VORIKONAZOL ACCORDPHARMA -

Sp. zn. sukls


SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vorikonazol Accordpharma 200 mg prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje voriconazolum 200 mg.
Po rekonstituci obsahuje 1 ml roztoku voriconazolum 10 mg. Po rekonstituci je před podáním nutné
další ředění.

Pomocné látky se známým účinkem:
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné lahvičce, tj. v podstatě „bez
obsahu sodíku“.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok.
Bílý nebo téměř bílý lyfilizovaný prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vorikonazol je širokospektré triazolové antimykotikum, indikované u dospělých a dětí ve věku 2 let a
více v následujících případech:

Léčba invazivní aspergilózy.

Léčba kandidemie u pacientů bez neutropenie.

Léčba závažných infekcí vyvolaných druhy Candida (včetně C. krusei) rezistentních na flukonazol.

Léčba závažných mykotických infekcí vyvolaných druhy Scedosporium a Fusarium.

Přípravek Vorikonazol Accordpharma má být podáván primárně pacientům s progredujícími,
potenciálně život ohrožujícími infekcemi.

Profylaxe invazivních mykotických infekcí u vysoce rizikových příjemců alogenního transplantátu
hematopoetických kmenových buněk (hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být v případě
potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.4).

Přípravek Vorikonazol Accordpharma se doporučuje aplikovat rychlostí maximálně 3 mg/kg za
hodinu po dobu 1 až 3 hodin.

K dispozici jsou další síly a lékové formy vorikonazolu.

Léčba
Dospělí
Terapii je nutno zahájit předepsaným režimem nasycovací dávky buď intravenózně nebo perorálně
podaného vorikonazolu s cílem dosáhnout 1. den plazmatických koncentrací blížících se ustálenému
stavu. Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně aplikovaného přípravku (96 %; viz bod 5.2) je
přecházení mezi intravenózní a perorální aplikací, pokud je indikováno z klinického hlediska, vhodné.

Podrobné informace o doporučeném dávkování poskytuje následující tabulka:


Intravenózní
podání
Perorální
podání
Pacienti o tělesné
hmotnosti 40 kg a
vyšší*
Pacienti o tělesné
hmotnosti nižší než
40 kg*
Režim nasycovací
dávky
(prvních 24 hodin)
mg/kg každých hodin
400 mg každých hodin
200 mg každých hodin
Udržovací dávka
(po prvních hodinách)
mg/kg 2x denně 200 mg 2x denně 100 mg 2x denně
* To se rovněž týká pacientů ve věku 15 let a starších

Délka léčby
Délka léčby má být co možná nejkratší, v závislosti na klinické a mykologické odpovědi
pacienta. Dlouhodobá expozice vorikonazolu přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé
posouzení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1). Klinické údaje k určení bezpečnosti
intravenózně podávaného hydroxypropylbetadexu v dlouhodobé léčbě jsou omezené (viz bod
5.2).

Úprava dávky (dospělí)
Pokud pacient nesnáší intravenózní léčbu s dávkováním 4 mg/kg 2x denně, snižte dávku na 3 mg/kg
2x denně.

Pokud je odpověď pacienta na léčbu nedostatečná, je možné zvýšit udržovací dávku na 300 mg
dvakrát denně podávaných perorálně. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg může být
perorální dávka zvýšena až na 150 mg dvakrát denně.

Pokud pacienti nesnášejí léčbu těmito vysokými dávkami, snižte udržovací dávku postupně po 50 mg
až na 200 mg dvakrát denně (nebo 100 mg dvakrát denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než kg).

V případě použití v profylaxi se řiďte pokyny níže.

Použití u dětí (2 až <12 let) a mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností (12 až 14 let a <
50 kg). Vorikonazol má být dávkován jako u dětí, protože u těchto mladších dospívajících se
vorikonazol metabolizuje spíše jako u dětí než u dospělých.


Doporučený dávkovací režim je následující:

Intravenózní podání Perorální podání
Režim nasycovací dávky
(prvních 24 hodin) 9 mg/kg každých 12 hodin Není doporučeno

Udržovací dávka
(po prvních 24 hodinách)

mg/kg 2x denně
mg/kg 2x denně
(maximální dávka je 350 mg 2x
denně)

Pozn.: Na základě populační farmakokinetické analýzy u 112 imunokompromitovaných pediatrických
pacientů ve věku 2 až < 12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až <
17 let.

Doporučuje se zahájit léčbu v intravenózním režimu, o perorálním režimu lze uvažovat až po
výrazném klinickém zlepšení. Je nutno poznamenat, že intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne
systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Všichni ostatní dospívající (12 až 14 let a ≥ 50 kg; 15 až 17 let bez ohledu na tělesnou hmotnost)
Vorikonazol se má dávkovat jako u dospělých.

Úprava dávkování (děti [2 až < 12 let] a mladší dospívající s nízkou tělesnou hmotností [12 až 14 let a
< 50 kg]
Je-li pacientova odpověď na léčbu nedostatečná, může být intravenózní dávka zvyšována postupně po
mg/kg. Pokud pacient není schopen léčbu snášet, je nutné snižovat intravenózní dávku postupně po mg/kg.

Použití u dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let s poruchou funkce jater nebo ledvin nebylo
studováno (viz body 4.8 a 5.2).

Profylaxe u dospělých a dětí
Profylaxe se má zahájit v den transplantace a může být podávána po dobu až 100 dnů. Profylaxe
má být co možná nejkratší v závislosti na riziku rozvoje invazivní mykotické infekce (IMI)
definované neutropenií nebo imunosupresí. V profylaxi je možné pokračovat až po dobu 180 dnů po
transplantaci pouze v případě přetrvávající imunosuprese nebo reakce štěpu proti hostiteli (graft versus
host disease, GvHD) (viz bod 5.1).

Dávkování
Doporučený dávkovací režim v příslušných věkových skupinách je při profylaxi stejný jako při léčbě.
Řiďte se prosím výše uvedenými tabulkami pro léčbu.

Délka profylaxe
Bezpečnost a účinnost používání vorikonazolu po dobu delší než 180 dní nebyla dostatečně studována
v klinických studiích.

Používání vorikonazolu v profylaxi po dobu delší než 180 dní (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení
poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1). Klinické údaje k určení bezpečnosti intravenózně
podávaného hydroxypropylbetadexu v dlouhodobé léčbě jsou omezené (viz bod 5.2).

Následující pokyny se vztahují jak k léčbě, tak k profylaxi

Úprava dávkování
Při profylaktickém používání se nedoporučuje upravovat dávku v případě nedostatečné účinnosti či
výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou. V případě nežádoucích účinků souvisejících

s léčbou je nutné zvážit ukončení podávání vorikonazolu a použití jiných antimykotických přípravků
(viz body 4.4 a 4.8).

Úprava dávkování v případě souběžného podávání
Rifabutin nebo fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka
vorikonazolu zvýší na 5 mg/kg intravenózně 2x denně, viz body 4.4 a 4.5.

Efavirenz lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na
400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50 %, tj. na 300 mg 1x denně. Po ukončení
léčby vorikonazolem se má efavirenz podávat opět v původní dávce (viz body 4.4 a 4.5).

Starší osoby
U starších pacientů není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance creatininu < 50 ml/min), se
objevuje akumulace intravenózního vehikula, hydroxypropylbetadexu. Těmto pacientům se má
podávat vorikonazol perorálně, pokud není pro pacienta z pohledu přínosu a rizika odůvodněné použití
intravenózní formy. Hladiny kreatininu v séru mají být u těchto pacientů monitorovány a pokud dojde
ke zvýšení, má být zvážena změna na perorální léčbu (viz bod 5.2). Použití u pacientů, kteří
nepodstupují hemodialýzu, se nedoporučuje.

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při 4hodinové hemodialýze nedochází
k odstranění vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo nutno dávku upravit.

Intravenózní vehikulum hydroxypropylbetadex je metabolizováno hemodialýzou s clearance
37,5±24 ml/min.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace),
kterým se podává vorikonazol, se doporučuje používat standardní režimy nárazových dávek, ale
udržovací dávku snížit na polovinu (viz bod 5.2).

Vorikonazol nebyl zkoušen u pacientů s těžkou chronickou cirhózou jater (stupeň C podle Child-
Pughovy klasifikace).

Údaje o bezpečnosti přípravku Vorikonazol Accordpharma u pacientů s abnormálními hodnotami
funkčních jaterních testů (aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT], alkalická
fosfatáza [ALP] nebo celkový bilirubin >5x přesahující horní hranici normy) jsou omezené.

Vorikonazol je dáván do souvislosti se zvýšením hodnot jaterních testů a klinickými známkami
poškození jater jako je ikterus a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze
v případě, kdy přínos převáží možné riziko. Pacienty se těžkou poruchou funkce jater je nutno
pečlivě monitorovat z hlediska lékové toxicity (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Vorikonazol Accordpharma u dětí mladších 2 let nebyla stanovena.
Aktuálně dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, avšak žádné doporučení ohledně dávkování
nemůže být učiněno.

Klinické údaje ke zjištění bezpečnosti u intravenózně podávaného hydroxypropylbetadexu u
pediatrické populace jsou omezené.

Způsob podání
Přípravek Vorikonazol Accordpharma je třeba před podáním v intravenózní infuzi rekonstituovat a
naředit (viz bod 6.6). Není určeno k podání jako injekční bolus.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání se substráty CYP3A4, terfenadinem, astemizolem, cisapridem, pimozidem,
chinidinem nebo ivabradinem je kontraindikováno, protože zvýšené plazmatické koncentrace
uvedených léků mohou vést k prodloužení QTc intervalu a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes
(viz bod 4.5).

Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou, protože
je pravděpodobné, že tyto léky významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou
denně nebo vyšších je kontraindikováno, protože efavirenz v těchto dávkách významně snižuje
koncentraci vorikonazolu v plazmě u zdravých dobrovolníků. Vorikonazol také významně
zvyšuje koncentrace efavirenzu v plazmě (viz bod 4.5, u nižších dávek viz bod 4.4).

Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vyšší 2x denně), protože ritonavir
významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých jedinců při těchto dávkách (viz
bod 4.5, nižší dávky viz bod 4.4).

Souběžné podávání s námelovými alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), které jsou substráty
CYP3A4, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léků mohou vést k ergotismu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání se sirolimem, protože vorikonazol pravděpodobně významně zvyšuje plazmatické
koncentrace sirolimu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu s naloxegolem, substrátem CYP3A4, protože zvýšené plazmatické
koncentrace naloxegolu mohou vyvolat abstinenční příznaky související s opiáty (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu s tolvaptanem, protože silné inhibitory CYP3A4, jako je
vorikonazol, významně zvyšují plazmatické koncentrace tolvaptanu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu s lurasidonem, protože významná zvýšení expozice lurasidonu
s sebou nesou potenciál závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu a venetoklaxu na začátku a během fáze titrace dávky venetoklaxu,
neboť je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvýší plazmatické koncentrace venetoklaxu a
zvýší riziko syndromu nádorového rozpadu (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita
Předepisování přípravku Vorikonazol Accordpharma pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly
vyžaduje opatrnost (viz též bod 4.8).

Délka léčby
Délka léčby intravenózní formou přípravku nesmí přesáhnout 6 měsíců (viz bod 5.3).

Kardiovaskulární
Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly
zaznamenány u pacientů používajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například
anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie a souběžně užívali léčivé
přípravky, které mohly k jejich rozvoji přispívat. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností
pacientům s potenciálními proarytmickými předpoklady, jako např.:


- vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu,
- kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním,
- sinusová bradykardie,
- existující symptomatická arytmie,
- souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval.
Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být
v případě potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem
(viz bod 4.2). Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající efekt jednotlivých
dávek vorikonazolu, až čtyřikrát větších než obvyklá denní dávka na QTc interval. U nikoho
z účastníků nebyl zaznamenán interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici ms (viz bod 5.1).

Reakce v souvislosti s podáním infuze
Při aplikaci intravenózní formy vorikonazolu byly pozorovány reakce, zejména zrudnutí a nauzea, v
souvislosti s podáním infuze. Podle závažnosti symptomů je nutno zvážit možnost ukončení léčby (viz
bod 4.8).

Jaterní toxicita
V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně
klinické hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy
jaterních reakcí se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně
hematologickými malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u
pacientů bez dalších identifikovaných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie
obvykle reverzibilní (viz bod 4.8).

Monitorování jaterní funkce
Pacienti léčení přípravkem Vorikonazol Accordpharma musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní
toxicity. Klinická péče musí zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST a ALT)
na začátku léčby přípravkem Vorikonazol Accordpharma a alespoň jednou týdně během prvního měsíce
léčby. Délka léčby má být co možná nejkratší, pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a rizik
pokračuje (viz bod 4.2), je možné snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li hodnoty
funkčních jaterních testů beze změn.

Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, musí se podávání přípravku
Vorikonazol Accordpharma přerušit, ledaže by bylo pokračování v používání přípravku zdůvodněno
lékařským posouzením rizika a přínosu léčby.

Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí i u dospělých.

Závažné dermatologické nežádoucí účinky

• Fototoxicita
Navíc byl přípravek Vorikonazol Accordpharma uváděn v souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako
jsou ephelides, lentigo a aktinická keratóza a pseudoporfyrií. Doporučuje se, aby se všichni pacienti,
včetně dětí, během léčby přípravkem Vorikonazol Accordpharma vyhýbali expozici přímému
slunečnímu záření a používali ochranné oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti
slunečnímu záření (SPF).

• Spinocelulární karcinom kůže (SCC)
Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen u
pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt fototoxické reakce. Pokud se objeví fototoxická
reakce, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Vorikonazol Accordpharma
a použití alternativních antimykotických přípravků a pacient má být odkázán k dermatologovi.
Dermatologické vyšetření má být prováděno systematicky a pravidelně, kdykoli je v používání
přípravku Vorikonazol Accordpharma pokračováno tak, aby bylo možné časně detekovat a léčit
premaligní léze. Při nálezu premaligních kožních lézí nebo spinocelulárního karcinomu kůže je nutné
podávání přípravku Vorikonazol Accordpharma ukončit (viz níže bod Dlouhodobá léčba).

• Závažné kožní nežádoucí účinky
Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální.
Jestliže se u pacienta objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze
přípravek Vorikonazol Accordpharma vysadit.

Nežádoucí příhody týkající se nadledvin

U pacientů užívajících azoly, včetně vorikonazolu, byly hlášeny reverzibilní případy insuficience kůry
nadledvin. U pacientů užívajících azoly s kortikosteroidy nebo bez nich byla hlášena insuficience kůry
nadledvin. U pacientů užívajících azoly bez kortikosteroidů je insuficience kůry nadledvin dávána do
souvislosti s přímou inhibicí steroidogeneze azoly. U pacientů užívajících kortikosteroidy může
inhibice jejich metabolismu prostřednictvím CYP3A4 související s vorikonazolem vést k nadbytku
kortikosteroidů a adrenální supresi (viz bod 4.5). Cushingův syndrom s následnou adrenální
insuficiencí a bez insuficience byl také hlášen u pacientů užívajících vorikonazol současně s
kortikosteroidy.

Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních
kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě sledováni z
hlediska dysfunkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz bod
4.5). Pacienti mají být informováni o tom, že mají neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, pokud se u
nich projeví známky a příznaky Cushingova syndromu nebo insuficience kůry nadledvin.

Dlouhodobá léčba
Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé
posouzení poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici přípravku
Vorikonazol Accordpharma (viz body 4.2 a 5.1).

Spinocelulární karcinom kůže (SCC) (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl
hlášen v souvislosti s dlouhodobou léčbou přípravkem Vorikonazol Accordpharma.

U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů a
alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající
periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Vorikonazol
Accordpharma.

Nežádoucí účinky na zrak
Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu optického
nervu a papiloedému (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky na ledvinné funkce
Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených přípravkem Vorikonazol
Accordpharma. Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické
léčivé přípravky a trpí současně onemocněními, které mohou mít za následek snížení funkce ledvin
(viz bod 4.8).

Monitorování funkce ledvin
Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je nutno provádět
laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu.

Monitorování funkce slinivky břišní
Během léčby přípravkem Vorikonazol Accordpharma je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské,
s rizikovými faktory akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace
hematopoetických kmenových buněk [HSCT]). V těchto klinických případech je možné zvážit
sledování hladin amylázy nebo lipázy v séru.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů mladších dvou let nebyly stanoveny (viz body 4.8 a 5.1).
Vorikonazol je indikován u dětských pacientů od 2 let věku. U pediatrické populace byly pozorovány
zvýšené hladiny jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí i u dospělých je třeba monitorovat
jaterní funkce. Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů ve věku 2 až let s malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je
doporučeno intravenózní podání vorikonazolu.

• Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)
Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich vývoj
směrem k SCC, jsou u této populace pacientů nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí s výskytem
pigmentovaných mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih vzniklých
v důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu záření a kontrola u
dermatologa.

Profylaxe
V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně
fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit
ukončení podávání vorikonazolu a použití jiných antimykotických přípravků.

Fenytoin (substrát CYP2C9 a účinný induktor CYP450)
Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací
fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu
a fenytoinu (viz bod 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg
každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Glasdegib (substrát CYP3A4)
Při souběžném podávání s vorikonazolem se očekává zvýšení plazmatických koncentrací glasdegibu
a zvýšení rizika prodloužení QTc (viz bod 4.5). Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání,
doporučuje se časté monitorování EKG.

Inhibitory tyrosinkináz (substráty CYP3A4)
Při souběžném podávání vorikonazolu s inhibitory tyrosinkináz metabolizovanými cestou CYP3A4 se
očekává zvýšení plazmatických koncentrací inhibitorů tyrosinkináz a rizika nežádoucích účinků.
Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz
a pečlivé klinické sledování (viz bod 4.5).

Rifabutin (silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného
krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je
třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).

Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2x
denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro
pacienta (viz bod 4.3 a 4.5).

Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že
vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data
umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování (viz bod 4.5).

Methadon (substrát CYP3A4)

Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol
podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům
a toxicitě (zahrnujících prodloužení QT intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu (viz bod
4.5).

Krátkodobě působící opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných
krátkodobě působících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A(např. sufentanil) (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu
s vorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii,
současné podání vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC 0-∞ fentanylu,
časté monitorování nežádoucích účinků spojených s opiáty (včetně delší doby monitorování
respiračních funkcí) může být nezbytná.

Dlouhodobě působící opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se má zvážit snížení dávky oxykodonu a jiných dlouhodobě
působících opiátů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např., hydrokodon). Časté monitorování
nežádoucích účinků spojených s opiáty může být nezbytná (viz bod 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Současné podání vorikonazolu a flukonazolu perorálně vedlo u zdravých subjektů k
výraznému zvýšení hodnot Cmax a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání
vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorování nežádoucích účinků
spojených s vorikonazolem (viz bod 4.5).

Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné lahvičce, tj. v podstatě „bez
obsahu sodíku“.

4.5 Interakce s jinými přípravky a jiné formy interakce

Vorikonazol je biotransformován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a
inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace
vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické
koncentrace léků biotransformovaných těmito izoenzymy CYP450, obzvláště látek metabolizovaných
CYP3A4, jelikož vorikonazol je silným inhibitorem CYP3A4, ačkoli zvýšení AUC závisí na substrátu
(viz tabulka níže).

Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří
dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2x denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto
výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.

Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol
podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek
metabolizovaných isoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid a
ivabradin), je současné podávání kontraindikováno (viz bod 4.3).

Tabulka interakcí
Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou
denně jako “QD”, dvakrát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”).
Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% intervalem
spolehlivosti pro poměr geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) 80-125%
rozmezím. Hvězdička indikuje (*) vzájemné interakce. AUCτ představuje plochu pod křivkou
plazmatické koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUCt od času 0 až do poslední
měřitelné koncentrace a AUC0-∞ od času 0 do nekonečna.


Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu
dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných
farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
Doporučení týkající se
současného podání
Astemizol, cisaprid, pimozid,
chinidin, terfenadin a ivabradin
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, zvýšené
plazmatické koncentrace těchto
léčivých přípravků mohou vést
k prodloužení QTc a vzácně i ke
vzniku torsades de pointes.
Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Karbamazepin a dlouho
působící barbituráty (např.
fenobarbital, mefobarbital)
[účinné induktory CYP450]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že karbamazepin a
dlouho působící barbituráty
významně snižují plazmatické
koncentrace vorikonazolu.

Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Efavirenz (nenukleosidový
inhibitor reverzní transkriptázy)
[induktor CYP450; inhibitor a
substrát CYP3A4]

Efavirenz 400 mg QD
podávaný souběžně
s vorikonazolem 200 mg BID






Efavirenz 300 mg QD, podaná
současně s vorikonazolem v
dávce 400 mg BID





Efavirenz Cmax  38 %
Efavirenz AUC  44 %
Vorikonazol Cmax  61 %
Vorikonazol AUC 77 %


V porovnání k efavirenzu 600 mg
QD,
Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz AUC 17 %

V porovnání k vorikonazolu 200 mg
BID,
Vorikonazol Cmax  23 %
Vorikonazol AUC 7 %




Podání vorikonazolu v
běžných dávkách a efavirenzu
v dávkách 400 mg QD nebo
vyšších je kontraindikováno
(viz bod 4.3)

Vorikonazol lze podávat
současně s efavirenzem, pokud
je udržovací dávka
vorikonazolu zvýšena na mg BID a dávka efavirenzu je
snížena na 300 mg QD. Po
ukončení léčby vorikonazolem
je možné pokračovat v
původním dávkování
efavirenzu (viz bod 4.2 a 4.4).
Námelové alkaloidy (např.
ergotamin a dihydroergotamin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
námelových alkaloidů a vede k
ergotismu.

Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Lurasidon
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace lurasidonu.
Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Naloxegol
[substrát CYP3A4]
když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace naloxegolu.
Kontraindikováno (viz bod
4.3)






Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
Doporučení týkající se
současného podání
Rifabutin
[účinný induktor CYP450]

300 mg QD


300 mg QD (podaná současně s
vorikonazolem v dávce 350 mg
BID)





300 mg QD (podaná současně s
vorikonazolem 400 mg BID)



Vorikonazol Cmax  69 %
Vorikonazol AUC 78 %

V porovnání s vorikonazolem mg
BID,
Vorikonazol Cmax  4 %
Vorikonazol AUC  32 %


Rifabutin Cmax  195 %
Rifabutin AUC  331 %
V porovnání s vorikonazolem mg
BID,
Vorikonazol Cmax  104 %
Vorikonazol AUC 87 %


Je nutné se vyvarovat
současného podání
vorikonazolu a rifabutinu,
pokud přínos z léčby nepřeváží
její rizika. Udržovací dávka
vorikonazolu může být
zvýšena na 5 mg/kg i.v. BID
nebo z 200 mg na 350 mg p.o.
BID (ze 100 mg na 200 mg
p.o. BID u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 40 kg) (viz
bod 4.2). Při současném
podávání rifabutinu
s vorikonazolem se doporučuje
pečlivé monitorování krevního
obrazu a nežádoucích účinků
rifabutinu (např. uveitidy).
Rifampicin (600 mg QD)
[účinný induktor CYP450]
Vorikonazol Cmax  93 %
Vorikonazol AUC 96 %
Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Ritonavir (inhibitor proteázy)
[účinný induktor CYP450;
inhibitor a substrát CYP3A4]

Vysoká dávka (400 mg BID)






Nízká dávka (100 mg BID)*





Ritonavir Cmax a AUC ↔
Vorikonazol Cmax  66 %
Vorikonazol AUC  82 %



Ritonavir Cmax  25 %
Ritonavir AUC 13 %
Vorikonazol Cmax  24 %
Vorikonazol AUC  39 %




Současné podání
vorikonazolu a vysokých
dávek ritonaviru (400 mg a
vyšších BID) je
kontraindikováno (viz bod
4.3)

Současného podání
vorikonazolu a nízké dávky
ritonaviru (100 mg BID) je
nutné se vyvarovat, pokud
není použití vorikonazolu
odůvodněno stanovením
poměru přínosu a rizika.
Třezalka tečkovaná
[induktor CYP450; induktor
Pgp]
300 mg TID (současné podání
s vorikonazolem 400 mg v
jednorázové dávce)


V nezávisle publikované studii,
vorikonazol AUC0-  59 %


Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Tolvaptan
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace tolvaptanu.
Kontraindikováno (viz bod
4.3)

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
Doporučení týkající se
současného podání
Venetoklax
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvýší plazmatické
koncentrace venetoklaxu.
Na začátku a během fáze titrace
dávky venetoklaxu je souběžné
podávání vorikonazolu
kontraindikováno (viz bod
4.3). V období stabilního
denního dávkování je nutné
snížení dávky venetoklaxu dle
pokynů v informacích pro
předepisování venetoklaxu;
doporučuje se pečlivé
monitorování známek
toxicity.
Flukonazol (200 mg QD)
[inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a
CYP3A4]
Vorikonazol Cmax  57 %
Vorikonazol AUC  79 %
Flukonazol Cmax ND
Flukonazol AUC ND
Snížení dávky a/nebo
frekvence podávání
vorikonazolu a flukonazolu,
kterými by se tento účinek
eliminoval, nebyly stanoveny.
Pokud se vorikonazol podává
následně po flukonazolu,
doporučuje se monitorování
nežádoucích účinků spojených
s vorikonazolem.
Fenytoin
[substrát CYP2C9 a silný
induktor CYP450]

300 mg QD





300 mg QD (podaných
současně s vorikonazolem
400 mg BID)*




Vorikonazol Cmax  49 %
Vorikonazol AUC  69 %



Fenytoin Cmax  67 %
Fenytoin AUC  81 %
V porovnání k vorikonazolu 200 mg
BID,
Vorikonazol Cmax  34 %
Vorikonazol AUC  39 %
Pokud přínos nepřeváží riziko,
je nutno se vyvarovat
souběžného podání
vorikonazolu a fenytoinu.
Doporučuje se pečlivé
monitorování plazmatických
hladin fenytoinu.

Fenytoin lze podávat souběžně
s vorikonazolem, jestliže se
udržovací dávka vorikonazolu
zvýší na 5 mg/kg i.v. BID
nebo z 200 mg na 400 mg per
os BID, (ze 100 mg na 200 mg
p.o. BID u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 40 kg) (viz
bod 4.2).
Letermovir
[induktor CYP2C9 a CYP2C19]
Vorikonazol Cmax ↓ 39%
Vorikonazol AUC0–12 ↓ 44%
Vorikonazol C12 ↓ 51%
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání
vorikonazolu a letermoviru, je
třeba monitorovat pacienty
kvůli možnosti ztráty účinnosti
vorikonazolu.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
Doporučení týkající se
současného podání
Glasdegib
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
glasdegibu a zvyšuje riziko
prodloužení QTc.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se časté
monitorování EKG (viz
bod 4.4).
Inhibitory tyrosinkináz (např.
axitinib, bosutinib,
kabozantinib, ceritinib,
kobimetinib, dabrafenib,
dasatinib, nilotinib, sunitinib,
ibrutinib, ribociklib)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace inhibitorů
tyrosinkináz metabolizovaných
cestou CYP3A4.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se snížení dávky
inhibitoru tyrosinkináz (viz
bod 4.4).
Antikoagulancia

Warfarin (jednorázová dávka
30 mg podaná souběžně s
300 mg BID vorikonazolu)
[substrát CYP2C9]

Jiné perorálně podávané
kumariny (např. fenprokumon
acenokumarol)
[substráty CYP2C9 a CYP3A4]


Maximální prodloužení
protrombinového času přibližně o
2násobek.


I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace kumarinů
a vést tak k prodloužení
protrombinového času.


Doporučuje se pečlivé
monitorování
protrombinového času nebo
provádění jiných vhodných
antikoagulačních testů a dávku
antikoagulancií přiměřeně
upravit.
Ivakaftor
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
ivakaftoru s rizikem zvýšení výskytu
nežádoucích účinků.
Doporučuje se snížení dávky
ivakaftoru.
Benzodiazepiny [substráty
CYP3A4]

Midazolam (0,05 mg/kg i.v.
v jednorázové dávce)

Midazolam (7,5 mg perorálně
v jednorázové dávce)

Ostatní benzodiazepiny (např.
triazolam, alprazolam)

V nezávislé publikované studii,
Midazolam AUC 0-  3,7násobek



V nezávislé publikované studii,
Midazolam Cmax  3,8násobek
Midazolam AUC 0-  10,3násobek


I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
benzodiazepinů
biotransformovaných CYP3A4 a
vede k prodloužení sedativního
účinku.
Doporučuje se zvážit snížení
dávky benzodiazepinů.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
Doporučení týkající se
současného podání
Imunosupresiva
[substráty CYP3A4]

Sirolimus (2 mg v jednorázové
dávce)


Everolimus
[[také substrát P-gP]





Cyklosporin (u
stabilizovaných pacientů po
transplantaci ledvin
užívajících dlouhodobě
cyklosporin)









Takrolimus (0,1 mg/kg v
jednorázové dávce)









V nezávisle publikované studii,
Sirolimus Cmax  6,6násobek
Sirolimus AUC0-  11násobek


I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace everolimu.




Cyklosporin Cmax  13 %
Cyklosporin AUC  70 %












Takrolimus Cmax  117 %
Takrolimus AUCtt  221 %










Současné podání vorikonazolu
a sirolimu je
kontraindikováno (viz bod
4.3)

Souběžné podávání
vorikonazolu a everolimu se
nedoporučuje, protože se
předpokládá, že vorikonazol
významně zvyšuje koncentrace
everolimu (viz bod 4.4).



Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených cyklosporinem se
doporučuje snížit dávku
cyklosporinu na polovinu a
pozorně sledovat jeho
koncentraci. Zvýšené
koncentrace cyklosporinu jsou
dávány do souvislosti s
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace cyklosporinu
pečlivě sledovat a dávku podle
potřeby zvýšit.

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených takrolimem se
doporučuje snížit dávku
takrolimu na třetinu původní
dávky a pozorně jeho
koncentraci sledovat. Zvýšené
koncentrace takrolimu jsou
dávány do souvislosti s
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace takrolimu pečlivě
sledovat a dávku podle potřeby
zvýšit.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
Doporučení týkající se
současného podání
Dlouhodobě působící opiáty
[substráty CYP3A4]

Oxykodon (10 mg v
jednorázové dávce)


V nezávisle publikované studii,
Oxykodon Cmax  1,7násobek
Oxykodon AUC0-  3,6násobek
Má být zváženo snížení
dávky oxykodonu a jiných
dlouhodobě působících opiátů
metabolizovaných CYP3A(např., hydrokodon).
Může být nutné časté
monitorování nežádoucích
účinků spojených s podáváním
opiátů.
Methadon (32-100 mg QD)
[substrát CYP3A4]
R-methadon (aktivní) Cmax  31 %
R-methadon (aktivní) AUC  47 %
S-methadon Cmax  65 %
S-methadon AUC  103 %
Doporučuje se časté
monitorování nežádoucích
účinků a toxicity souvisejících
s methadonem, včetně
prodloužení QTc intervalu.
Může být nezbytné snížení
dávky methadonu.

Nesteroidní antirevmatika
(NSAID)
[substráty CYP2C9]

Ibuprofen (400 mg v
jednorázové dávce)

Diklofenak (50 mg v
jednorázové dávce)



S-ibuprofen Cmax  20 %
S-ibuprofen AUC0-  100 %

Diklofenak Cmax  114 %
Diklofenak AUC0-  78 %



Doporučuje se časté sledování
nežádoucích účinků a toxicity
související s užíváním NSAID.
Může být nutná úprava
dávkování NSAID.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor CYP2C19; substrát
CYP2C19 a CYP3A4]
Omeprazol Cmax  116 %
Omeprazol AUC  280 %
Vorikonazol Cmax  15 %
Vorikonazol AUC  41 %

Další inhibitory protonové pumpy,
které jsou substráty CYP2C19,
mohou být inhibovány
vorikonazolem, což může vést ke
zvýšeným plazmatickým hladinám
těchto léčivých přípravků.
Úprava dávky vorikonazolu se
nedoporučuje.

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených omeprazolem v
dávce 40 mg nebo vyšší se
doporučuje dávku omeprazolu
snížit na polovinu.
Perorální kontraceptiva*
[substráty CYP3A4; inhibitory
CYP2C19]
Norethisteron/ethinylestradiol
(1 mg/0,035 mg QD)
Ethinylestradiol Cmax  36 %
Ethinylestradiol AUC  61 %
Norethisteron Cmax  15 %
Norethisteron AUC  53 %
Vorikonazol Cmax  14 %
Vorikonazol AUC  46 %
Kromě sledování nežádoucích
účinků vorikonazolu se
doporučuje sledování
nežádoucích účinků
souvisejících s podáváním
perorálních kontraceptiv.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
Doporučení týkající se
současného podání
Krátkodobě působící opiáty
[substráty CYP3A4]

Alfentanil (20 μg/kg
jednorázová dávka současně
podaná s naloxonem)

Fentanyl (5 μg/kg jednorázová
dávka)



V nezávisle publikované studii,
Alfentanil AUC0-  6násobek


V nezávisle publikované studii,
Fentanyl AUC0- 1,34násobek
Má být zváženo snížení
dávky alfentanilu, fentanylu a
jiných krátkodobě působících
opiátů se strukturou podobnou
alfentanilu a
metabolizovaných cestou
CYP3A4 (např. sufentanil).
Doporučuje se rozšířené a
časté sledování respirační
deprese a dalších nežádoucích
účinků spojených s podáváním
opiátů.
Statiny (např. lovastatin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
statinů biotransformovaných
CYP3A4, což může vést k
rhabdomyolýze.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání
vorikonazolu se statiny
metabolizovanými CYP3A4,
má být zváženo snížení dávky
statinů.
Deriváty sulfonylurey (např.
tolbutamid, glipizid, glyburid)
[substráty CYP2C9]
I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
sulfonylurey a vyvolává
hypoglykemii.
Doporučuje se pečlivé
sledování glykemie. Má
být zváženo snížení dávky
derivátů sulfonylurey.
Vinka alkaloidy (např,
vinkristin a vinblastin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
vinka alkaloidů, což může vyvolat
neurotoxicitu.
Má být zváženo snížení
dávky vinka alkaloidů.
Další inhibitory HIV proteázy
(např. sachinavir, amprenavir a
nelfinavir)*
[substráty a inhibitory
CYP3A4]
Nebylo klinicky zkoumáno.
Studie in vitro naznačují, že
vorikonazol
může inhibovat metabolismus
inhibitorů HIV proteázy a naopak,
že metabolismus vorikonazolu může
být inhibován inhibitory HIV
proteázy.
Doporučuje se pečlivé
monitorování výskytu lékové
toxicity a/nebo nedostatku
účinku a může být nezbytná
úprava dávky.
Další nenukleosidové
inhibitory reverzní
transkriptázy (NNRTI) (např.
delavirdin, nevirapin)*
[substráty a inhibitory
CYP3A4 nebo induktory
CYP450]
Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro
studie naznačují, že metabolismus
vorikonazolu a metabolismus
NNRTI se mohou vzájemně
inhibovat. Nálezy účinků
efavirenzu na vorikonazol
naznačují, že metabolismus
vorikonazolu může být indukován
NNRTI.
Doporučuje se pečlivé
sledování výskytu lékové
toxicity a/nebo nedostatku
účinku a může být nezbytná
úprava dávky.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
Doporučení týkající se
současného podání
Tretinoin
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
koncentrace tretinoinu a zvýšit
riziko nežádoucích účinků
(pseudotumor cerebri,
hyperkalcemie).
Během léčby vorikonazolem
a po jejím ukončení se
doporučuje upravit dávku
tretinoinu.
Cimetidin (400 mg BID)
[nespecifický inhibitor CYPa zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax ↑ 18 %
Vorikonazol AUCτ ↑ 23 %
Žádná úprava dávky
Digoxin (0,25 mg QD)
[substrát P-gp]
Digoxin Cmax ↔
Digoxin AUCτ ↔
Žádná úprava dávky
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor a substrát CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax ↔
Vorikonazol AUCτ ↔
Žádná úprava dávky
Makrolidová antibiotika

Erythromycin (1 g BID)
[inhibitor CYP3A4]

Azithromycin (500 mg QD)
Vorikonazol Cmax and AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax and AUCτ ↔
Účinek vorikonazolu na
erythromycin nebo azithromycin
není znám.

Žádná úprava dávky
Kyselina mykofenolová (g jednorázová dávka)
[substrát UDP-glukuronyl
transferázy]
Kyselina mykofenolová Cmax ↔
Kyselina mykofenolová AUCt
↔
Žádná úprava dávky
Kortikosteroidy

Prednisolon (60 mg jednorázová
dávka)
[substrát CYP3A4]
Prednisolon Cmax  11 %
Prednisolon AUC0-  34 %
Žádná úprava dávky

Pacienti podstupující
dlouhodobou léčbu
vorikonazolem a
kortikosteroidy (včetně
inhalačních kortikosteroidů,
např. budesonidu, a
intranazálních kortikosteroidů)
mají být pečlivě sledováni z
hlediska dysfunkce kůry
nadledvin, a to během léčby i
po ukončení léčby
vorikonazolem (viz bod 4.4).
Ranitidin (150 mg BID)
[zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax and AUC ↔ Žádná úprava dávky

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O použití přípravku Vorikonazol Accordpharma u těhotných žen není k dispozici dostatek informací.

Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.

Jestliže přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod, nesmí se přípravek
Vorikonazol Accordpharma během těhotenství používat.

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby vždycky používat účinnou kontracepci.

Kojení
Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo hodnoceno. Při zahájení léčby přípravkem
Vorikonazol Accordpharma je nutno ukončit kojení.

Fertilita
Ve studiích na zvířatech se neprokázalo žádné zhoršení fertility u samic a samců potkanů (viz bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Vorikonazol Accordpharma má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Může
způsobit přechodné a reverzibilní změny zraku, včetně rozmazaho vidění, změněných/zesílených
zrakových vjemů a/nebo fotofobie. Pacienti pociťující tyto příznaky nesmí vykonávat potenciálně
nebezpečné činnosti, jako je řízení motorových vozidel a obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Profil bezpečnosti vorikonazolu vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes 2000 jedinců
(včetně 1603 dospělých pacientů v terapeutických studiích) a dalších 270 dospělých ve studiích
profylaxe. To představuje
heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými malignitami, pacienty infikované HIV
s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi, pacienty bez neutropenie s kandidemií
nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly poruchy zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nauzea,
průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní test, respirační tíseň a bolest břicha.

Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle
věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.

Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu
Protože většina studií byla otevřená, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky,
které mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem, včetně jejich kategorií četnosti. Jednalo se o
nežádoucí účinky pozorované u 1873 dospělých osob v terapeutických (1 603) a profylaktických (270)
studiích dohromady, a to podle jednotlivých orgánových systémů.

Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až
<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit).

V rámci každého systému v organismu jsou nežádoucí účinky uváděny podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky uváděné u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol:


Třídy
orgánových
systémů
Velmi
časté
(≥1/10)
Časté ≥1/100 až
≥1/1000 až
≥1/10,000 až
<1/1 Není
známo (z
dostupnýc
h údajů
nelze určit)
Infekce a
infestace
sinusitida pseudo-
membranózní
kolitida

Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
(zahrnující
cysty a polypy)
spinocelulá
rní
karcinom*(
včetně
kožního
SCC in situ
nebo
Bowenovy
choroby)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
agranulocytóza1,
pancytopenie,
trombocytopenie2,
leukopenie, anémie
selhání kostní
dřeně,
lymfadenopatie,
eozinofilie
diseminovaná
intravaskulární
koagulace

Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivita anafylaktoidní
reakce

Endokrinní
poruchy
adrenální
insuficience,
hypotyreóza
hypertyreóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
periferní
edém
hypoglykemie,
hypokalemie,
hyponatremie

Psychiatrické
poruchy
deprese,
halucinace, úzkost,
insomnie,
agitovanost, stav
zmatenosti

Poruchy
nervového
systému
bolest
hlavy
křeče, synkopa,
tremor, hypertonie parestezie,
somnolence, závrať
otok mozku,
encefalopatie4,
extrapyramidová
porucha5, periferní
neuropatie, ataxie,
hypestezie,
dysfeuzie
hepatální
encefalopatie,
Guillain-
Barréův
syndrom,
nystagmus

Poruchy oka postižení
zrakuretinální krvácení porucha optického
nervu7,
papiloedém8,
okulogyrická krize,
diplopie, skleritida,
blefaritida
atrofie
optického
nervu, zákal
rohovky

Poruchy ucha a
labyrintu
hypakuze, vertigo,
tinitus

Srdeční poruchy supraventrikulární
arytmie,
ventrikulární
fibrilace,
torsades de
pointes, úplná


tachykardie,
bradykardie
ventrikulární
extrasystoly,
ventrikulární
tachykardie,
prodloužení QT
intervalu,
supraventrikulární
tachykardie
AV blokáda,
blokáda
Tawarova
raménka,
nodální rytmus
Cevní poruchy hypotenze, flebitida tromboflebitida,
lymfagitida

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
dechová
tíseň9
syndrom akutní
repirační tísně, otok
plic

Gastrointestinál
ní poruchy
průjem,
zvracení,
bolest
břicha,
nauzea
cheilitida,
dyspepsie, zácpa,
gingivitida
peritonitida,
pankreatitida, otok
jazyka,
duodenitida,
gastroenteritida,
glositida

Poruchy jater a
žlučových cest
ab-
normální
funkční
jaterní
test
žloutenka,
cholestatická
žloutenka,
hepatitida10,
selhání jater,
hepatomegalie,
cholecystitida,
cholelitiáza

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
vyrážka exfoliativní
dermatitida,
alopecie,
makulopapulózní
vyrážka, pruritus,
erytém
Stevens-Johnsonův
syndrom8,
fototoxicita,
purpura, urtikarie,
alergická
dermatitida,
papulózní vyrážka,
makulózní vyrážka,
ekzém
toxická
epidermální
nekrolýza8,
léková reakce
s eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)8,
angioedém,
aktinická
keratóza*,
pseudoporfyrie
, erythema
multiforme,
psoriáza,
polékový
exantém,
léková reakce
s eozinofílií a
systémovými
příznaky
(DRESS)

kožní lupus
erythema-
todes*,
ephelides*,
lentigo*
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
bolest zad artritida periostitida
*
Poruchy ledvin
a močových
cest
akutní selhání
ledvin, hematurie
renální tubulární
nekróza, nefritida,
proteinurie


Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
horečka bolest na hrudi,
otok obličeje11,
astenie, zimnice
reakce v místě
injekce, příznaky
podobné chřipce

Vyšetření zvýšení kreatininu
v krvi
zvýšená hladina
urey v krvi,
zvýšená hladina
cholesterolu v krvi

*Nežádoucí účinky identifikované během poregistračního sledování
Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.
Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.
Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii.
Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.
Zahrnuje akatizii a parkinsonismus.
Viz odstavec „postižení zraku“ v bodě 4.8.
Po uvedení přípravku na trh byl hlášen prodloužený zánět optického nervu. Viz bod 4.4.
Viz bod 4.4.
Zahrnuje dyspnoi a námahovou dyspnoi.
10 Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu.
11 Zahrnuje periorbitální edém, otok rtů a otok úst.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy zraku
V klinických studiích byla postižení zraku (včetně rozmazaného vidění, fotofobie, chloropsie,
chromatopsie, barvosleposti, cyanopsie, poruch oka, halo vidění, šerosleposti, oscilopsie, fotopsie,
scintilující skotom, snížená zraková ostrost, vizuální jasnost, výpadek zorného pole, zákalky ve sklivci
a xantopsie) při užívání vorikonazolu velmi častá. Tyto poruchy zraku byly přechodné a plně
reverzibilní, přičemž většina případů odezněla do 60 minut, a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky
významné působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek vorikonazolu. Poruchy
zraku byly obvykle mírného rázu, vzácně vedly k vysazení přípravku a nebyly spojovány s
dlouhodobými důsledky. Poruchy zraku mohou souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi
a/nebo dávkami.

Mechanismus účinku není znám, i když místem účinku je nejspíše retina. Ve studii u zdravých
dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny způsobil vorikonazol snížení
amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby
změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.

Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (viz
bod 4.4).

Dermatologické reakce
V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi
často, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků.
Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. Během léčby přípravkem Vorikonazol
Accordpharma se u pacientů vyskytly i závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), včetně Stevens-
Johnsonova syndromu (SJS) (méně často), toxické epidermální nekrolýzy (vzácně), lékové reakce s
eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (vzácně) a erythema multiforme (vzácně) (viz bod 4.4).

Jestliže dojde u pacienta k rozvoji vyrážky, je třeba je důkladně sledovat a v případě progrese léze
přípravek Vorikonazol Accordpharma vysadit. Byly popsány reakce fotosenzitivity, jako jsou
ephelides, lentigo a aktinická keratóza, zvláště během dlouhodobé terapie (viz bod 4.4).


U pacientů léčených vorikonazolem po dlouhou dobu byly hlášeny případy spinocelulárnícho
karcinomu kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby); mechanismus účinku nebyl
stanoven (viz bod 4.4)

Jaterní testy
Celková incidence zvýšení aminotransferáz na více než trojnásobek ULN (jež nebylo nutně spojeno
s nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 18,0 % (319/1768) u
dospělých jedinců a 25,8 % (73/283) u dětí, jimž byl vorikonazol podáván souhrnně z terapeutických
nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterních testů mohou souviset s vyššími plazmatickými
koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů buď vymizela během
léčby bez úpravy dávky nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie.

Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším
závažným základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky, a vzácné případy hepatitidy a
selhání jater vedoucí k úmrtí (viz bod 4.4).

Reakce v souvislosti s podáním infuze
Během infuze intravenózní formy vorikonazolu zdravým jedincům došlo k rozvoji anafylaktoidního
typu reakcí, včetně návalů horka, horečky, pocení, tachykardie, pocitů svírání na hrudi, dyspnoe,
mdlob, nauzey, pruritu a vyrážek. Symptomy se objevily okamžitě po zahájení infuze (viz též bod
4.4).

Profylaxe
V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární
profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či
pravděpodobné IMI bylo hlášeno trvalé ukončení používání vorikonazolu v důsledku nežádoucích
účinkůu 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí účinky
související s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %)
léčených vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem.

Pediatrická populace

Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let (169) a 12 až
< 18 let (119), kterým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105) účely
v klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 dětských
pacientů ve věku od 2 do < 12 let sledovaných v rámci programů užití ze soucitu (compassionate use).
Celkově byl bezpečnostní profil vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých.
Nicméně u dětských pacientů byla v porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti případů
zvýšené hladiny jaterních enzymů hlášených jako nežádoucí účinky v klinických studiích (zvýšená
hladina aminotransferáz u 14,2 % dětských pacientů oproti 5,3 % u dospělých). Data po uvedení
přípravku na trh naznačují, že u dětských pacientů by ve srovnání s dospělými mohl být výskyt
kožních reakcí (zvláště erytém) vyšší. U 22 pacientů mladších 2 let zařazených do programu užití ze
soucitu byly hlášeny následující nežádoucí účinky (není u nich možno vyloučit souvislost s
vorikonazolem): fotosenzitivní reakce (1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1),
zvýšení jaterních enzymů (1), vyrážka (1) a papiloedém (1). U dětských pacientů byla po uvedení
přípravku na trh hlášena pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V klinických studiích se vyskytly 3 případy náhodného předávkování. Ke všem došlo u dětských
pacientů, kteří dostali až pětinásobek doporučené i.v. dávky vorikonazolu. Byl popsán jediný případ
nežádoucího účinku světloplachosti v délce trvání 10 minut.

Není známo žádné antidotum vorikonazolu.

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Intravenózní vehikulum hydroxypropylbetadex
se hemodialyzuje s clearance 37,5 ± 24 ml/min. Při předávkování může hemodialýza pomoci při
odstraňování vorikonazolu a hydroxypropylbetadexu z organizmu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci – Triazolové a tetrazolové
deriváty.
ATC kód: J02AC
Mechanismus účinku
Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice
mykotické 14 alfa-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje
základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14 alfa-methylsterolů koreluje s následným
úbytkem ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek
vorikonazolu. Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 hub než
k různým enzymatickým systémům cytochromu P-450 u savců.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
V 10 terapeutických studiích byla střední hodnota průměrných a maximálních plazmatických
koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1193 až
4380 ng/ml) , resp.3742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2027 až 6302 ng/ml).
Pozitivní souvislost mezi středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi
vorikonazolu a účinností v terapeutických studiích nebyla zjištěna a ve studiích profylaxe nebyl tento
vztah zkoumán.

Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti
mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i poruchami
zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány.

Klinická účinnost a bezpečnost
In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností proti
druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C. glabrata a
C. albicans) a fungicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus. Kromě toho
vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům, včetně
takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současně používaným
antimykotickým přípravkům omezená.

Klinická účinnost definovaná jako částečná nebo úplná odpověď byla prokázána pro druhy Aspergillus
včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy Candida, včetně C. albicans, C.
glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omezené počty C. dubliniensis,C. inconspicua a C.
guilliermondii, druhy Scedosporium, včetně S. apiospermum, S. prolificans a druhy Fusarium.

Další léčené mykotické infekce (často s částečnou nebo úplnou odpovědí) zahrnovaly izolované

případy infekcí druhy Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,
Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,
Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis,
Paecilomyces lilacinus, druhy Penicillium, včetně P. marneffei, Phialophora richardsiae,
Scopulariopsis brevicaulis a druhy Trichosporon, včetně T. beigelii.

In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium,
Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, a Histoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů
docházelo k inhibici při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 μg/ml.

Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy
Curvularia a Sporothrix.

Hraniční hodnoty
Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická, histopatologická)
je nutno získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat kauzativní
mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě před tím, než jsou známy výsledky kultivací a dalších
laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční terapii
příslušným způsobem upravit.

Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka zahrnují C. albicans, C. parapsilosis, C.
tropicalis, C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) vorikonazolu jsou pro
všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l.

Nicméně aktivita vorikonazolu in vitro vůči druhům Candida není stejná. Zejména u C. glabrata jsou
hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů k
flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu má být vždy kladen důraz na druhové určení kandid.
Jestliže je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány
podle hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti
(EUCAST).

EUCAST hraniční hodnoty

Candida a Aspergillus spp. Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace
MIC (mg/l)
≤S (citlivé) >R (rezistentní)
Candida albicans1 0,06 0,Candida dubliniensis1 0,06 0,Candida glabrata nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Candida krusei nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Candida parapsilosis 1 0,125 0,Candida tropicalis1 0,125 0,Candida guilliermondii 2 nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Hraniční hodnoty nevázané na
konkrétní druh rodu Candidanejsou stanoveny nejsou stanoveny
Aspergillus fumigatus4 1 Aspergillus nidulans4 1 Aspergillus flavus nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyAspergillus niger nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyAspergillus terreus nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyHraniční hodnoty nevázané na konkrétní
druhnejsou stanoveny nejsou stanoveny

Kmeny s hodnotami MIC vyššími než hraniční hodnoty MIC pro citlivé/intermediární (S/I) druhy
jsou vzácné nebo nebyly dosud hlášeny. Identifikace a stanovení citlivosti těchto izolátů
k antimykotikům se musí zopakovat, a pokud se výsledky potvrdí, izoláty se pošlou do referenční
laboratoře. Dokud neexistuje důkaz o klinické odpovědi pro potvrzené izoláty s hodnotami MIC
vyššími než současná hraniční hodnota rezistence, mají být hlášeny jako rezistentní. Klinické
odpovědi ve výši 76 % bylo dosaženo u infekcí vyvolaných druhy uvedenými níže, kdy hodnoty MIC
byly nižší než epidemiologické předěly nebo jim byly rovny. Populace divokého typu C. albicans, C.
dubliniensis, C. parapsilosis a C. tropicalis jsou proto považovány za citlivé.
Hodnoty epidemiologických předělů (ECOFF) pro tyto druhy jsou obecně vyšší než pro C.
albicans.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh byly stanoveny převážně na základě PK/PD údajů a
jsou nezávislé na distribuci hodnot MIC u určitých druhů rodu Candida. Používají se pouze pro
mikroorganismy, které nemají stanoveny konkrétní hraniční hodnoty.
Oblast technické nejistoty (ATU) je 2. Uveďte jako R s následujícím komentářem: „V některých
klinických situacích (neinvazivní formy infekcí) lze použít vorikonazol za předpokladu, že je
zajištěna jeho dostatečná expozice.
Hodnoty ECOFF pro tyto druhy jsou obecně o jedno dvojnásobné ředění vyšší než pro A.
fumigatus.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh nebyly stanoveny.

Klinické zkušenosti
Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď.

Infekce druhy Aspergillus – účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou
Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost a přínos vorikonazolu
z hlediska přežívání oproti klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy
byly prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii 277 pacientů s poruchou imunity
léčených po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací dávkou
mg/kg každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin následovanou udržovací dávkou 4 mg/kg
každých 12 hodin po dobu minimálně 7 dnů. Poté mohla být léčba převedena na perorální formu v
dávce 200 mg každých 12 hodin. Střední doba léčby vorikonazolem i.v. byla 10 dnů (rozmezí 2-
85 dnů). Střední doba léčby perorální formou vorikonazolu následující po léčbě i.v. formou
vorikonazolu byla 76 dnů (rozmezí 2-232 dnů).

Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo
možno onemocnění připisovat, i radiografických / bronchoskopických abnormalit přítomných při
výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53 % pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31 %
pacientů léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky
významně vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn ve
prospěch vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity.

Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek u
jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli (graft
versus host disease) a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojených s téměř 100%
mortalitou).

Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, dutin, plic a diseminovanou formu aspergilózy u pacientů po
transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými malignitami, nádorovým
onemocněním a AIDS.

Kandidové sepse u pacientů bez neutropenie
Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě
kandidémie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez
neutropenie (starších 12 let) s prokázanou kandidemií, 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem. pacientů ze skupiny léčené vorikonazolem a 5 pacientů ze skupiny léčené amfotericinem B a následně
flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli

z této studie vyloučeni. Medián trvání léčby byl 15 dnů v obou skupinách. V primární analýze byla
úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijní medikaci hodnotil Výbor pro
vyhodnocení údajů (DRC – Data Review Commitee), definována jako vyléčení/zlepšení všech
klinických známek a symptomů infekce, s eradikací Candida z krve a infikovaných hlubokých tkání
za 12 týdnů po ukončení léčby (EOT – End of Treatment). Pacienti, u kterých nebylo 12 týdnů po
ukončení léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná
odezva pozorována u 41% pacientů z obou léčebných ramen.

V sekundární analýze, která vycházela z DRC o nejzazším hodnotitelném časovém okamžiku (EOT –
ukončení léčby, nebo 2, 6, nebo 12 týdnů po EOT), byla hodnota úspěšné odezvy 65% u vorikonazolu
a 71% v režimu amfotericinu B a následně flukonazolu.

Hodnocení zkoušejícího o úspěšném výsledku v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna
v následující tabulce.

Časový okamžik Vorikonazol
(N=248)
Amfotericin B →
flukonazol
(N=122)
EOT 178 (72 %) 88 (72 %)
týdny po
EOT 125 (50 %) 62 (51 %)
týdnů po
EOT 104 (42 %) 55 (45 %)
12 týdnů po
EOT 104 (42 %) 51 (42 %)

Těžké refrakterní infekce způsobené druhy Candida
Úspěšný výsledek léčby byl pozorován u 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi
druhem Candida (včetně kandidemie, diseminované a dalších typů invazivní kandidózy); kdy byla
předchozí antimykotická léčba, zvláště flukonazolem, neúčinná. Úspěšná odpověď byla pozorována u
24 pacientů (u 15 úplná, u 9 pacientů částečná odpověď). U flukonazol rezistentních druhů non
albicans byl pozorován úspěšný výsledek 3/3 C.krusei (úplná odpověď) a 6/8 C. glabrata (5 úplných,
částečná odpověď).Ve prospěch dat o klinické účinnosti hovořilo i omezené množství údajů o
citlivosti.

Infekce způsobené druhy Scedosporium a Fusarium
Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým
patogenům:

Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 (6 úplných,
10 částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum u 2 (obě částečné
odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans. Kromě toho byla úspěšná odpověď
pozorována u jednoho ze 3 pacientů s infekcí způsobenou více než jedním mikroorganismem včetně
druhů
Scedosporium.

Druhy Fusarium: 7 (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno vorikonazolem.
Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekcí, jeden infekce dutin, a 3 měli diseminované infekce. Další čtyři
pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika mikroorganismy; výsledek léčby byl úspěšný u
dvou.

Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí antimykotickou
léčbu buď nesnášela nebo byla vůči ní refrakterní.

Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí – účinnost u příjemců HSCT bez předchozí

prokázané či pravděpodobné IMI
Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxe v otevřené, srovnávací,
multicentrické studii s dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané
či pravděpodobné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém užívání
hodnoceného léku po dobu 100 dní po HSCT (bez přerušení na dobu > 14 dní) a přežití bez prokázané
nebo pravděpodobné IMI po dobu 180 dní po HSCT. Modified intent-to-treat (MITT) populace
zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT, přičemž 45 % pacientů mělo AML. 58 % všech pacientů
podstoupilo myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným přípravkem byla zahájena ihned
po HSCT: 224 pacientům byl podáván vorikonazol a 241 užívalo itrakonazol. Medián délky trvání
profylaxe
hodnoceným lékem u skupiny MITT činil u vorikonazolu 96 dní a u itrakonazolu 68 dní.

V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie:

Cíle studie Vorikonazol
N=Itrakonazo
l N=Rozdíl
v procentuálních
podílech a 95%
interval spolehlivosti
(CI)
P-
Hodnota
Úspěch ke dni 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** 0,0002**
Úspěch ke dni 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** 0,0006**
Dokončilo alespoň 100 dnů
profylaxe hodnoceným
lékem
120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,Přežilo do dne 180 184 (82,1 %) 197 (81,%)
0,4 % (-6,6 %, 7,4 %) 0,Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI do dne
(1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7 % (-3,1 %, 1,6 %) 0,Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI do dne
(0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8 % (-2,8 %, 1,3 %) 0,Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI během
užívání hodnoceného léku
3 (1,2 %) -1,2 % (-2,6 %, 0,2 %) 0,* Primární cílstudie
** Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a p-hodnoty získané po úpravě pro randomizaci

V tabulkách níže je uvedena míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cíl studie, což je
úspěch ke dni 180, u pacientů s AML a myeloablativními přípravnými režimy:

AML

Cíle studie Vorikonazol
(N=98)
Itrakonazol
(N=109)
Rozdíl v procentuálních
podílech a 95% interval
spolehlivosti (CI)
Průlomová IMI – den 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 %(-4,0 %, 2,4 %)**
Úspěch ke dni 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***
* Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5 %
*** Rozdíl v procentuálních podílech, 95 % CI získaný po úpravě pro randomizaci

Myeloablativní přípravné režimy

Cíle studie Vorikonazol
(N=125)
Itrakonazol
(N=143)
Rozdíl v procentuálních
podílech a 95% interval

spolehlivosti (CI)
Průlomová IMI – den 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5 % (-3,7 %, 2,7 %)**
Úspěch ke dni 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***
* Primární cílstudie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5 %
*** Rozdíl v procentuálních podílech, 95 % CI získaný po úpravě pro randomizaci

Sekundární profylaxe IMI – účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou
IMI
Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené, nesrovnávací, multicentrické studii
dospělých příjemců alogenní HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI. Primárním
cílemstudie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné IMI během prvního roku po HSCT.
Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí IMI, z nichž 31 mělo aspergilózu, 5 kandidózu a
jiný druh IMI. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem činil u populace MITT 95,5 dne.

Během prvního roku po HSCT se rozvinula prokázaná či pravděpodobná IMI u 7,5 % (3/40) pacientů,
Tyto 3 IMI zahrnovaly: 1 případ kandidemie, 1 případ scedosporiózy (v obou případech se jednalo o
relaps předchozí IMI) a 1 případ zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 činila 80,0 % (32/40) a v
roce činila 70,0 % (28/40).

Délka léčby
V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 705 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž
164 pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců.

Pediatrická populace

Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických hodnoceních bylo
vorikonazolem léčeno 53 pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 18 let. Jedna studie zahrnovala pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA
prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala
22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou (EC)
vyžadující buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz účinnosti.
U pacientů s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra globální
odpovědi u dětí ve věku od 2 do < 12 let činila 40 % (2/5) a u dospívajících ve věku od 12 do < 18 let
77,8 % (7/9). U pacientů s ICC činila míra globální odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s EC
činila míra globální odpovědi při EOT 70 % (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady)
činila 88,9 % (8/9) u dětí ve věku od 2 do < 12 let a 62,5 % (5/8) u dospívajících ve věku od 12 do <
18 let.

Klinické studie zkoumající QTc interval
Ke zhodnocení efektu na QTc interval zdravých dobrovolníků, byla provedena randomizovaná,
placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu a
ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty v QTc po 800, 1200 a 1600 mg
dávce vorikonazolu byly 5.1, 4.8 a 8.2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu 7 ms. Nikdo z účastníků
studie v žádné skupině neměl nárůst v QTc větší než 60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán interval
převyšující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů. Při
perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2x denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem
aspergilózy (hlavně pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně), byly
pozorované farmakokinetické vlastnosti rychlé a pravidelné absorpce, hromadění a nelineární
farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců.

Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolizmu. Se zvyšováním

dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že v průměru zvyšování
perorální dávky z 200 mg 2x denně na 300 mg 2x denně vede k 2,5násobnému zvýšení expozice
(AUCτ). Perorální udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než
40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 3 mg/kg. Perorální
udržovací dávkou 300 mg (nebo 150 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne
podobné expozice vorikonazolu jako při dávce 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů nárazových
intravenózních nebo perorálních dávek se plazmatických koncentrací blízkých ustálenému stavu
dosáhne během prvních 24 hodin od podání dávky. Bez nárazové dávky dochází k hromadění při
podávání dávky dvakrát denně, přičemž ustáleného stavu plazmatických koncentrací vorikonazolu se u
většiny jedinců dosáhne 6. dne.

Dlouhodobá bezpečnost hydroxypropylbetadexu u člověka je omezena na 21 dnů (250 mg/kg/den) .

Absorpce
Po perorálním podání se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximálních
plazmatických koncentrací (Cmax) s dosáhne během 1-2 hodin po podání dávky. Absolutní biologická
dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96 %. Při podávání opakovaných dávek
vorikonazolu spolu s jídlem o vysokém obsahu tuků se hodnoty Cmax sníží o 34% a AUCτ o 24%.
Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH v žaludku.

Distribuce
Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což nasvědčuje rozsáhlé
distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58 %. Vzorky
mozkomíšního moku osmi pacientů v programu užití ze soucitu prokázaly zjistitelné koncentrace
vorikonazolu u všech těchto pacientů.

Biotransformace
In vitro studie ukázaly, že vorikonazol se biotransformuje izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3Ajaterního cytochromu P450.

Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.

Studie In vivo ukázaly, že na metabolizmu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19. Tento
enzym vykazuje genetický polymorfizmus. Například u 15-20 % asijské populace lze očekávat, že
budou vorikonazol slabě metabolizovat. U bělochů a černochů dosahuje prevalence jedinců se slabým
metabolizmem vorikonazolu 3-5 %. Studie provedené u zdravých bělochů a Japonců ukázaly, že
expozice vorikonazolu (AUCτ) je u jedinců s jeho slabým metabolizmem průměrně 4krát vyšší než u
jejich homozygotních protějšků s extenzivním metabolizmem. Jedinci, kteří jsou heterozygotní
extenzivní metabolizéři, vykazují v průměru dvakrát vyšší expozici vorikonazolu než jejich
homozygotní protějšky s extenzivním metabolizmem. Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid,
který představuje 72 % cirkulujících radioaktivně značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má
minimální antimykotickou aktivitu a k celkové účinnosti vorikonazolu nepřispívá.

Eliminace
Vorikonazol se vylučuje metabolizmem v játrech, přičemž méně než 2 % dávky se vylučuje
v nezměněné podobě močí.

Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit v moči po opakovaném intravenózním
podání přibližně 80 % radioaktivity a 83 % po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94 %)
celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin.

Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při (perorální) dávce 200 mg dosahuje přibližně hodin.
Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem hromadění ani
vylučování vorikonazolu.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů


Pohlaví
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota Cmax o 83 % a
AUCτ o 113 % vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18-45). V téže studii nebyly mezi zdravými
staršími muži a zdravými staršími ženami (≥ 65 let) pozorovány žádné významné rozdíly v hodnotách
Cmax a AUCτ. V klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Profil
bezpečnosti a plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Žádná úprava dávek podle pohlaví
tedy není nutná.

Starší pacientiVe studii s vícečetnými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů (≥ 65 let)
hodnota Cmax o 61 % a hodnota AUCτ o 86 % vyšší než u zdravých mladých mužů (18-45 let). Mezi
zdravými staršími ženami (≥ 65 let) a zdravými mladými ženami (18-45 let) nebyly pozorovány žádné
významné rozdíly v hodnotách Cmax a AUCτ.

V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah
mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších
pacientů byl podobný a proto nejsou u starších jedinců nutné žádné úpravy dávek (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické
analýze údajů získaných od 112 imunokompromitovaných dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let a
imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až <17 let. Vícenásobné intravenózní
dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2x denně a vícenásobné perorální dávky (po použití prášku pro perorální
suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg 2x denně byly hodnoceny ve 3 pediatrických
farmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací dávka 6 mg/kg 2x denně v den 1 následovaná
intravenózní dávkou 4 mg/kg 2x denně a perorálními tabletami 300 mg 2x denně byly hodnoceny v
jediné farmakokinetické studii s dospívajícími. U dětských pacientů byla v porovnání s dospělými
pozorována větší variabilita mezi subjekty.

Ze srovnání farmakokinetických dat dětské a dospělé populace vyplývá , že předpokládaná celková
expozice (AUCτ) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná s expozicí
u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové expozice u
dětí po intravenózní udržovací dávce 4 respektive 8 mg/kg 2x denně byly srovnatelné s expozicemi u
dospělých po intravenózní dávce 3 respektive 4 mg/kg 2x denně. Předpokládaná celková expozice u
dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) 2x denně byla srovnatelná s expozicí
u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2x denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou
expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Vyšší intravenózní udržovací dávka u dětských pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší
eliminační kapacitu u dětských pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla.
Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů s malabsorbcí a velmi nízkou
tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání
vorikonazolu.

Systémová expozice vorikonazolu u většiny dospívajících pacientů byly srovnatelené s expozicemi u
dospělých používajících stejný dávkovací režim. Nicméně u některých mladších dospívajících s
nízkou
tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s dospělými.
Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než u
dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy by 12- až 14 letí dospívající s tělesnou
hmotností méně
než 50 kg měli užívat dětské dávky (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Ve studii s jednorázovou perorální dávkou (200 mg) u jedinců s normální funkcí ledvin a s lehkou

(clearance kreatininu 41-60 ml/min) až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
< 20 ml/min) nebyla farmakokinetika vorikonazolu poruchou funkce ledvin významně ovlivněna.
Vazba vorikonazolu na bílkoviny v plazmě byla u jedinců s různým stupněm poruchy funkce ledvin
podobná. Viz doporučení pro dávkování a monitorování v bodech 4.2 a 4.4.

Porucha funkce jater

Po jednorázové perorální dávce (200 mg) byla hodnota AUC u jedinců s lehkou až středně těžkou
cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace) o 233 % vyšší než u jedinců s normální
funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna.

Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUCτ u jedinců se středně těžkou
cirhózou jater (stupeň B podle Child-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku 100 mg 2x
denně a jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg 2x denně, podobná. Žádné
farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy
klasifikace) nejsou k dispozici (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity s podáním opakovaných dávek vorikonazolu prokázaly, že cílovým orgánem jsou játra.
K hepatotoxicitě docházelo při plazmatických expozicích podobných jako při terapeutických dávkách
u lidí, podobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkanů, myší a psů vorikonazol také indukoval
minimální změny u nadledvin. Klasické studie farmakologické bezpečnosti, genotoxicity nebo
karcinogenního potenciálu neprokázaly zvláštní nebezpečí pro lidi.

V reprodukčních studiích bylo zjištěno, že vorikonazol je u potkanů teratogenní a embryotoxický u
králíků při systémových expozicích rovnajících se hodnotám dosažených u lidí při podávání
terapeutických dávek. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů při expozicích nižších
než jsou hodnoty dosahované u lidí při terapeutických dávkách prodlužoval vorikonazol délku gestace
a porodu a vyvolával dystokii s následnou mortalitou u matek a zkracoval
perinatální přežívání mláďat. Účinky na porod jsou pravděpodobně zprostředkovávány druhově
specifickými mechanismy
specifickými pro živočišný druh, včetně snížení koncentrací estradiolu, a jsou ve shodě s účinky
pozorovanými u jiných azolových antimykotik. Podávání vorikonazolu nevyvolalo žádné zhoršení
fertility samic nebo samců potkanů při expozicích rovnajících se hodnotám dosaženým u lidí při
podávání terapeutických dávek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydroxypropylbetadex
Arginin -hydrochlorid
Hydroxid sodný (k úpravě pH)
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

6.2 Inkompatibility

Přípravek Vorikonazol Accordpharma se nesmí aplikovat stejnou infuzí ani kanylou souběžně s jinými
intravenózními přípravky. Po ukončení infuze přípravku Vorikonazol Accordpharma může být do
stejné infuzní linky podán jiný intravenózní přípravek.

Po rekonstituci vodou na injekci nelze přípravek Vorikonazol Accordpharma použít v kombinaci
s 0,45 % injekčním roztokem chloridu sodného (4,5 mg/ml) a intravenózní infuzí sodné soli laktátu
z důvodu nízké osmolality.


Krevní deriváty a krátkodobé infuze koncentrovaných elektrolytových roztoků: Elektrolytové poruchy
jako je hypokalemie, hypomagnezemie a hypokalcemie musí být korigovány před zahájením léčby
vorikonazolem (viz body 4.2 a 4.4). Přípravek Vorikonazol Accordpharma nesmí být podán současně
s jinými krevními deriváty nebo koncentrovanými elektrolytovými roztoky, ani když obě infuze
probíhají oddělenými infuzními linkami.

Celková parenterální výživa: Celková parenterální výživa nemusí být přerušena, je-li předepsána spolu
s přípravkem Vorikonazol Accordpharma, ale musí být aplikována zvláštní infuzní linkou. Je-li
aplikována vícecestným katetrem, musí být podána za použití jiného portu, než je použit pro infuzi
přípravku Vorikonazol Accordpharma. Vorikonazol Accordpharma nesmí být naředěn 4,2% roztokem
bikarbonátu sodného pro infuzi. Kompatibilita v jiných koncentracích není známa.
Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřené: 2 roky

Po rekonstituci
Po rekonstituci před použitím byla chemická a fyzikální stabilita roztoku rekonstituovaného 19,0 ml
vody na injekci nebo 19,0 ml 0,9% (9 mg/ml) injekčního roztoku chloridu sodného prokázána na dobu
24 hodin při uchovávání při pokojové teplotě (15 °C -25 °C ) a v chladničce (2 °C - 8 °C).

Po dalším naředění
Chemická a fyzikální stabilita po naředění před použitím naředěného roztoku na infuzi 0,5 mg/ml až
5,0 mg/ml použitím kapalin uvedných v bodě 6.6, byla prokázána na dobu 24 hodin při uchovávání při
pokojové teplotě (15 °C -25 °C) nebo 48 hodin v chladničce (2 °C – 8 °C).

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek po rekonstituci použit okamžitě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C, pokud
rekonstituce/naředění neproběhly za kontrolovaných a platných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
světlem.

Podmínky uchovávání tohoto přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Jedna skleněná 30ml injekční lahvička z čirého skla třídy I s chlorbutylovou zátkou a hliníkovým
uzávěrem s plastovým krytem.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Prášek se rekonstituuje buď v 19 ml vody na injekci nebo v 19 ml roztoku chloridu sodného na injekci
mg/ml (0,9%) za vzniku extrahovatelného objemu 20 ml čirého koncentrátu obsahujícího
vorikonazol o koncentraci 10 mg/ml. Zlikvidujte přípravek Vorikonazol Accordpharma, pokud
vakuum nevytáhne rozpouštědlo do lahvičky. Doporučuje se používat standardní 20 ml
(neautomatické) stříkačky, aby se zajistil výdej přesného množství (19,0 ml) vody na injekci nebo

roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému
použití a veškerý nespotřebovaný roztok je nutno znehodnotit; Lze použít pouze čiré roztoky bez
částic.

Pro podání se požadovaný objem rekonstituovaného koncentrátu přidá k doporučenému
kompatibilnímu infuznímu roztoku (podrobnosti viz dále), aby vznikl výsledný roztok vorikonazolu
obsahující 0,5-5 mg/ml.

Požadované objemy koncentrátu Vorikonazol Accordpharma 10 mg/ml


Tělesná
hmotnost (kg)
Množství koncentrátu Vorikonazol Accordpharma (10 mg/ml) vyžadované pro:
Dávka mg/kg (počet
injekčních
lahviček)
Dávka mg/kg (počet
injekčních
lahviček)
Dávka mg/kg (počet
injekčních
lahviček)
Dávka mg/kg (počet
injekčních
lahviček)
Dávka mg/kg (počet
injekčních
lahviček)
10 - 4,0 ml (1) 8,0 ml (1) 9,0 ml (1)
15 - 6,0 ml (1) 12,0 ml (1) 13,5 ml (1)
20 - 8,0 ml (1) 16,0 ml (1) 18,0 ml (1)
25 - 10,0 ml (1) 20,0 ml (1) 22,5 ml (2)
30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2)
35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2)
40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2)
45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3)
50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3)
55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3)
60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3)
65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3)
70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - -
75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - -
80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - -
85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - -
90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - -
95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - -
100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -

Rekonstituovaný roztok lze naředit za použití:

Injekčního roztoku 0,9% (9 mg/ml) chloridu sodného
Intravenózní infuze 5% (50 mg/ml) glukózy a Ringerova laktátového roztoku
Intravenózní infuze 5% (50 mg/ml) glukózy a 0,45% (4.5 mg/ml) chloridu sodného
Intravenózní infuze 5% (50 mg/ml) glukózy
Intravenózní infuze 5% (50 mg/ml) glukózy v 20 mekv chloridu draselného
Intravenózní infuze 5% glukózy a 0,9% (9 mg/ml) chloridu sodného

Kompatibilita vorikonazolu s jinými rozpouštědly, než těmi, která jsou uvedena výše nebo v bodu 6.2,
není známa.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 02-677 Varšava
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

26/459/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 2. 9.
10. DATUM REVIZE TEXTU

7. 10.