Vorikonazol accordpharma

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci – Triazolové a tetrazolové
deriváty.
ATC kód: J02AC
Mechanismus účinku
Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice
mykotické 14 alfa-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje
základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14 alfa-methylsterolů koreluje s následným
úbytkem ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek
vorikonazolu. Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 hub než
k různým enzymatickým systémům cytochromu P-450 u savců.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
V 10 terapeutických studiích byla střední hodnota průměrných a maximálních plazmatických
koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1193 až
4380 ng/ml) , resp.3742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2027 až 6302 ng/ml).
Pozitivní souvislost mezi středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi
vorikonazolu a účinností v terapeutických studiích nebyla zjištěna a ve studiích profylaxe nebyl tento
vztah zkoumán.

Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti
mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i poruchami
zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány.

Klinická účinnost a bezpečnost
In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností proti
druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C. glabrata a
C. albicans) a fungicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus. Kromě toho
vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům, včetně
takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současně používaným
antimykotickým přípravkům omezená.

Klinická účinnost definovaná jako částečná nebo úplná odpověď byla prokázána pro druhy Aspergillus
včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy Candida, včetně C. albicans, C.
glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omezené počty C. dubliniensis,C. inconspicua a C.
guilliermondii, druhy Scedosporium, včetně S. apiospermum, S. prolificans a druhy Fusarium.

Další léčené mykotické infekce (často s částečnou nebo úplnou odpovědí) zahrnovaly izolované

případy infekcí druhy Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,
Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,
Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis,
Paecilomyces lilacinus, druhy Penicillium, včetně P. marneffei, Phialophora richardsiae,
Scopulariopsis brevicaulis a druhy Trichosporon, včetně T. beigelii.

In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium,
Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, a Histoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů
docházelo k inhibici při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 μg/ml.

Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy
Curvularia a Sporothrix.

Hraniční hodnoty
Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická, histopatologická)
je nutno získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat kauzativní
mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě před tím, než jsou známy výsledky kultivací a dalších
laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční terapii
příslušným způsobem upravit.

Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka zahrnují C. albicans, C. parapsilosis, C.
tropicalis, C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) vorikonazolu jsou pro
všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l.

Nicméně aktivita vorikonazolu in vitro vůči druhům Candida není stejná. Zejména u C. glabrata jsou
hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů k
flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu má být vždy kladen důraz na druhové určení kandid.
Jestliže je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány
podle hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti
(EUCAST).

EUCAST hraniční hodnoty

Candida a Aspergillus spp. Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace
MIC (mg/l)
≤S (citlivé) >R (rezistentní)
Candida albicans1 0,06 0,Candida dubliniensis1 0,06 0,Candida glabrata nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Candida krusei nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Candida parapsilosis 1 0,125 0,Candida tropicalis1 0,125 0,Candida guilliermondii 2 nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Hraniční hodnoty nevázané na
konkrétní druh rodu Candidanejsou stanoveny nejsou stanoveny
Aspergillus fumigatus4 1 Aspergillus nidulans4 1 Aspergillus flavus nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyAspergillus niger nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyAspergillus terreus nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyHraniční hodnoty nevázané na konkrétní
druhnejsou stanoveny nejsou stanoveny

Kmeny s hodnotami MIC vyššími než hraniční hodnoty MIC pro citlivé/intermediární (S/I) druhy
jsou vzácné nebo nebyly dosud hlášeny. Identifikace a stanovení citlivosti těchto izolátů
k antimykotikům se musí zopakovat, a pokud se výsledky potvrdí, izoláty se pošlou do referenční
laboratoře. Dokud neexistuje důkaz o klinické odpovědi pro potvrzené izoláty s hodnotami MIC
vyššími než současná hraniční hodnota rezistence, mají být hlášeny jako rezistentní. Klinické
odpovědi ve výši 76 % bylo dosaženo u infekcí vyvolaných druhy uvedenými níže, kdy hodnoty MIC
byly nižší než epidemiologické předěly nebo jim byly rovny. Populace divokého typu C. albicans, C.
dubliniensis, C. parapsilosis a C. tropicalis jsou proto považovány za citlivé.
Hodnoty epidemiologických předělů (ECOFF) pro tyto druhy jsou obecně vyšší než pro C.
albicans.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh byly stanoveny převážně na základě PK/PD údajů a
jsou nezávislé na distribuci hodnot MIC u určitých druhů rodu Candida. Používají se pouze pro
mikroorganismy, které nemají stanoveny konkrétní hraniční hodnoty.
Oblast technické nejistoty (ATU) je 2. Uveďte jako R s následujícím komentářem: „V některých
klinických situacích (neinvazivní formy infekcí) lze použít vorikonazol za předpokladu, že je
zajištěna jeho dostatečná expozice.
Hodnoty ECOFF pro tyto druhy jsou obecně o jedno dvojnásobné ředění vyšší než pro A.
fumigatus.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh nebyly stanoveny.

Klinické zkušenosti
Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď.

Infekce druhy Aspergillus – účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou
Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost a přínos vorikonazolu
z hlediska přežívání oproti klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy
byly prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii 277 pacientů s poruchou imunity
léčených po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací dávkou
mg/kg každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin následovanou udržovací dávkou 4 mg/kg
každých 12 hodin po dobu minimálně 7 dnů. Poté mohla být léčba převedena na perorální formu v
dávce 200 mg každých 12 hodin. Střední doba léčby vorikonazolem i.v. byla 10 dnů (rozmezí 2-
85 dnů). Střední doba léčby perorální formou vorikonazolu následující po léčbě i.v. formou
vorikonazolu byla 76 dnů (rozmezí 2-232 dnů).

Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo
možno onemocnění připisovat, i radiografických / bronchoskopických abnormalit přítomných při
výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53 % pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31 %
pacientů léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky
významně vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn ve
prospěch vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity.

Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek u
jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli (graft
versus host disease) a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojených s téměř 100%
mortalitou).

Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, dutin, plic a diseminovanou formu aspergilózy u pacientů po
transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými malignitami, nádorovým
onemocněním a AIDS.

Kandidové sepse u pacientů bez neutropenie
Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě
kandidémie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez
neutropenie (starších 12 let) s prokázanou kandidemií, 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem. pacientů ze skupiny léčené vorikonazolem a 5 pacientů ze skupiny léčené amfotericinem B a následně
flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli

z této studie vyloučeni. Medián trvání léčby byl 15 dnů v obou skupinách. V primární analýze byla
úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijní medikaci hodnotil Výbor pro
vyhodnocení údajů (DRC – Data Review Commitee), definována jako vyléčení/zlepšení všech
klinických známek a symptomů infekce, s eradikací Candida z krve a infikovaných hlubokých tkání
za 12 týdnů po ukončení léčby (EOT – End of Treatment). Pacienti, u kterých nebylo 12 týdnů po
ukončení léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná
odezva pozorována u 41% pacientů z obou léčebných ramen.

V sekundární analýze, která vycházela z DRC o nejzazším hodnotitelném časovém okamžiku (EOT –
ukončení léčby, nebo 2, 6, nebo 12 týdnů po EOT), byla hodnota úspěšné odezvy 65% u vorikonazolu
a 71% v režimu amfotericinu B a následně flukonazolu.

Hodnocení zkoušejícího o úspěšném výsledku v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna
v následující tabulce.

Časový okamžik Vorikonazol
(N=248)
Amfotericin B →
flukonazol
(N=122)
EOT 178 (72 %) 88 (72 %)
týdny po
EOT 125 (50 %) 62 (51 %)
týdnů po
EOT 104 (42 %) 55 (45 %)
12 týdnů po
EOT 104 (42 %) 51 (42 %)

Těžké refrakterní infekce způsobené druhy Candida
Úspěšný výsledek léčby byl pozorován u 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi
druhem Candida (včetně kandidemie, diseminované a dalších typů invazivní kandidózy); kdy byla
předchozí antimykotická léčba, zvláště flukonazolem, neúčinná. Úspěšná odpověď byla pozorována u
24 pacientů (u 15 úplná, u 9 pacientů částečná odpověď). U flukonazol rezistentních druhů non
albicans byl pozorován úspěšný výsledek 3/3 C.krusei (úplná odpověď) a 6/8 C. glabrata (5 úplných,
částečná odpověď).Ve prospěch dat o klinické účinnosti hovořilo i omezené množství údajů o
citlivosti.

Infekce způsobené druhy Scedosporium a Fusarium
Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým
patogenům:

Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 (6 úplných,
10 částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum u 2 (obě částečné
odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans. Kromě toho byla úspěšná odpověď
pozorována u jednoho ze 3 pacientů s infekcí způsobenou více než jedním mikroorganismem včetně
druhů
Scedosporium.

Druhy Fusarium: 7 (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno vorikonazolem.
Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekcí, jeden infekce dutin, a 3 měli diseminované infekce. Další čtyři
pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika mikroorganismy; výsledek léčby byl úspěšný u
dvou.

Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí antimykotickou
léčbu buď nesnášela nebo byla vůči ní refrakterní.

Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí – účinnost u příjemců HSCT bez předchozí

prokázané či pravděpodobné IMI
Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxe v otevřené, srovnávací,
multicentrické studii s dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané
či pravděpodobné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém užívání
hodnoceného léku po dobu 100 dní po HSCT (bez přerušení na dobu > 14 dní) a přežití bez prokázané
nebo pravděpodobné IMI po dobu 180 dní po HSCT. Modified intent-to-treat (MITT) populace
zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT, přičemž 45 % pacientů mělo AML. 58 % všech pacientů
podstoupilo myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným přípravkem byla zahájena ihned
po HSCT: 224 pacientům byl podáván vorikonazol a 241 užívalo itrakonazol. Medián délky trvání
profylaxe
hodnoceným lékem u skupiny MITT činil u vorikonazolu 96 dní a u itrakonazolu 68 dní.

V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie:

Cíle studie Vorikonazol
N=Itrakonazo
l N=Rozdíl
v procentuálních
podílech a 95%
interval spolehlivosti
(CI)
P-
Hodnota
Úspěch ke dni 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** 0,0002**
Úspěch ke dni 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** 0,0006**
Dokončilo alespoň 100 dnů
profylaxe hodnoceným
lékem
120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,Přežilo do dne 180 184 (82,1 %) 197 (81,%)
0,4 % (-6,6 %, 7,4 %) 0,Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI do dne
(1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7 % (-3,1 %, 1,6 %) 0,Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI do dne
(0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8 % (-2,8 %, 1,3 %) 0,Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI během
užívání hodnoceného léku
3 (1,2 %) -1,2 % (-2,6 %, 0,2 %) 0,* Primární cílstudie
** Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a p-hodnoty získané po úpravě pro randomizaci

V tabulkách níže je uvedena míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cíl studie, což je
úspěch ke dni 180, u pacientů s AML a myeloablativními přípravnými režimy:

AML

Cíle studie Vorikonazol
(N=98)
Itrakonazol
(N=109)
Rozdíl v procentuálních
podílech a 95% interval
spolehlivosti (CI)
Průlomová IMI – den 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 %(-4,0 %, 2,4 %)**
Úspěch ke dni 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***
* Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5 %
*** Rozdíl v procentuálních podílech, 95 % CI získaný po úpravě pro randomizaci

Myeloablativní přípravné režimy

Cíle studie Vorikonazol
(N=125)
Itrakonazol
(N=143)
Rozdíl v procentuálních
podílech a 95% interval

spolehlivosti (CI)
Průlomová IMI – den 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5 % (-3,7 %, 2,7 %)**
Úspěch ke dni 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***
* Primární cílstudie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5 %
*** Rozdíl v procentuálních podílech, 95 % CI získaný po úpravě pro randomizaci

Sekundární profylaxe IMI – účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou
IMI
Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené, nesrovnávací, multicentrické studii
dospělých příjemců alogenní HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI. Primárním
cílemstudie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné IMI během prvního roku po HSCT.
Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí IMI, z nichž 31 mělo aspergilózu, 5 kandidózu a
jiný druh IMI. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem činil u populace MITT 95,5 dne.

Během prvního roku po HSCT se rozvinula prokázaná či pravděpodobná IMI u 7,5 % (3/40) pacientů,
Tyto 3 IMI zahrnovaly: 1 případ kandidemie, 1 případ scedosporiózy (v obou případech se jednalo o
relaps předchozí IMI) a 1 případ zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 činila 80,0 % (32/40) a v
roce činila 70,0 % (28/40).

Délka léčby
V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 705 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž
164 pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců.

Pediatrická populace
Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických hodnoceních bylo
vorikonazolem léčeno 53 pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 18 let. Jedna studie zahrnovala pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA
prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala
22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou (EC)
vyžadující buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz účinnosti.
U pacientů s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra globální
odpovědi u dětí ve věku od 2 do < 12 let činila 40 % (2/5) a u dospívajících ve věku od 12 do < 18 let
77,8 % (7/9). U pacientů s ICC činila míra globální odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s EC
činila míra globální odpovědi při EOT 70 % (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady)
činila 88,9 % (8/9) u dětí ve věku od 2 do < 12 let a 62,5 % (5/8) u dospívajících ve věku od 12 do <
18 let.

Klinické studie zkoumající QTc interval
Ke zhodnocení efektu na QTc interval zdravých dobrovolníků, byla provedena randomizovaná,
placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu a
ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty v QTc po 800, 1200 a 1600 mg
dávce vorikonazolu byly 5.1, 4.8 a 8.2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu 7 ms. Nikdo z účastníků
studie v žádné skupině neměl nárůst v QTc větší než 60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán interval
převyšující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms.