrátu
obsahujícího 10 mg/ml vorikonazolu. Doporučuje se používat standardní 20 ml (neautomatické)
stříkačky, aby se zajistil výdej přesného množství (19,0 ml) vody na injekci nebo 19 ml infuzního
roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Vyřaďte injekční lahvičku Vorikonazol Sandoz 200 mg
prášek pro infuzní roztok, pokud vakuum nenatahuje rozpouštědlo do injekční lahvičky. Protřepejte
lahvičku, dokud se všechen prášek nerozpustí. Tento léčivý přípravek je určen pouze k
jednorázovému použití a veškerý nespotřebovaný roztok je nutno znehodnotit; lze použít pouze
průzračné roztoky bez částic.

Pro podání se požadovaný objem rozpuštěného koncentrátu přidá k doporučenému kompatibilnímu
infuznímu roztoku (podrobnosti viz dále) za vzniku výsledného roztoku vorikonazolu obsahujícího 0,5-

mg/ml.


Požadované objemy koncentrátu vorikonazolu 10 mg/ml


Těles
ná
hmot
nost
(kg)
Množství koncentrátu vorikonazolu (10 mg/ml) vyžadované pro:
Dávka 3 mg/kg
(počet
injekčních
lahviček)
Dávka 4 mg/kg
(počet
injekčních
lahviček)
Dávka 6 mg/kg
(počet
injekčních
lahviček)
Dávka 8 mg/kg
(počet
injekčních
lahviček)
Dávka 9 mg/kg
(počet
injekčních
lahviček)
10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1)
15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1)
20 - 8.0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1)
25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2)
30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2)
35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2)
40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2)
45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3)
50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3)
55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3)
60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3)
65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3)
70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - -
75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - -
80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - -
85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - -
90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - -
95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - -
100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -


Rozpuštěný roztok lze naředit za použití:

mg/ml (0,9 %) chloridu sodného pro infuzi
Intravenózní infuze složeného roztoku mléčnanu sodného
Intravenózní infuze 5 % glukózy a Ringerova roztoku s laktátem
Intravenózní infuze 5 % glukózy a 0,45 % chloridu sodného
Intravenózní infuze 5 % glukózy

Intravenózní infuze 5 % glukózy v 20 mekv chloridu draselného
Intravenózní infuze 0,45 % chloridu sodného
Intravenózní infuze 5 % glukózy a 0,9 % chloridu sodného

Kompatibilita vorikonazolu s jinými rozpouštědly než těmi, která jsou uvedena výše nebo v bodu 6.2, není
známa.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

26/186/14-C




9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 13. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

7. 7.