Voriconazole hikma

Vorikonazol je biotransformován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a
inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace
vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické
koncentrace léků biotransformovaných těmito izoenzymy CYP450, obzvláště látek metabolizovaných
CYP3A4, jelikož vorikonazol je silným inhibitorem CYP3A4, ačkoli zvýšení AUC závisí na substrátu

Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří
dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2x denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto
výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.

Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol
podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek
metabolizovaných isoenzymy CYP3A4 současné podávání kontraindikováno
Tabulka interakcí

Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže denně jako “QD”, dvakrát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% ním intervalem spolehlivosti
pro poměr geometrických průměrů, který je buď v Hvězdička indikuje koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUCt od času 0 až do poslední měřitelné koncentrace
a AUC0-∞ od času 0 do nekonečna.

Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu
dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných
farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického
průměru Doporučení týkající se
současného podání
Astemizol, cisaprid, pimozid,
chinidin, terfenadin a ivabradin
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
zvýšené plazmatické
koncentrace těchto léčivých
přípravků mohou vést k
prodloužení QTc a ojediněle i ke
vzniku torsades de pointes.
Kontraindikováno 4.3Karbamazepin a dlouhodobě
účinkující barbituráty fenobarbital, mefobarbitalI když to nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že
karbamazepin a dlouhodobě
Kontraindikováno 4.3
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického
průměru Doporučení týkající se
současného podání
[účinné induktory CYP450] účinkující barbituráty významně
snižují plazmatické koncentrace
vorikonazolu.
Efavirenz inhibitor reverzní transkriptázy[induktor CYP450; inhibitor a
substrát CYP3A4]

Efavirenz 400 mg QD podávaný
souběžně s vorikonazolem mg BID




Efavirenz 300 mg QD, podaná
současně s vorikonazolem v
dávce 400 mg BID*





Efavirenz Cmax ↑ 38%
Efavirenz AUCτ ↑ 44%
Vorikonazol Cmax ↓ 61%
Vorikonazol AUCτ ↓ 77%

V porovnání k efavirenzu mg QD,
Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz AUCτ ↑ 17%

V porovnání k vorikonazolu mg BID,
Vorikonazol Cmax ↑ 23%
Vorikonazol AUCτ ↓ 7%





Podání vorikonazolu v běžných
dávkách a efavirenzu v dávkách
400 mg QD nebo vyšších je
kontraindikováno 4.3

Vorikonazol lze podávat
současně s efavirenzem, pokud
je udržovací dávka vorikonazolu
zvýšena na 400 mg BID a dávka
efavirenzu je snížena na 300 mg
QD. Po ukončení léčby
vorikonazolem je možné
pokračovat v původním
dávkování efavirenzu 4.2 a 4.4Námelové alkaloidy ergotamin a dihydroergotamin[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické
koncentrace námelových
alkaloidů a vede k ergotismu.
Kontraindikováno 4.3Lurasidon
[substrát CYP3A4]

I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace lurasidonu.
Kontraindikováno Naloxegol
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace naloxegolu.
Kontraindikováno Rifabutin
[účinný induktor CYP450]

300 mg QD


300 mg QD s vorikonazolem 350 mg BID





Vorikonazol Cmax ↓ 69%
Vorikonazol AUCτ ↓ 78%

V porovnání k vorikonazolumg BID,
Vorikonazol Cmax ↓ 4%
Vorikonazol AUCτ ↓ 32%

Je nutné se vyvarovat
současného podání vorikonazolu
a rifabutinu, pokud přínos z
léčby nepřeváží její rizika.

Udržovací dávka vorikonazolu
může být zvýšena na 5 mg/kg
i.v. BID nebo z 200 mg na mg p.o. BID s tělesnou hmotností nižší než
40 kg
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického
průměru Doporučení týkající se
současného podání

300 mg QD s vorikonazolem 400 mg BID
Rifabutin Cmax ↑ 195%
Rifabutin AUCτ ↑ 331%
V porovnání k vorikonazolu mg BID,
Vorikonazol Cmax ↑ 104%
Vorikonazol AUCτ ↑ 87%

Při současném podávání
rifabutinu s vorikonazolem se
doporučuje pečlivé
monitorování krevního obrazu a
nežádoucích účinků rifabutinu
Rifampicin [účinný induktor CYP450]
Vorikonazol Cmax ↓ 93%
Vorikonazol AUCτ ↓ 96%
Kontraindikováno 4.3Ritonavir [účinný induktor CYP450;
inhibitor a substrát CYP3A4]

Vysoká dávka



Nízká dávka




Ritonavir Cmax a AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax ↓ 66%
Vorikonazol AUCτ ↓ 82%



Ritonavir Cmax ↓ 25%
Ritonavir AUCτ ↓13%
Vorikonazol Cmax ↓ 24%
Vorikonazol AUCτ ↓ 39%




Současné podání vorikonazolu a
vysokých dávek ritonaviru
kontraindikováno
Současného podání
vorikonazolu a nízké dávky
ritonaviru nutné se vyvarovat, pokud není
použití vorikonazolu
odůvodněno stanovením poměru
přínosu a rizika.
Třezalka tečkovaná
[induktor CYP450; induktor
Pgp] 300 mg TID podání s vorikonazolem 400 mg
v jednorázové dávceV nezávisle publikované studii,
Vorikonazol AUC0-∞ ↓ 59%
Kontraindikováno 4.3Tolvaptan
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace tolvaptanu.
Kontraindikováno Venetoklax
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvýší plazmatické
koncentrace venetoklaxu.
Na začátku a během fáze titrace
dávky venetoklaxu je souběžné
podávání vorikonazolu
kontraindikováno 4.3V období stabilního denního
dávkování je nutné snížení
dávky venetoklaxu dle pokynů
v informacích pro předepisování
venetoklaxu; doporučuje se
pečlivé monitorování známek
toxicity.
Flukonazol [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a
CYP3A4]
Vorikonazol Cmax ↑ 57%
Vorikonazol AUCτ ↑ 79%
Flukonazol Cmax ND
Snížení dávky a/nebo frekvence
podávání vorikonazolu a
flukonazolu, kterými by se tento

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického
průměru Doporučení týkající se
současného podání
Flukonazol AUCτ ND účinek eliminoval, nebyly
stanoveny.
Pokud se vorikonazol podává
následně po flukonazolu,
doporučuje se monitorování
nežádoucích účinků spojených s
vorikonazolem.
Fenytoin
[substrát CYP2C9 a silný
induktor CYP450]


300 mg QD



300 mg QD s vorikonazolem 400 mg BID



Vorikonazol Cmax ↓ 49%
Vorikonazol AUCτ ↓ 69%



Fenytoin Cmax ↑ 67%
Fenytoin AUCτ ↑ 81%
V porovnání k vorikonazolu
200 mg BID,
Vorikonazol Cmax ↑ 34%
Vorikonazol AUCτ ↑ 39%
Pokud přínos nepřeváží riziko,
je nutno se vyvarovat
souběžného podání
vorikonazolu a fenytoinu.
Doporučuje se pečlivé
monitorování plazmatických
hladin fenytoinu.

Fenytoin lze podávat souběžně s
vorikonazolem, jestliže se
udržovací dávka vorikonazolu
zvýší na 5 mg/kg i.v. BID nebo
z 200 mg na 400 mg p,o. BID,
u pacientů s tělesnou hmotností
nižší než 40 kgLetermovir
[induktor CYP2Ca CYP2C19]
Vorikonazol Cmax ↓ 39%
Vorikonazol AUC0–12 ↓ 44%
Vorikonazol C12 ↓ 51%
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání
orikonazolu a letermoviru, je
třeba monitorovat pacienty kvůli
možnosti ztráty účinnosti
vorikonazolu.
Glasdegib
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické
koncentrace glasdegibu
a zvyšuje riziko prodloužení
QTc.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se časté
monitorování EKG bod 4.4Inhibitory tyrosinkináz axitinib, bosutinib, kabozantinib,
ceritinib, kobimetinib,
dabrafenib, dasatinib, nilotinib,
sunitinib, ibrutinib, ribociklib[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace
inhibitorů tyrosinkináz
metabolizovaných cestou
CYP3A4.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se snížení dávky
inhibitoru tyrosinkináz bod 4.4Antikoagulancia
Warfarin BID vorikonazoluCYP2C9]

Jiné perorální kumariny fenprokumon acenokumarol[substráty CYP2C9 a CYP3A4]
Maximální prodloužení
protrombinového času přibližně
o 2násobek.

I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace
kumarinů a vést tak
k prodloužení protrombinového
Doporučuje se pečlivé
monitorování protrombinového
času nebo provádění jiných
vhodných antikoagulačních
testů a dávku antikoagulancií
přiměřeně upravit.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického
průměru Doporučení týkající se
současného podání
času.
Ivakaftor
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické
koncentrace ivakaftoru s rizikem
zvýšení výskytu nežádoucích
účinků.
Doporučuje se snížení dávky
ivakaftoru.
Benzodiazepiny [substráty
CYP3A4]

Midazolam v jednorázové dávce
Midazolam perorálně v jednorázové
dávce
Ostatní benzodiazepiny
V nezávislé publikované studii,
Midazolam AUC0- 
3,7násobek

V nezávislé publikované studii,
Midazolam Cmax  3,8násobek
Midazolam AUC0- 
10,3násobek

I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické
koncentrace ostatních
benzodiazepinů
biotransformovaných CYP3Aa vede k prodloužení
sedativního účinku.
Doporučuje se zvážit snížení
dávky benzodiazepinů.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického
průměru Doporučení týkající se
současného podání
Imunosupresiva
[substráty CYP3A4]

Sirolimus dávce


Everolimus
[také substrát P-gP]







Cyklosporin pacientů po transplantaci ledvin
užívajících dlouhodobě
cyklosporin








Takrolimus jednorázové dávce


V nezávisle publikované studii,
Sirolimus Cmax ↑ 6,6násobek
Sirolimus AUC0−↑11násobek


I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace everolimu.





Cyklosporin Cmax ↑ 13%
Cyklosporin AUCτ ↑ 70%











Takrolimus Cmax ↑ 117%
Takrolimus AUCt ↑ 221%



Současné podání vorikonazolu a
sirolimu je kontraindikováno


Souběžné podávání
vorikonazolu a everolimu se
nedoporučuje, protože se
předpokládá, že vorikonazol
významně zvyšuje koncentrace
everolimu


Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených cyklosporinem se
doporučuje snížit dávku
cyklosporinu na polovinu a
pečlivě sledovat jeho
koncentraci. Zvýšené
koncentrace cyklosporinu jsou
dávány do souvislosti s
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace cyklosporinu
pečlivě sledovat a dávku podle
potřeby zvýšit.

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených takrolimem se
doporučuje snížit dávku
takrolimu na třetinu původní
dávky a pozorně jeho
koncentraci sledovat. Zvýšené
koncentrace takrolimu jsou
dávány do souvislosti s
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace takrolimu pečlivě
sledovat a dávku podle potřeby
zvýšit.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického
průměru Doporučení týkající se
současného podání
Dlouhodobě účinkující opiáty
[substráty CYP3A4]


Oxykodon dávce



V nezávisle publikované studii,
Oxykodon Cmax ↑1,7násobek
Oxykodon AUC0−↑
3,6násobek
Má být zváženo snížení dávky
oxykodonu a jiných dlouhodobě
účinkujících opiátů
metabolizovaných cestou
CYP3A4 Může být nutné častá
monitorování nežádoucích
účinků spojených s podáváním
opiátů.
Methadon [substrát CYP3A4]
R-methadon 31%
R-methadon 47%
S-methadon Cmax ↑ 65%
S-methadon AUCτ ↑ 103%
Doporučuje se častá
monitorování nežádoucích
účinků a toxicity souvisejících s
methadonem, včetně
prodloužení QTc intervalu.
Může být nezbytné snížení
dávky methadonu.
Nesteroidní antirevmatika
[substráty CYP2C9]

Ibuprofen dávce
Diklofenak dávce


S-ibuprofen Cmax ↑ 20%
S-ibuprofen AUC0-∞ ↑ 100%

Diklofenak Cmax ↑ 114%
Diklofenak AUC0-∞ ↑ 78%



Doporučuje se časté sledování
nežádoucích účinků a toxicity
související s užíváním NSAID.
Může být nutná úprava
dávkování NSAID.
Omeprazol [inhibitor CYP2C19; substrát
CYP2C19 a CYP3A4]
Omeprazol Cmax ↑ 116%
Omeprazol AUCτ ↑ 280%
Vorikonazol Cmax ↑ 15%
Vorikonazol AUCτ ↑ 41%

Další inhibitory protonové
pumpy, které jsou substráty
CYP2C19, mohou být
inhibovány vorikonazolem, což
může vést ke zvýšeným
plazmatickým hladinám těchto
léčivých přípravků.
Úprava dávky vorikonazolu se
nedoporučuje.
Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených omeprazolem v dávce
40 mg nebo vyšší se doporučuje
dávku omeprazolu snížit na
polovinu.
Perorální kontraceptiva*
[substráty CYP3A4; inhibitory
CYP2C19]

Norethisteron/ethinylestradiol
Ethinylestradiol Cmax ↑ 36%
Ethinylestradiol AUCτ ↑ 61%
Norethisteron Cmax ↑ 15%
Norethisteron AUCτ ↑ 53%
Vorikonazol Cmax ↑ 14%
Vorikonazol AUCτ ↑ 46%
Kromě sledování nežádoucích
účinků vorikonazolu se
doporučuje sledování
nežádoucích účinků
souvisejících s podáváním
perorálních kontraceptiv.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického
průměru Doporučení týkající se
současného podání
Krátkodobě účinkující opiáty
[substráty CYP3A4]

Alfentanil dávka, současně podaným s
naloxonem
Fentanyl dávka


V nezávisle publikované studii,
Alfentanil AUC0-∞↑ 6násobek


V nezávisle publikované studii,
Fentanyl AUC0-∞↑ 1,34násobek
Má být zváženo snížení dávky
alfentanilu, fentanylu a jiných
krátkodobě účinkujících opiátů
se strukturou podobnou
alfentanilu a metabolizovaných
cestou CYP3A4 sufentanilDoporučuje se rozšířené a časté
sledování respirační deprese a
dalších nežádoucích účinků
spojených s podáváním opiátů.
Statiny [substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické
koncentrace statinů
biotransformovaných CYP3A4,
což může vést k rhabdomyolýze.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání
vorikonazolu se statiny
metabolizovanými CYP3A4, má
být zváženo snížení dávky
statinů.
Deriváty sulfonylurey tolbutamid, glipizid, glyburid[substráty CYP2C9]
I když nebylo klinicky
zkoumáno, je pravděpodobné,
že vorikonazol zvyšuje
plazmatické koncentrace
sulfonylurey a vyvolává
hypoglykemii.
Doporučuje se pečlivé sledování
glykemie. Má být zváženo
snížení dávky derivátů
sulfonylurey.
Vinka alkaloidy a vinblastin[substráty CYP3A4]
I když nebylo klinicky
zkoumáno, je pravděpodobné,
že vorikonazol zvyšuje
plazmatické koncentrace vinka
alkaloidů, což může vyvolat
neurotoxicitu.
Má být zváženo snížení dávky
vinka alkaloidů.
Další inhibitory HIV proteázy
nelfinavir[substráty a inhibitory CYP3A4]
Nebylo klinicky zkoumáno. In
vitro studie naznačují, že
vorikonazol může inhibovat
metabolismus inhibitorů HIV
proteázy a naopak, že
metabolismus vorikonazolu
může být inhibován inhibitory
HIV proteázy.
Doporučuje se pečlivé sledování
výskytu lékové toxicity a/nebo
nedostatku účinku a může být
nezbytná úprava dávky.
Další nenukleosidové inhibitory
reverzní transkriptázy [substráty a inhibitory CYP3Anebo induktory CYP450]
Nebylo klinicky zkoumáno. In
vitro studie naznačují, že
metabolismus vorikonazolu a
metabolismus NNRTI se mohou
vzájemně inhibovat. Nálezy
účinků efavirenzu na
vorikonazol naznačují, že
metabolismus vorikonazolu
může být indukován NNRTI.
Doporučuje se pečlivé sledování
výskytu lékové toxicity a/nebo
nedostatku účinku a může být
nezbytná úprava dávky.
Tretinoin
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
koncentrace tretinoinu a zvýšit
Během léčby vorikonazolem
a po jejím ukončení se
doporučuje upravit dávku

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického
průměru Doporučení týkající se
současného podání
riziko nežádoucích účinků
hyperkalcemietretinoinu.
Cimetidin [nespecifický inhibitor CYP450 a
zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax ↑ 18%
Vorikonazol AUCτ ↑ 23%
Žádná úprava dávky
Digoxin [substrát P-gp]
Digoxin Cmax ↔
Digoxin AUCτ ↔
Žádná úprava dávky
Indinavir [inhibitor a substrát CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax ↔
Vorikonazol AUCτ ↔
Žádná úprava dávky
Makrolidová antibiotika

Erythromycin [inhibitor CYP3A4]

Azithromycin
Vorikonazol Cmax and AUCτ ↔

Vorikonazol Cmax and AUCτ ↔
Účinek vorikonazolu na
erythromycin nebo azithromycin
není znám.

Žádná úprava dávky
Kyselina mykofenolová jednorázová dávka[substrát UDP-glukuronyl
transferázy]
Kyselina mykofenolová Cmax ↔
Kyselina mykofenolová AUCt
↔
Žádná úprava dávky
Kortikosteroidy

Prednisolon dávka[substrát CYP3A4]
Prednisolon Cmax ↑ 11%
Prednisolon AUC0-∞ ↑ 34%
Žádná úprava dávky

Pacienti podstupující
dlouhodobou léčbu
vorikonazolem a kortikosteroidy
kortikosteroidů, např.
budesonidu, a intranazálních
kortikosteroidůsledováni z hlediska dysfunkce
kůry nadledvin, a to během
léčby i po ukončení léčby
vorikonazolem Ranitidin [zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax and AUCτ ↔ Žádná úprava dávky
Flukloxacilin
[induktor CYP450]
Byla hlášena významná snížení
koncentrací vorikonazolu v
plazmě.
Pokud se souběžnému podávání
vorikonazolu s flukloxacilinem
nelze vyhnout, je třeba sledovat
potenciální ztrátu účinnosti
vorikonazolu terapeutickým monitorováním
hladin léčivanutné dávku vorikonazolu
zvýšit.