VORICONAZOLE HIKMA -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Voriconazole Hikma 200 mg prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje voriconazolum 200 mg.

Po rekonstituci obsahuje jeden ml voriconazolum 10 mg. Po rekonstituci je před podáním nutné další
ředění.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna injekční lahvička obsahuje 217,6 mg sodíku.
Jedna lahvička obsahuje 3 200 mg cyklodextrinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok
Bílý až krémově bílý lyofilizovaný koláč.

pH rekonstituovaného roztoku je 4,0 až 7,0.

Osmolalita: 500± 50 mosm/kg

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Vorikonazol je širokospektré triazolové antimykotikum, indikované u dospělých a dětí ve
věku 2 let a více v následujících případech:

• Léčba invazivní aspergilózy.
• Léčba kandidemie u pacientů bez neutropenie.
• Léčba závažných invazivních infekcí vyvolaných druhy Candida vůči flukonazolu.
• Léčba závažných mykotických infekcí vyvolaných druhy Scedosporium a Fusarium.

Přípravek Vorikonazol je nutno podávat primárně pacientům s progredujícími, potenciálně život
ohrožujícími infekcemi.

Profylaxe invazivních mykotických infekcí u vysoce rizikových příjemců alogenního transplantátu
hematopoetických kmenových buněk

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být v případě
potřeby před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem monitorovány a korigovány

Přípravek Vorikonazol se doporučuje aplikovat rychlostí maximálně 3 mg/kg za hodinu po dobu 1 až
hodin.

Léčba

Dospělí
Přípravek Voriconazole Hikma 200 mg prášek pro infuzní roztok je pouze k intravenóznímu použití.
Perorální lékové formy jsou k dispozici od jiných výrobců.

Terapii je nutno zahájit předepsaným režimem nasycovací dávky buď intravenózně nebo perorálně
podaného vorikonazolu s cílem dosáhnout 1. den plazmatických koncentrací blížících se ustálenému
stavu. Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně podaného přípravku přecházení mezi intravenózní a perorální aplikací, pokud je indikováno z klinického hlediska, vhodné.

Podrobné informace o doporučeném dávkování poskytuje následující tabulka:

Intravenózní Perorální*
Pacienti o tělesné
hmotnosti 40 kg a
vyšší**
Pacienti o tělesné
hmotnosti nižší než
40 kg**
Režim nasycovací
dávky 24 hodinmg/kg každých
12 hodin
400 mg každých
12 hodin
200 mg každých
12 hodin
Udržovací dávka
mg/kg 2x denně 200 mg 2x denně 100 mg 2x denně
* Perorální lékové formy jsou k dispozici od jiných výrobců.
** To se rovněž týká pacientů ve věku 15 let a více

Délka léčby
Délka léčby má být co možná nejkratší, v závislosti na klinické a mykologické odpovědi pacienta.
Dlouhodobá expozice vorikonazolu přesahující 180 dnů poměru přínosů a rizik
Úprava dávky Pokud pacient nesnáší intravenózní léčbu s dávkováním 4 mg/kg 2x denně, snižte dávku na 3 mg/kg
2x denně.

Pokud je odpověď pacienta na léčbu nedostatečná, je možné zvýšit udržovací dávku na 300 mg
dvakrát denně podávaných perorálně. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg může být
perorální dávka zvýšena až na 150 mg dvakrát denně.

Pokud pacienti nesnášejí léčbu těmito vysokými dávkami, snižte udržovací dávku postupně po 50 mg
až na 200 mg dvakrát denně 40 kg
V případě použití v profylaxi se řiďte pokyny níže.

Použití u dětí <50 kgvorikonazol metabolizuje podobněji u dětí než u dospělých.

Doporučený dávkovací režim je následující:

Intravenózní Perorální*
Režim nasycovací dávky
mg/kg každých 12 hodin Není doporučeno
Udržovací dávka 24 hodináchmg/kg 2x denně 9 mg/kg 2x denně dávka je 350 mg 2x denně* Perorální lékové formy vorikonazolu jsou k dispozici od jiných výrobců.
Pozn.: Na základě populační farmakokinetické analýzy u 112 imunokompromitovaných pediatrických
pacientů ve věku 2 až <12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajích pacientů ve věku 12 až
Doporučuje se zahájit léčbu v intravenózním režimu, o perorálním režimu lze uvažovat až po
výrazném klinickém zlepšení. Je nutno poznamenat, že intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne expozici
vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Všichni ostatní dospívající Vorikonazol se má dávkovat jako u dospělých.

Úprava dávkování < 50 kg]
Je-li pacientova odpověď na léčbu nedostatečná, může být intravenózní dávka zvyšována postupně po
mg/kg. Pokud pacient není schopen léčbu snášet, je nutné snižovat intravenózní dávku postupně po
mg/kg.

Použití u dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let s jaterní nebo ledvinnou nedostatečností nebylo
studováno
Profylaxe u dospělých a dětí
Profylaxe by se měla zahájit v den transplantace a může být podávána až po dobu 100 dnů. Profylaxe
by měla být co možná nejkratší v závislosti na riziku rozvoje invazivní mykotické infekce definované neutropenií nebo imunosupresí. V profylaxi je možné pokračovat až po dobu 180 dnů po
transplantaci pouze v případě přetrvávající imunosuprese nebo reakce štěpu proti hostiteli host disease, GvHD
Dávkování
Doporučený dávkovací režim v příslušných věkových skupinách je při profylaxi stejný jako při léčbě.
Řiďte se prosím výše uvedenými tabulkami pro léčbu.

Délka profylaxe
Bezpečnost a účinnost užívání vorikonazolu po dobu delší než 180 dní nebyla dostatečně studována
v klinických studiích.

Užívání vorikonazolu v profylaxi po dobu delší než 180 dní poměru přínosů a rizik
Následující pokyny se vztahují jak k léčbě, tak k profylaxi

Úprava dávkování
Při profylaktickém užívání se nedoporučuje upravovat dávku v případě nedostatečné účinnosti či
výskytu nežádoucích příhod souvisejících s léčbou.V případě nežádoucích účinků souvisejících s
léčbou se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků body 4.4 a 4.8
Úprava dávkování v případě souběžného podávání

Rifabutin nebo fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka
vorikonazolu zvýší na 5 mg/kg intravenózně 2x denně, viz body 4.4 a 4.5.

Efavirenz lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na
400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50 %, tj. na 300 mg 1x denně. Po ukončení
léčby vorikonazolem se má efavirenz podávat opět v původní dávce
Starší osoby
U starších pacientů není nutno dávku upravovat
Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou až těžkou dysfunkcí ledvin hromadění intravenózního vehikula SBECD. Těmto pacientům, pokud posouzení poměru rizika a
terapeutického přínosu neospravedlní aplikaci intravenózního vorikonazolu, je třeba podávat
vorikonazol perorálně. U těchto pacientů je nutno důsledně monitorovat koncentrace kreatininu v séru,
a při jejich zvýšení je třeba zvážit přechod na perorální terapii vorikonazolem
Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při 4hodinové hemodialýze nedochází k
odstranění vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo nutno dávku upravit.

Intravenózní vehikulum SBECD se hemodialyzuje rychlostí 55 ml/min.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou cirhózou jater kterým se podává vorikonazol, se doporučuje používat standardní režimy nasycovacích dávek, ale
udržovací dávku snížit na polovinu
Vorikonazol nebyl u pacientů s těžkou chronickou cirhózou jater klasifikace
Údaje o bezpečnosti vorikonazolu u pacientů s abnormálními hodnotami funkčních jaterních testů
celkový bilirubin >5x přesahující horní hranici normy
Vorikonazol je dáván do souvislosti se zvýšením hodnot jaterních testů a klinickými známkami
poškození jater jako je žloutenka, a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze v
případě, kdy přínos převáží možné riziko. Pacienty s těžkou poruchou funkce jater je nutno pečlivě
monitorovat z hlediska lékové toxicity

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost vorikonazolu u dětí mladších 2 let nebyla stanovena. Aktuálně dostupné údaje
jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, avšak žádné doporučení ohledně dávkování nemůže být učiněno.

Způsob podání
Přípravek Voriconazole Hikma je nutno rekonstituovat a naředit před podáním ve formě intravenózní
infuze

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání se substráty CYP3A4, s terfenadinem, astemizolem, cisapridem, pimozidem
chinidinem nebo ivabradinem je kontraindikováno, protože zvýšené plazmatické koncentrace
uvedených léků mohou vést k prodloužení QTc intervalu a vzácně ke vzniku torsades de pointes bod 4.5

Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou, protože
je pravděpodobné, že tyto léky významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu
Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou denně
nebo vyšších je kontraindikováno, protože efavirenz v těchto dávkách významně snižuje koncentraci
vorikonazolu v plazmě u zdravých dobrovolníků. Vorikonazol také významně zvyšuje koncentrace
efavirenzu v plazmě
Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých jedinců při těchto dávkách bod 4.5, nižší dávky viz bod 4.4
Souběžné podávání s námelovými alkaloidy CYP3A4, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léků mohou vést k ergotismu
Souběžné podávání se sirolimem , protože vorikonazol pravděpodobně významně zvyšuje plazmatické
koncentrace sirolimu

Souběžné podávání vorikonazolu s naloxegolem, substrátem CYP3A4, protože zvýšené plazmatické
koncentrace naloxegolu mohou vyvolat abstinenční příznaky související s opiáty
Souběžné podávání vorikonazolu s tolvaptanem, protože silné inhibitory CYP3A4, jako je
vorikonazol, významně zvyšují plazmatické koncentrace tolvaptanu
Souběžné podávání vorikonazolu s lurasidonem, protože výrazná zvýšení expozice lurasidonu s sebou
nesou potenciál závažných nežádoucích účinků
Souběžné podávání vorikonazolu a venetoklaxu na začátku a během fáze titrace dávky venetoklaxu,
neboť je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvýší plazmatické koncentrace venetoklaxu a
zvýší riziko syndromu nádorového rozpadu

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

Předepisování přípravku Voriconazole Hikma pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly si vyžaduje
opatrnost
Délka léčby:

Délka léčby intravenózní formou přípravku nesmí trvat déle než 6 měsíců
Kardiovaskulární

Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly
zaznamenány u pacientů, používajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například
anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie, a souběžně užívali léčivé
přípravky, které k tomu mohly přispívat.

Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností pacientům s potenciálními proarytmickými
předpoklady, jako např.:

• Vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu
• Kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním
• Sinusová bradykardie

• Existující symptomatická arytmie
• Souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval.
Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být v případě
potřeby před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem monitorovány a korigovány 4.2vorikonazolu, až čtyřikrát větších než obvyklá denní dávka, na QTc interval. Nikdo z účastníků
nezaznamenal interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici 550 ms
Reakce v souvislosti s podáním infuze

Při aplikaci intravenózní formy vorikonazolu byly pozorovány reakce, zejména zrudnutí a nauzea, v
souvislosti s podáním infuze. Podle závažnosti symptomů je nutno zvážit možnost ukončení léčby bod 4.8
Jaterní toxicita

V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případůse vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním malignitamidalších identifikovaných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie obvykle
reverzibilní
Monitorování jaterní funkce
Pacienti léčení vorikonazolem musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní toxicity. Klinická péče
musí zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí léčby vorikonazolem a alespoň jednou týdně během prvního měsíce léčby. Délka léčby má být co
možná nejkratší; pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a rizik pokračuje je možné snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li hodnoty funkčních jaterních testů
beze změn.

Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, musí se podávání přípravku
Voriconazole Hikma přerušit, ledaže by bylo pokračování v používání přípravku zdůvodněno
lékařským posouzením rizika a přínosu léčby.

Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí i u dospělých.

Závažné dermatologické nežádoucí účinky

• Fototoxicita
Navíc byl přípravek Voriconazole Hikma uváděn v souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí
jako jsou ephelides, lentigo a aktinická keratóza a pseudoporfyrií. Doporučuje se, aby se všichni
pacienti, včetně dětí, během léčby přípravkem Voriconazole Hikma vyhýbali expozici
přímému slunečnímu záření a používali ochranné oblečení a opalovací krémy s vysokým
faktorem ochrany proti slunečnímu záření
• Spinocelulární karcinom kůže Spinocelulární karcinom kůže u pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt fototoxické reakce. Pokud se objeví
fototoxická reakce, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem
Voriconazole Hikma a použití alternativních antimykotických přípravků a pacient má být
odkázán k dermatologovi. Dermatologické vyšetření má být prováděno systematicky a
pravidelně, kdykoli je v používání přípravku Voriconazole Hikma pokračováno tak, aby bylo
možné časně detekovat a léčit premaligní léze. Při nálezu premaligních kožních lézí nebo
spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání přípravku Voriconazole Hikma ukončit níže bod Dlouhodobá léčba

• Závažné kožní nežádoucí účinky
Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky Stevens-Johnsonův syndrom eozinofilií a systémovými příznaky Jestliže se u pacienta objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze
přípravek Voriconazole Hikma vysadit.

Nežádoucí příhody týkající se nadledvin

U pacientů užívajících azoly, včetně vorikonazolu byly hlášeny reverzibilní případy insuficience kůry
nadledvin. U pacientů užívajících azoly s nebo bez souběžně podávaných kortikosteroidů byla hlášena
insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly bez kortikosteroidů je insuficience kůry
nadledvin dávána do souvislosti s přímou inhibicí steroidogeneze azoly. U pacientů užívajících
kortikosteroidy může inhibice jejich metabolismu prostřednictvím CYP3A4 související
s vorikonazolem vést k nadbytku kortikosteroidů a adrenální supresi syndrom s následnou adrenální insuficiencí a bez insuficience byl také hlášen u pacientů užívajících
vorikonazol souběžně s kortikosteroidy.

Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu vorikonazolem a kortikosteroidy kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidůz hlediska dysfunkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem bod 4.5se u nich projeví známky a příznaky Cushingova syndromu nebo insuficience kůry nadledvin.

Dlouhodobá léčba
Dlouhodobá expozice posouzení poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici přípravku
Voriconazole Hikma
Spinocelulární karcinom kůže hlášen v souvislosti s dlouhodobou léčbou přípravkem Voriconazole Hikma.

U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů a
alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající
periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Voriconazole Hikma.


Nežádoucí účinky na zrak

Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu optického
nervu a papiloedému
Nežádoucí účinky na ledvinné funkce

Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených vorikonazolem.
Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky a
trpí současně onemocněními, které mohou mít za následek snížení funkce ledvin
Monitorování funkce ledvin

Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je nutno provádět
laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu.

Monitorování funkce slinivky břišní


Během léčby vorikonazolem je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské, s rizikovými faktory
akutní pankreatitidy kmenových buněk nebo lipázy v séru.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů mladších 2 let nebyly stanoveny 5.1vyšší četnost zvýšení jaterních enzymů funkce. Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů ve věku 2 až 12 let s
malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno
intravenózní podání vorikonazolu.

• Závažné dermatologické nežádoucí účinky Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich
vývoj směrem k SCC, jsou u této populace nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí s výskytem
pigmentovaných mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih vzniklých v
důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu záření a kontrola u
dermatologa i po ukončení léčby.

Profylaxe

V případě nežádoucích příhod souvisejících s léčbou fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidyukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků.

Fenytoin Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací
fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu
a fenytoinu
Efavirenz
Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg
každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin
Glasdegib Při souběžném podávání s vorikonazolem se očekává zvýšení plazmatických koncentrací glasdegibu
a zvýšení rizika prodloužení QTc doporučuje se časté monitorování EKG.

Inhibitory tyrosinkináz Při souběžném podávání vorikonazolu s inhibitory tyrosinkináz metabolizovanými CYP3A4 se
očekává zvýšení plazmatických koncentrací inhibitorů tyrosinkináz a rizika nežádoucích účinků.
Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz
a pečlivé klinické sledování
Rifabutin
Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného
krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu
Ritonavir

Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách denněpacienta
Everolimus
Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že
vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data
umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování.
Methadon
Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol
podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům
a toxicitě 4.5
Krátkobobě účinkující opiáty Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných
rychle účinkujících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3Avorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii, současné
podání vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC 0-∞ fentanylu, častá
monitorace nežádoucích účinků spojených s opiáty funkcí
Rychle účinkující opiáty
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných
rychle účinkujících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3Avorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii, současné
podání vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC 0-∞ fentanylu, časté
monitorování nežádoucích účinků spojených s opiáty funkcí
Dlouhodobě účinkující opiáty
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku oxykodonu a jiných dlouhodobě
účinkujících opiátů metabolizovaných cestou CYP3A4 nežádoucích účinků spojených s opiáty může být nezbytná
Flukonazol
Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů k
výraznému zvýšení hodnot Cmax a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání
vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorování nežádoucích účinků
spojených s vorikonazolem
Pomocné látky

Sodik
Tento léčivý přípravek obsahuje 217,6 mg sodíku v injekční lahvička, což odpovídá 10,9 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.


Cyklodextriny
Prášek pro infuzní roztok obsahuje cyklodextriny odpovídá 160 mg/ml, je-li rekonstituován ve 20 ml, viz bod 2 a 6.1vlastnosti léčivé látky nebo jiných léčivých přípravků cyklodextrinů byly zváženy v průběhu vývoje léčivého přípravku a během posouzení jeho
bezpečnosti.

Protože cyklodextriny jsou vylučovány ledvinami, u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou
funkce ledvin se může objevit kumulace cyklodextrinů.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vorikonazol je biotransformován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a
inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace
vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické
koncentrace léků biotransformovaných těmito izoenzymy CYP450, obzvláště látek metabolizovaných
CYP3A4, jelikož vorikonazol je silným inhibitorem CYP3A4, ačkoli zvýšení AUC závisí na substrátu

Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří
dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2x denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto
výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.

Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol
podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek
metabolizovaných isoenzymy CYP3A4 současné podávání kontraindikováno
Tabulka interakcí

Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže denně jako “QD”, dvakrát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% ním intervalem spolehlivosti
pro poměr geometrických průměrů, který je buď v Hvězdička indikuje koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUCt od času 0 až do poslední měřitelné koncentrace
a AUC0-∞ od času 0 do nekonečna.

Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu
dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných
farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického
průměru Doporučení týkající se
současného podání
Astemizol, cisaprid, pimozid,
chinidin, terfenadin a ivabradin
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
zvýšené plazmatické
koncentrace těchto léčivých
přípravků mohou vést k
prodloužení QTc a ojediněle i ke
vzniku torsades de pointes.
Kontraindikováno 4.3Karbamazepin a dlouhodobě
účinkující barbituráty fenobarbital, mefobarbitalI když to nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že
karbamazepin a dlouhodobě
Kontraindikováno 4.3
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického
průměru Doporučení týkající se
současného podání
[účinné induktory CYP450] účinkující barbituráty významně
snižují plazmatické koncentrace
vorikonazolu.
Efavirenz inhibitor reverzní transkriptázy[induktor CYP450; inhibitor a
substrát CYP3A4]

Efavirenz 400 mg QD podávaný
souběžně s vorikonazolem mg BID




Efavirenz 300 mg QD, podaná
současně s vorikonazolem v
dávce 400 mg BID*





Efavirenz Cmax ↑ 38%
Efavirenz AUCτ ↑ 44%
Vorikonazol Cmax ↓ 61%
Vorikonazol AUCτ ↓ 77%

V porovnání k efavirenzu mg QD,
Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz AUCτ ↑ 17%

V porovnání k vorikonazolu mg BID,
Vorikonazol Cmax ↑ 23%
Vorikonazol AUCτ ↓ 7%





Podání vorikonazolu v běžných
dávkách a efavirenzu v dávkách
400 mg QD nebo vyšších je
kontraindikováno 4.3

Vorikonazol lze podávat
současně s efavirenzem, pokud
je udržovací dávka vorikonazolu
zvýšena na 400 mg BID a dávka
efavirenzu je snížena na 300 mg
QD. Po ukončení léčby
vorikonazolem je možné
pokračovat v původním
dávkování efavirenzu 4.2 a 4.4Námelové alkaloidy ergotamin a dihydroergotamin[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické
koncentrace námelových
alkaloidů a vede k ergotismu.
Kontraindikováno 4.3Lurasidon
[substrát CYP3A4]

I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace lurasidonu.
Kontraindikováno Naloxegol
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace naloxegolu.
Kontraindikováno Rifabutin
[účinný induktor CYP450]

300 mg QD


300 mg QD s vorikonazolem 350 mg BID





Vorikonazol Cmax ↓ 69%
Vorikonazol AUCτ ↓ 78%

V porovnání k vorikonazolumg BID,
Vorikonazol Cmax ↓ 4%
Vorikonazol AUCτ ↓ 32%

Je nutné se vyvarovat
současného podání vorikonazolu
a rifabutinu, pokud přínos z
léčby nepřeváží její rizika.

Udržovací dávka vorikonazolu
může být zvýšena na 5 mg/kg
i.v. BID nebo z 200 mg na mg p.o. BID s tělesnou hmotností nižší než
40 kg
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického
průměru Doporučení týkající se
současného podání

300 mg QD s vorikonazolem 400 mg BID
Rifabutin Cmax ↑ 195%
Rifabutin AUCτ ↑ 331%
V porovnání k vorikonazolu mg BID,
Vorikonazol Cmax ↑ 104%
Vorikonazol AUCτ ↑ 87%

Při současném podávání
rifabutinu s vorikonazolem se
doporučuje pečlivé
monitorování krevního obrazu a
nežádoucích účinků rifabutinu
Rifampicin [účinný induktor CYP450]
Vorikonazol Cmax ↓ 93%
Vorikonazol AUCτ ↓ 96%
Kontraindikováno 4.3Ritonavir [účinný induktor CYP450;
inhibitor a substrát CYP3A4]

Vysoká dávka



Nízká dávka




Ritonavir Cmax a AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax ↓ 66%
Vorikonazol AUCτ ↓ 82%



Ritonavir Cmax ↓ 25%
Ritonavir AUCτ ↓13%
Vorikonazol Cmax ↓ 24%
Vorikonazol AUCτ ↓ 39%




Současné podání vorikonazolu a
vysokých dávek ritonaviru
kontraindikováno
Současného podání
vorikonazolu a nízké dávky
ritonaviru nutné se vyvarovat, pokud není
použití vorikonazolu
odůvodněno stanovením poměru
přínosu a rizika.
Třezalka tečkovaná
[induktor CYP450; induktor
Pgp] 300 mg TID podání s vorikonazolem 400 mg
v jednorázové dávceV nezávisle publikované studii,
Vorikonazol AUC0-∞ ↓ 59%
Kontraindikováno 4.3Tolvaptan
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace tolvaptanu.
Kontraindikováno Venetoklax
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvýší plazmatické
koncentrace venetoklaxu.
Na začátku a během fáze titrace
dávky venetoklaxu je souběžné
podávání vorikonazolu
kontraindikováno 4.3V období stabilního denního
dávkování je nutné snížení
dávky venetoklaxu dle pokynů
v informacích pro předepisování
venetoklaxu; doporučuje se
pečlivé monitorování známek
toxicity.
Flukonazol [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a
CYP3A4]
Vorikonazol Cmax ↑ 57%
Vorikonazol AUCτ ↑ 79%
Flukonazol Cmax ND
Snížení dávky a/nebo frekvence
podávání vorikonazolu a
flukonazolu, kterými by se tento

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického
průměru Doporučení týkající se
současného podání
Flukonazol AUCτ ND účinek eliminoval, nebyly
stanoveny.
Pokud se vorikonazol podává
následně po flukonazolu,
doporučuje se monitorování
nežádoucích účinků spojených s
vorikonazolem.
Fenytoin
[substrát CYP2C9 a silný
induktor CYP450]


300 mg QD



300 mg QD s vorikonazolem 400 mg BID



Vorikonazol Cmax ↓ 49%
Vorikonazol AUCτ ↓ 69%



Fenytoin Cmax ↑ 67%
Fenytoin AUCτ ↑ 81%
V porovnání k vorikonazolu
200 mg BID,
Vorikonazol Cmax ↑ 34%
Vorikonazol AUCτ ↑ 39%
Pokud přínos nepřeváží riziko,
je nutno se vyvarovat
souběžného podání
vorikonazolu a fenytoinu.
Doporučuje se pečlivé
monitorování plazmatických
hladin fenytoinu.

Fenytoin lze podávat souběžně s
vorikonazolem, jestliže se
udržovací dávka vorikonazolu
zvýší na 5 mg/kg i.v. BID nebo
z 200 mg na 400 mg p,o. BID,
u pacientů s tělesnou hmotností
nižší než 40 kgLetermovir
[induktor CYP2Ca CYP2C19]
Vorikonazol Cmax ↓ 39%
Vorikonazol AUC0–12 ↓ 44%
Vorikonazol C12 ↓ 51%
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání
orikonazolu a letermoviru, je
třeba monitorovat pacienty kvůli
možnosti ztráty účinnosti
vorikonazolu.
Glasdegib
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické
koncentrace glasdegibu
a zvyšuje riziko prodloužení
QTc.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se časté
monitorování EKG bod 4.4Inhibitory tyrosinkináz axitinib, bosutinib, kabozantinib,
ceritinib, kobimetinib,
dabrafenib, dasatinib, nilotinib,
sunitinib, ibrutinib, ribociklib[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace
inhibitorů tyrosinkináz
metabolizovaných cestou
CYP3A4.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se snížení dávky
inhibitoru tyrosinkináz bod 4.4Antikoagulancia
Warfarin BID vorikonazoluCYP2C9]

Jiné perorální kumariny fenprokumon acenokumarol[substráty CYP2C9 a CYP3A4]
Maximální prodloužení
protrombinového času přibližně
o 2násobek.

I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace
kumarinů a vést tak
k prodloužení protrombinového
Doporučuje se pečlivé
monitorování protrombinového
času nebo provádění jiných
vhodných antikoagulačních
testů a dávku antikoagulancií
přiměřeně upravit.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického
průměru Doporučení týkající se
současného podání
času.
Ivakaftor
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické
koncentrace ivakaftoru s rizikem
zvýšení výskytu nežádoucích
účinků.
Doporučuje se snížení dávky
ivakaftoru.
Benzodiazepiny [substráty
CYP3A4]

Midazolam v jednorázové dávce
Midazolam perorálně v jednorázové
dávce
Ostatní benzodiazepiny
V nezávislé publikované studii,
Midazolam AUC0- 
3,7násobek

V nezávislé publikované studii,
Midazolam Cmax  3,8násobek
Midazolam AUC0- 
10,3násobek

I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické
koncentrace ostatních
benzodiazepinů
biotransformovaných CYP3Aa vede k prodloužení
sedativního účinku.
Doporučuje se zvážit snížení
dávky benzodiazepinů.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického
průměru Doporučení týkající se
současného podání
Imunosupresiva
[substráty CYP3A4]

Sirolimus dávce


Everolimus
[také substrát P-gP]







Cyklosporin pacientů po transplantaci ledvin
užívajících dlouhodobě
cyklosporin








Takrolimus jednorázové dávce


V nezávisle publikované studii,
Sirolimus Cmax ↑ 6,6násobek
Sirolimus AUC0−↑11násobek


I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace everolimu.





Cyklosporin Cmax ↑ 13%
Cyklosporin AUCτ ↑ 70%











Takrolimus Cmax ↑ 117%
Takrolimus AUCt ↑ 221%



Současné podání vorikonazolu a
sirolimu je kontraindikováno


Souběžné podávání
vorikonazolu a everolimu se
nedoporučuje, protože se
předpokládá, že vorikonazol
významně zvyšuje koncentrace
everolimu


Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených cyklosporinem se
doporučuje snížit dávku
cyklosporinu na polovinu a
pečlivě sledovat jeho
koncentraci. Zvýšené
koncentrace cyklosporinu jsou
dávány do souvislosti s
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace cyklosporinu
pečlivě sledovat a dávku podle
potřeby zvýšit.

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených takrolimem se
doporučuje snížit dávku
takrolimu na třetinu původní
dávky a pozorně jeho
koncentraci sledovat. Zvýšené
koncentrace takrolimu jsou
dávány do souvislosti s
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace takrolimu pečlivě
sledovat a dávku podle potřeby
zvýšit.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického
průměru Doporučení týkající se
současného podání
Dlouhodobě účinkující opiáty
[substráty CYP3A4]


Oxykodon dávce



V nezávisle publikované studii,
Oxykodon Cmax ↑1,7násobek
Oxykodon AUC0−↑
3,6násobek
Má být zváženo snížení dávky
oxykodonu a jiných dlouhodobě
účinkujících opiátů
metabolizovaných cestou
CYP3A4 Může být nutné častá
monitorování nežádoucích
účinků spojených s podáváním
opiátů.
Methadon [substrát CYP3A4]
R-methadon 31%
R-methadon 47%
S-methadon Cmax ↑ 65%
S-methadon AUCτ ↑ 103%
Doporučuje se častá
monitorování nežádoucích
účinků a toxicity souvisejících s
methadonem, včetně
prodloužení QTc intervalu.
Může být nezbytné snížení
dávky methadonu.
Nesteroidní antirevmatika
[substráty CYP2C9]

Ibuprofen dávce
Diklofenak dávce


S-ibuprofen Cmax ↑ 20%
S-ibuprofen AUC0-∞ ↑ 100%

Diklofenak Cmax ↑ 114%
Diklofenak AUC0-∞ ↑ 78%



Doporučuje se časté sledování
nežádoucích účinků a toxicity
související s užíváním NSAID.
Může být nutná úprava
dávkování NSAID.
Omeprazol [inhibitor CYP2C19; substrát
CYP2C19 a CYP3A4]
Omeprazol Cmax ↑ 116%
Omeprazol AUCτ ↑ 280%
Vorikonazol Cmax ↑ 15%
Vorikonazol AUCτ ↑ 41%

Další inhibitory protonové
pumpy, které jsou substráty
CYP2C19, mohou být
inhibovány vorikonazolem, což
může vést ke zvýšeným
plazmatickým hladinám těchto
léčivých přípravků.
Úprava dávky vorikonazolu se
nedoporučuje.
Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených omeprazolem v dávce
40 mg nebo vyšší se doporučuje
dávku omeprazolu snížit na
polovinu.
Perorální kontraceptiva*
[substráty CYP3A4; inhibitory
CYP2C19]

Norethisteron/ethinylestradiol
Ethinylestradiol Cmax ↑ 36%
Ethinylestradiol AUCτ ↑ 61%
Norethisteron Cmax ↑ 15%
Norethisteron AUCτ ↑ 53%
Vorikonazol Cmax ↑ 14%
Vorikonazol AUCτ ↑ 46%
Kromě sledování nežádoucích
účinků vorikonazolu se
doporučuje sledování
nežádoucích účinků
souvisejících s podáváním
perorálních kontraceptiv.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického
průměru Doporučení týkající se
současného podání
Krátkodobě účinkující opiáty
[substráty CYP3A4]

Alfentanil dávka, současně podaným s
naloxonem
Fentanyl dávka


V nezávisle publikované studii,
Alfentanil AUC0-∞↑ 6násobek


V nezávisle publikované studii,
Fentanyl AUC0-∞↑ 1,34násobek
Má být zváženo snížení dávky
alfentanilu, fentanylu a jiných
krátkodobě účinkujících opiátů
se strukturou podobnou
alfentanilu a metabolizovaných
cestou CYP3A4 sufentanilDoporučuje se rozšířené a časté
sledování respirační deprese a
dalších nežádoucích účinků
spojených s podáváním opiátů.
Statiny [substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické
koncentrace statinů
biotransformovaných CYP3A4,
což může vést k rhabdomyolýze.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání
vorikonazolu se statiny
metabolizovanými CYP3A4, má
být zváženo snížení dávky
statinů.
Deriváty sulfonylurey tolbutamid, glipizid, glyburid[substráty CYP2C9]
I když nebylo klinicky
zkoumáno, je pravděpodobné,
že vorikonazol zvyšuje
plazmatické koncentrace
sulfonylurey a vyvolává
hypoglykemii.
Doporučuje se pečlivé sledování
glykemie. Má být zváženo
snížení dávky derivátů
sulfonylurey.
Vinka alkaloidy a vinblastin[substráty CYP3A4]
I když nebylo klinicky
zkoumáno, je pravděpodobné,
že vorikonazol zvyšuje
plazmatické koncentrace vinka
alkaloidů, což může vyvolat
neurotoxicitu.
Má být zváženo snížení dávky
vinka alkaloidů.
Další inhibitory HIV proteázy
nelfinavir[substráty a inhibitory CYP3A4]
Nebylo klinicky zkoumáno. In
vitro studie naznačují, že
vorikonazol může inhibovat
metabolismus inhibitorů HIV
proteázy a naopak, že
metabolismus vorikonazolu
může být inhibován inhibitory
HIV proteázy.
Doporučuje se pečlivé sledování
výskytu lékové toxicity a/nebo
nedostatku účinku a může být
nezbytná úprava dávky.
Další nenukleosidové inhibitory
reverzní transkriptázy [substráty a inhibitory CYP3Anebo induktory CYP450]
Nebylo klinicky zkoumáno. In
vitro studie naznačují, že
metabolismus vorikonazolu a
metabolismus NNRTI se mohou
vzájemně inhibovat. Nálezy
účinků efavirenzu na
vorikonazol naznačují, že
metabolismus vorikonazolu
může být indukován NNRTI.
Doporučuje se pečlivé sledování
výskytu lékové toxicity a/nebo
nedostatku účinku a může být
nezbytná úprava dávky.
Tretinoin
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
koncentrace tretinoinu a zvýšit
Během léčby vorikonazolem
a po jejím ukončení se
doporučuje upravit dávku

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického
průměru Doporučení týkající se
současného podání
riziko nežádoucích účinků
hyperkalcemietretinoinu.
Cimetidin [nespecifický inhibitor CYP450 a
zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax ↑ 18%
Vorikonazol AUCτ ↑ 23%
Žádná úprava dávky
Digoxin [substrát P-gp]
Digoxin Cmax ↔
Digoxin AUCτ ↔
Žádná úprava dávky
Indinavir [inhibitor a substrát CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax ↔
Vorikonazol AUCτ ↔
Žádná úprava dávky
Makrolidová antibiotika

Erythromycin [inhibitor CYP3A4]

Azithromycin
Vorikonazol Cmax and AUCτ ↔

Vorikonazol Cmax and AUCτ ↔
Účinek vorikonazolu na
erythromycin nebo azithromycin
není znám.

Žádná úprava dávky
Kyselina mykofenolová jednorázová dávka[substrát UDP-glukuronyl
transferázy]
Kyselina mykofenolová Cmax ↔
Kyselina mykofenolová AUCt
↔
Žádná úprava dávky
Kortikosteroidy

Prednisolon dávka[substrát CYP3A4]
Prednisolon Cmax ↑ 11%
Prednisolon AUC0-∞ ↑ 34%
Žádná úprava dávky

Pacienti podstupující
dlouhodobou léčbu
vorikonazolem a kortikosteroidy
kortikosteroidů, např.
budesonidu, a intranazálních
kortikosteroidůsledováni z hlediska dysfunkce
kůry nadledvin, a to během
léčby i po ukončení léčby
vorikonazolem Ranitidin [zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax and AUCτ ↔ Žádná úprava dávky
Flukloxacilin
[induktor CYP450]
Byla hlášena významná snížení
koncentrací vorikonazolu v
plazmě.
Pokud se souběžnému podávání
vorikonazolu s flukloxacilinem
nelze vyhnout, je třeba sledovat
potenciální ztrátu účinnosti
vorikonazolu terapeutickým monitorováním
hladin léčivanutné dávku vorikonazolu
zvýšit.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O použití vorikonazolu u těhotných žen není k dispozici dostatek informací.

Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu
Jestliže přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod, nesmí se přípravek
Voriconazole Hikma během těhotenství používat.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby vždycky používat účinnou kontracepci.

Kojení

Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo hodnoceno. Před zahájením léčby přípravkem
Voriconazole Hikma je nutno ukončit kojení.

Fertilita

Ve studiích na zvířatech se neprokázalo žádné zhoršení fertility u samic a samců potkanů

5.3

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Voriconazole Hikma má střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Může způsobit přechodné
a reverzibilní změny zraku, včetně rozmazaného vidění, změněných/zesílených zrakových vjemů
a/nebo fotofobie. Pacienti pociťující tyto příznaky nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti,
jako je řízení vozidel a obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes

2000 jedinců studiích profylaxe. To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými
malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi,
pacienty bez neutropenie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly zhoršení zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nauzea,
průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní test, dechová nedostatečnost a bolest
břicha.

Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle
věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.

Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu

Protože většina studií byla otevřených, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky,
které mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem, včetně jejich kategorií četnosti. Jednalo se o
nežádoucí účinky pozorované u 1 873 dospělých osob v terapeutických
Četnosti jsou definovány jako velmi časté <1/100nelze určit
V rámci každého systému v organismu jsou nežádoucí účinky uváděny podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky uváděné u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol

Třída
orgánových
systémů
Velmi časté
≥
Časté
≥ až <
Méně časté
≥ 1/1,000 až <

Vzácné
≥ 1/10,000 až
<1/1,
Není známo
údajů nleze
určit
Infekce a
infestace
sinusitida Pseudomembranóz
ní kolitida

Novotvary
benigní,
maligní a
blíže
neurčené
cysty a
polypy Spinocelulární
karcinom
kožního SCC
in situ nebo
Bowenovy
chorobyPoruchy krve
a
lymfatického
systému
agranulocytoza1,
pancytopenie,
thrombocytopenie
2, leukopenie,
anémie
selhání kostní
dřeně,
lymfadenopatie,
eozinofilie
diseminovaná
intravaskulární
koagulace

Poruchy
imunitního
systému
hypersensitivita anafylaktoidní
reakce

Endokrinní
poruchy
insuficience kůry
nadledvin,
hypotyreóza
hypertyreóza
Poruchy
metabolismu
a výživy
periferní edém hypoglykemie,
hypokalemie,
hyponatremie

Psychiatrické
poruchy
deprese,
halucinace,
úzkost,insomnie,
agitovanost, stav
zmatenosti

Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy křeče, synkopa,
třes, hypertonie3,
parestézie,
somnolence,
závrať
otok mozku,
encefalopatie4,
extrapyramidová
porucha5,
neuropatie, ataxie,
hypestézie,
dysgeuzie
hepatální
encelapatie,
Guillain-
Barréův
syndrom,
nystagmus

Poruchy oka zhoršené
viděníretinální krvácení porucha optického
nervu7,
papiloedém8,
okulogyrická krize,
diplopie, skleritida,
blefaritida
atrofie
optického
nervu, zákal
rohovky


Třída
orgánových
systémů
Velmi časté
≥
Časté
≥ až <
Méně časté
≥ 1/1,000 až <

Vzácné
≥ 1/10,000 až
<1/1,
Není známo
údajů nleze
určit
Poruchy ucha
a labyrintu
hypakuze, vertigo,
tinitus

Srdeční
poruchy
supraventrikulární
arythmie,
tachykardie,
bradykardie

komorová fibrilace,
komorové
extrasystoly,
komorová
tachykardie,
prodloužení QT
intervalu na
elektrokardiogramu
, supraventriculární
tachykardie
torsades de
pointes,
atrioventrikulá
rní blokáda,
blokáda
raménka
Tawarova,
nodální rytmus

Cévní
poruchy
hypotenze,
flebitida
thromboflebitida,
lymfangitida

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
respirační
tíseňsyndrom akutní
dechové tísně,
otok plic

Gastrointesti
nální
poruchy
průjem,
zvracení,
bolest břicha,
nauzea
cheilitida,
dyspepsie, zácpa,
gingivitida
peritonitida,
pankreatitida, otok
jazyka,
duodenitida,
gastroenteritida,
glositida

Poruchy jater
a žlučových
cest
abnormální
funkční jaterní
testy
žloutenka,
cholestatická
žloutenka,
hepatitidaselhání jater,
hepatomegalie,
cholecystitida,
cholelitiáza

Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
vyrážka exfoliativní
dermatitida,
alopecie,
makulopapulózní
vyrážka, pruritus,
erytém
Stevens-Johnsonův
syndrom8,
fototoxicita,
purpura, kopřivka,
alergická
dermatitida,
papulózní vyrážka,
makulózní vyrážka,
ekzém
toxická
epidermální
nekrolýza8,
léková reakce
s eozinofilií a
systémovými
příznaky
angioedém,
aktinická
keratóza*,
pseudoporfyrie
erythema
multiforme,
psoriáza,
polékový
kožní výsev
kožní lupus
erythematodes
*
ephelides*,
lentigo*

Třída
orgánových
systémů
Velmi časté
≥
Časté
≥ až <
Méně časté
≥ 1/1,000 až <

Vzácné
≥ 1/10,000 až
<1/1,
Není známo
údajů nleze
určit
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
bolest zad artritida periostitida*
Poruchy
ledvin a
močových
cest
akutní selhání
ledvin, hematurie
renální tubulární
nekróza,
proteinurie,
nefritida

Celkové
poruchy a
reakce v
místě
aplikace
pyrexie bolest na hrudi,
otok obličeje11,
astenie, třesavka
reakce v místě
infuze, onemocnění
podobající se
chřipce

Vyšetření zvýšená hladina
kreatininu v krvi
zvýšená hladina
urey v krvi,
zvýšená hladina
cholesterolu v krvi

*Nežádoucí reakce zjištěna po uvedení přípravku na trh
1Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.
Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.
Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii.
Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.
Zahrnuje akatizii a parkinsonismus.
Vize odstavec “postižení zraku” v bodě 4.8.
Po uvedení přípravku na trh byl hlášen prodloužený zánět otického nervu. Viz bod 4.4.
Viz bod 4.4.
Zahrnuje dyspnoi a námahovou dyspnoi.
10 Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu.
11 Zahrnuje periorbitální edém, otok rtů a otok úst.


Popis vybraných nežádoucích účinků

Postižení zraku
V klinických studiích byla postižení zraku chromatopsie, barvoslepost, cyanopsie, poruchy oka, halovidění, šeroslepost, oscilopsie, fotopsie,
scintilující skotom, snížená zraková ostrost, vizuální jasnost, výpadek zorného pole, zákalky ve sklivci
a xantopsiereverzibilní, přičemž většina případů odezněla do 60 minut, a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky
významné působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek vorikonazolu. Postižení
zraku byly obvykle mírného rázu, vzácně vedly k vysazení přípravku a nebyly spojovány s
dlouhodobými důsledky. Postižení zraku mohou souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi
a/nebo dávkami.

Mechanismus účinku není znám, i když místem účinku je nejspíše retina. Ve studii zdravých
dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny způsobil vorikonazol snížení
amplitudy vlny elektroretinogramu změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.


Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak bod 4.4
Dermatologické reakce
V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi
často, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků.
Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. U pacientů docházelo během léčby
vorikonazolem k závažným kožním nežádoucím účinkům syndromu eozinofilií a systémovými příznaky
Jestliže dojde u pacienta k rozvoji vyrážky, je třeba je důkladně sledovat a v případě progrese léze
Voriconazole Hikma vysadit. Byly popsány reakce fotosenzitivity, jako jsou ephelides, lentigo a
aktinická keratóza, zvláště během dlouhodobé terapie
U pacientů léčených vorikonazolem po dlouhou dobu byly hlášeny případy spinocelulárního
karcinomu kůže stanoven
Jaterní testy
Celková incidence zvýšení aminotransferáz na více než trojnásobek ULN nežádoucím účinkemdospělých jedinců a 25,8% nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterních testů mohou souviset s vyššími plazmatickými
koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů buď vymizela během
léčby bez úpravy dávky, nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie.

Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším závažným
základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky, případy hepatitidy a selhání jater vedoucí k
úmrtí
Reakce v souvislosti s podáním infuze
Během infuze intravenózní formy vorikonazolu zdravým jedincům došlo k rozvoji anafylaktoidního
typu reakcí, včetně návalů horka, horečky, pocení, tachykardie, pocitů tísně na hrudi, dyspnoe, mdlob,
nauzey, pruritu a vyrážky. Symptomy se objevily okamžitě po zahájení infuze
Profylaxe
V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární
profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či
pravděpodobné IMI bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu v důsledku nežádoucích příhod
u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí příhody
související s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u 50 subjektů léčených vorikonazolem a u 18 subjektů

Pediatrická populace

Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 dětských pacientů ve věku 2-< 12 let 18 let klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 dětských pacientů
ve věku od 2 do <12 let sledovaných v rámci programů užití ze soucitu. Celkově byl bezpečnostní
profil vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých. Nicméně u dětských pacientů
byla v porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti případů zvýšené hladiny jaterních
enzymů hlášených jako nežádoucí příhody v klinických studiích 14,2% dětských pacientů oproti 5,3% u dospělýchdětských pacientů by ve srovnání dospělými mohl být výskyt kožních reakcí 22 pacientů mladších 2 let zařazených do programu použití ze soucitu byly hlášeny následující
nežádoucí účinky
arytmie a papiloedém
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V klinických studiích se vyskytly 3 případy náhodného předávkování. Ke všem došlo u dětských
pacientů, kteří dostali až pětinásobek doporučené i.v. dávky vorikonazolu. Byl popsán jediný případ
nežádoucího účinku fotofobie v délce trvání 10 minut.

Není známo žádné antidotum vorikonazolu.

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Intravenózní vehikulum SBECD se
hemodialyzuje rychlostí 55 ml/min. Při předávkování může hemodialýza pomoci při odstraňování
vorikonazolu a SBECD z organizmu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci –triazolové deriváty.
ATC kód: J02A C
Mechanismus účinku

Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice
mykotické 14-lanosterol demethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje
základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14-methylsterolů koreluje s následným úbytkem
ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek
vorikonazolu. Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 hub než k
různým enzymatickým systémům cytochromu P-450 u savců.

Farmakokinetický/ farmakodynamický vztah

V 10 terapeutických studiích byla střední hodnota průměrných a maximálních plazmatických
koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2425 ng/ml 4380 ng/mlPozitivní souvislost mezi průměrnými, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi
vorikonazolu a účinností v terapeutických studiích nebyla zjištěna a ve studiích profylaxe nebyl tento
vztah zkoumán.

Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti
mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i poruchami
zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány.

Klinická účinnost a bezpečnost

In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností proti
druhům Candida
C. albicansvorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům, včetně
takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současně používaným
antimykotickým přípravkům omezená.

Klinická účinnost definovaná jako částečná nebo úplná odpověď byla prokázána pro druhy Aspergillus
včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy Candida, včetně C. albicans,
C.glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omezené počty C. dubliniensis,C. inconspicua a
C.guilliermondii, druhy Scedosporium, včetně S. apiospermum, S. prolificans a druhy Fusarium.

Další léčené mykotické infekce případy infekcí druhy Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,
Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,
Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis,
Paecilomyces lilacinus, druhy Penicillium, včetně P. marneffei, Phialophora richardsiae,
Scopulariopsis brevicaulis a druhy Trichosporon, včetně T. beigelii.

In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium,
Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, a Histoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů
docházelo k inhibici při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 g/ml.

Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy
Curvularia a Sporothrix.

Hraniční hodnoty

Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření je nutno získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat kauzativní
mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě před tím, než jsou známy výsledky kultivací a dalších
laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční terapii
příslušným způsobem upravit.

Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka, zahrnují C. albicans, C. parapsilosis,
C.tropicalis, C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncentrace všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l.

Přesto, in vitro aktivita vorikonazolu vůči druhům Candida není stejná. Zejména u C. glabrata jsou
hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů k
flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu má být vždy kladen důraz na druhové určení kandid. Jestliže je
testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány podle
hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti

EUCAST hraniční hodnoty

Candida a Aspergillus spp. Hraniční hodnoty MIC ≤S Candida albicans1 0,06 0,Candida dubliniensis1 0,06 0,Candida glabrata nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Candida krusei nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Candida parapsilosis1 0,125 0,
Candida tropicalis1 0,125 0,Candida guilliermondii2 nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh
rodu Candidanejsou stanoveny nejsou stanoveny
Aspergillus fumigatus4 1 Aspergillus nidulans4 1 Aspergillus flavus nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyAspergillus niger nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyAspergillus terreus nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyHraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh6 nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Kmeny s hodnotami MIC vyššími než hraniční hodnoty MIC pro citlivé/intermediární jsou vzácné nebo nebyly dosud hlášeny. Identifikace a stanovení citlivosti těchto izolátů k
antimykotikům se musí zopakovat, a pokud se výsledky potvrdí, izoláty se pošlou do referenční
laboratoře. Dokud neexistuje důkaz o klinické odpovědi pro potvrzené izoláty s hodnotami MIC
vyššími než současná hraniční hodnota rezistence, mají být hlášeny jako rezistentní. Klinické
odpovědi ve výši 76 % bylo dosaženo u infekcí vyvolaných druhy uvedenými níže, kdy hodnoty MIC
byly nižší než epidemiologické předěly nebo jim byly rovny. Populace divokého typu C. albicans, C.
dubliniensis, C. parapsilosis a C. tropicalis jsou proto považovány za citlivé.
Hodnoty epidemiologických předělů Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh byly stanoveny převážně na základě PK/PD údajů
a jsou nezávislé na distribuci hodnot MIC u určitých druhů rodu Candida. Používají se pouze pro
mikroorganismy, které nemají stanoveny konkrétní hraniční hodnoty.
Oblast technické nejistoty klinických situacích jeho dostatečná expozice.
Hodnoty ECOFF pro tyto druhy jsou obecně o jedno dvojnásobné ředění vyšší než pro A. fumigatus.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh nebyly stanoveny.

Klinické zkušenosti

Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď.

Infekce druhy Aspergillus – účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou
Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost a přínos vorikonazolu
z hlediska přežívání vůči klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy
byly prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii 277 pacientů s poruchou imunity
léčených po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací dávkou mg/kg každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin následovanou udržovací dávkou 4 mg/kg každých
12 hodin po dobu minimálně 7 dnů. Poté mohla být léčba převedena na perorální formu v dávce mg každých 12 hodin. Střední doba léčby vorikonazolem i.v. byla 10 dnů doba léčby perorální formou vorikonazolu následující po léčbě i.v. formou vorikonazolu byla 76 dnů

Uspokojivá celková odpověď možno onemocnění připisovat, i radiografických / bronchoskopických abnormalit přítomných při
výchozím vyšetřenípacientů léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky
významně vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn ve
prospěch vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity.


Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek u
jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli versus host diseasemortalitou
Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, vedlejších nosních dutin, plic a diseminovanou formu
aspergilózy u pacientů po transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými
malignitami, nádorovým onemocněním a AIDS.

Kandidové sepse u pacientů bez neutropenie
Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě
kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez
neutropenie flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli
z této studie vyloučeni. Medián trvání léčby byl 15 dnů v obou skupinách. V primární analýze byla
úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijní medikaci hodnotil Výbor pro
vyhodnocení údajů klinických známek a symptomů infekce, s eradikací kandidy z krve a infikovaných hlubokých tkání za
12 týdnů po ukončení léčby ukončení léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná
odezva pozorována u 41% pacientů z obou léčebných ramen.

V sekundární analýze, která vycházela z DRC o nejzazším hodnotitelném časovém okamžiku ukončení léčby, nebo 2, 6, nebo 12 týdnů po EOTa 71% v režimu amfotericinu B a následně flukonazolu. Hodnocení zkoušejícího o úspěšném výsledku
v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna v následující tabulce.

Časový okamžik Vorikonazol
Amfotericin B → flukonazol
EOT –ukončení léčby 178 týdny po EOT 125 týdnů po EOT 104 12 týdnů po EOT 104
Těžké refrakterní infekce způsobené druhy Candida
Studie zahrnovala 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi druhem Candida
antimykotická léčba, zvláště flukonazolem, neúčinná. Úspěšná odpověď byla pozorována u pacientů byl pozorován úspěšný výsledek 3/3 C.krusei citlivosti.

Infekce způsobené druhy Scedosporium a Fusarium
Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým
patogenům:

Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 10 částečných odpovědíodpovědipozorována u 1 ze 3 pacientů způsobených více než jedním mikroorganismem včetně druhů
Scedosporium.


Druhy Fusarium: 7 Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekcí, jeden infekce dutin, a 3 měli diseminovanou infekci. Další
čtyři pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika mikroorganismy; výsledek léčby byl
úspěšný u dvou.

Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí antimykotickou
léčbu buď nesnášela, nebo byla vůči ní refrakterní.

Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí – účinnost u příjemců HSCT bez předchozí
prokázané či pravděpodobné IMI

Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxe v otevřené, srovnávací,
multicentrické studii dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané
či pravděpodobné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém užívání
hodnoceného léku po dobu 100 dní po HSCT nebo pravděpodobné IMI po dobu 180 dní po HSCT. Modified intent-to-treat, MITT populace
zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT, přičemž 45 % pacientů mělo AML. 58 % všech pacientů
podstoupilo myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným přípravkem byla zahájena ihned
po HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 užívalo itrakonazol. Medián délky trvání profylaxe
hodnoceným lékem u skupiny MITT činil u vorikonazolu 96 dní a u itrakonazolu 68 dní.

V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie:

Cíle studie Vorikonazol
N=Itrakonazol
N=Rozdíl v procentuálních
podílech a 95% interval
spolehlivosti P-
hodnota
Úspěch ke dni 180* 109 Úspěch ke dni 100 121 Dokončilo alespoň 100 dnů
profylaxe hodnoceným lékem
120 pravděpodobná IMI do dne 3 pravděpodobná IMI do dne 2 pravděpodobná IMI během
užívání hodnoceného léku
3 **Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a p-hodnoty získané po úpravě pro randomizaci

V tabulkách níže je uvedena míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cíl studie, což je
úspěch ke dni 180, u pacientů s AML a myeloablativními přípravnými režimy:

AML

Cíle studie Vorikonazol
Itrakonazol
Rozdíl v procentuálních
podílech a 95% interval
spolehlivosti Průlomová IMI – den 180 1 Úspěch ke dni 180* 55 * Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5%
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci


Myeloablativní přípravné režimy
Cíle studie Vorikonazol
Itrakonazol
Rozdíl v procentuálních
podílech a 95% interval
spolehlivosti Průlomová IMI – den 180 2 Úspěch ke dni 180* 70 * Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5%
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci

Sekundární profylaxe IMI – účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou
IMI
Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené, nesrovnávací, multicentrické studii
dospělých příjemců alogenní HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI. Primárním
cílem studie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné IMI během prvního roku po HSCT.
Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí IMI, z nichž 31 mělo aspergilózu, 5 kandidózu, a
jiný druh IMI. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem činil u populace MITT 95,5 dní.

Během prvního roku po HSCT se rozvinula prokázaná či pravděpodobná IMI u 7,5 % Tato 3 IMI zahrnovaly:1 případ kandidémie, 1 případ scedosporiózy recidivu předchozí IMI
Délka léčby

V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 705 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž
164 pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců.

Pediatrická populace

Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických hodnoceních bylo
vorikonazolem léčeno 53 dětských pacientů ve věku od 2 do < 18 let. Jedna studie zahrnovala
31 pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala
22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie vyžadující buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz účinnosti.
U pacientů s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % odpovědi u dětí ve věku od 2 do < 12 let činila 40 % míra globální odpovědi při EOT 70 % 88,9 %
Klinické studie zkoumající QTc interval

Ke zhodnocení efektu na QTc interval zdravých dobrovolníků, byla provedena randomizovaná,
placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu a
ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty v QTc po 800, 1200 a 1600 mg
dávce vorikonazolu byly 5,1;4,8 a 8,2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu 7 ms. Nikdo z účastníků
studie v žádné skupině neměl nárůst v QTc ≥ 60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán interval převyšující
potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti


Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů. Při
perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2x denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem
aspergilózy pozorované farmakokinetické vlastnosti rychlé a pravidelné absorpce, hromadění a nelineární
farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců.

Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolizmu. Se zvyšováním
dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že v průměru zvyšování
perorální dávky z 200 mg 2x denně na 300 mg 2x denně vede k 2,5násobnému zvýšení expozice
udržovací dávkou 300 mg podobné expozice vorikonazolu jako při dávce 4 mg/kg i.v. Při použití doporučených režimů
nasycovacích intravenózních nebo perorálních dávek se plazmatických koncentrací blízkých
ustálenému stavu dosáhne během prvních 24 hodin od podání dávky. Bez nasycovací dávky dochází k
hromadění při podávání dávky dvakrát denně, přičemž ustáleného stavu plazmatických koncentrací
vorikonazolu se u většiny jedinců dosáhne 6. dne.

Absorpce

Po perorálním podání se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximálních
plazmatických koncentrací dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96%. Při podávání opakovaných dávek
vorikonazolu spolu s jídlem o vysokém obsahu tuků se hodnoty Cmax sníží o 34% a AUC τ o 24%.
Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH v žaludku.

Distribuce

Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což nasvědčuje rozsáhlé
distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58%. Vzorky
mozkomíšního moku osmi pacientů v programu použití ze soucitu prokázaly zjistitelné koncentrace
vorikonazolu u všech těchto pacientů.

Biotransformace

In vitro studie ukázaly, že vorikonazol se biotransformuje izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3Ajaterního cytochromu P450.

Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.

In vivo studie ukázaly, že na metabolizmu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19. Tento
enzym vykazuje genetický polymorfizmus. Například u 15-20 % asijské populace lze očekávat, že
budou vorikonazol slabě metabolizovat. U bělochů a černochů dosahuje prevalence jedinců se slabým
metabolizmem vorikonazolu 3-5 %. Studie provedené u zdravých bělochů a Japonců ukázaly, že
expozice vorikonazolu jejich homozygotních protějšků s extenzivním metabolizmem. Jedinci, kteří jsou heterozygotní
extenzivní metabolizéři, vykazují v průměru dvakrát vyšší expozici vorikonazolu než, jejich
homozygotní protějšky s extenzivním metabolizmem.

Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72% cirkulujících radioaktivně
značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a k celkové
účinnosti vorikonazolu nepřispívá.

Eliminace


Vorikonazol se vylučuje metabolismem v játrech, přičemž méně než 2% dávky se vylučuje v
nezměněné podobě močí.

Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit v moči po opakovaném intravenózním
podání přibližně 80% radioaktivity a 83% po opakovaném perorálním podání. Většina celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin.

Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při podání 200 mg prediktorem hromadění ani vylučování vorikonazolu.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota Cmax o 83% a
staršími muži a zdravými staršími ženami Cmax a AUC.

V klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Profil bezpečnosti a
plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Žádná úprava dávek podle pohlaví tedy není
nutná.

Starší jedinci
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů 61% a hodnota AUC o 86% vyšší než u zdravých mladých mužů v hodnotách Cmax a AUC nebyly pozorovány mezi zdravými staršími ženami mladými ženami
V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah
mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších
pacientů byl podobný a proto nejsou u starších jedinců nutné žádné úpravy dávek

Pediatrická populace

Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické
analýze údajů získaných od 112 imunokomprimovaných dětských pacientů ve věku 2 až <12 let a
26 imunokomprimovaných dospívajících pacientů ve věku ve věku 12 až <17 let. Vícenásobné
intravenózní dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2x denně a vícenásobné perorální dávky perorální suspenzifarmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací dávka 6 mg/kg 2x denně v den 1 následovaná
intravenózní dávkou 4 mg/kg 2x denně a perorálními tabletami 300 mg 2x denně byly hodnoceny v
jedné farmakokinetické studii s dospívajícími. U dětských pacientů byla v porovnání s dospělými
pozorována větší variabilita mezi subjekty.

Ze srovnání farmakokinetických dat dětské a dospělé populace vyplývá, že předpokládaná celková
expozice s expozicí u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové
expozice u dětí po intravenózní udržovací dávce 4 respektive 8 mg/kg 2x denně byly srovnatelné s
expozicemi u dospělých po intravenózní dávce 3 respektive 4 mg/kg 2x denně. Předpokládaná celková
expozice u dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg s expozicí u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2x denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne
systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Vyšší intravenózní udržovací dávka u dětských pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší
eliminační kapacitu u dětských pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla.
Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů s malabsorbcí a velmi nízkou

tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání
vorikonazolu.

Systémová expozice vorikonazolu u většiny dospívajících pacientů byly srovnatelné s expozicemi u
dospělých používajících stejný dávkovací režim. Nicméně u některých mladších dospívajících
s nízkou tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s
dospělými. Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u
dětí než u dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy by 12 až 14letí dospívající
s tělesnou hmotností nižší než 50 kg měli používat dětské dávky
Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou až těžkou dysfunkcí ledvin dochází k hromadění intravenózního vehikula SBECD
Porucha funkce jater
Po jednorázové perorální dávce cirhózou jater funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna.

Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUCτ u jedinců se středně těžkou
cirhózou jater denně a jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg 2x denně, podobná. Žádné
farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou cirhózou jater klasifikace

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity s podáním opakovaných dávek vorikonazolu prokázaly, že cílovým orgánem jsou játra.
K hepatotoxicitě docházelo při plazmatických expozicích podobných jako při terapeutických dávkách
u lidí, podobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkanů, myší a psů vorikonazol také indukoval
minimální změny u nadledvin. Konvenční studie farmakologické bezpečnosti, genotoxicity nebo
kancerogenního potenciálu neprokázaly zvláštní riziko pro člověka.

V reprodukčních studiích bylo zjištěno, že vorikonazol je teratogenní u potkanů a embryotoxický u
králíků při systémových expozicích rovnajících se hodnotám dosažených u lidí při podávání
terapeutických dávek. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů při expozicích nižších,
než jsou hodnoty dosahované u lidí při terapeutických dávkách, prodlužoval vorikonazol délku gestace
a porodu a vyvolával dystokii s následnou mortalitou u matek a snižoval perinatální přežívání mláďat.
Účinky na porod jsou pravděpodobně zprostředkovávány druhově specifickými mechanismy, včetně
snížení hladin estradiolu, a jsou ve shodě s účinky pozorovanými u jiných azolových antimykotik.
Podávání vorikonazolu nevyvolalo žádnou poruchu fertility samic nebo samců potkanů při expozicích
podobných hodnotám dosaženým u lidí při podávání terapeutických dávek.

Preklinická data o intravenózním vehikulu SBECD ukázala, že hlavními účinky byla vakuolizace
epitelu močových cest a aktivace makrofágů v játrech a plicích při studiích toxicity s opakovanými
dávkami. Protože byly výsledky testu maximalizace u morčat pozitivní, předepisující lékař si musí být vědom možnosti hypersenzitivní reakce na intravenózní
formu léku. Standardní studie genotoxicity a reprodukční studie s pomocnou látkou SBECD
neprokázaly žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie kancerogenity se s SBECD neprováděly. Zjistilo
se, že nečistota přítomná v SBECD je alkylační mutagenní látkou s prokázanou kancerogenitou u
hlodavců. Tuto nečistotu je nutno považovat za látku s kancerogenním potenciálem pro lidi. Ve světle
těchto údajů nesmí být léčba intravenózní formou přípravku delší než 6 měsíců.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sodná sůl sulfobutoxybetadexu
6.2 Inkompatibility

Přípravek Voriconazole Hikma se nesmí aplikovat stejnou infuzí ani kanylou souběžně s jinými
intravenózními přípravky. Vak je třeba zkontrolovat a ujistit se, že infuze je dokončená.Po ukončení
infuze přípravku Vorikonazole Hikma může být do stejné infuzní linky podán jiný intravenózní
přípravek.

Krevní deriváty a krátkodobá infuze koncentrovaných elektrolytových roztoků

Elektrolytové poruchy jako je hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie musí být korigovány
před zahájením léčby vorikonazolem podán současně s jinými krevními deriváty nebo krátkodobou infuzí koncentrovanými elektrolytovými
roztoky, ani když obě infuze probíhají oddělenými infuzními linkami.

Celková parenterální výživa

Celková parenterální výživa nemusí být přerušena, je-li předepsána spolu s přípravkem Voriconazole
Hikma, ale musí být aplikována zvláštní infuzní linkou. Je-li aplikována vícecestným katétrem, musí
být podána za použití jiného portu, než je použit pro infuzi přípravku Voriconazole Hikma.
Přípravek Voriconazole Hikma nesmí být naředěn 4,2% roztokem bikarbonátu sodného pro infuzi.
Kompatibilita v jiných koncentracích není známa.

Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky kromě těch, které jsou uvedeny v
bodu 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Po rekonstituci

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 36 hodin při teplotě °C – 8 °C pro rekonstituovaný roztok.

Po naředění

Chemická a fyzikální stabilita naředěného roztoku na infuzibyla prokázána na dobu 36 hodin při
teplotě 2 °C – 8 °C a následující 3 hodiny při pokojové teplotě.

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný přípravek použit okamžitě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a platných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky pro uchovávání po rekonstituci tohoto léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení


30ml injekční lahvičky z čirého skla třídy I s chlorbutylovou pryžovou zátkou a uzavřená hliníkovým
odtrhávacím uzávěrem s matným červeným plastovým krytem. Balení po 1 nebo 5 injekčních
lahvičkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Prášek se rekonstituuje buď v 19 ml vody na injekci nebo v 19 ml roztoku chloridu sodného na injekci
mg/ml vorikonazol o koncentraci 10 mg/ml. Doporučuje se používat standardní 20ml stříkačky, aby se zajistil výdej přesného množství sodného 9 mg/ml
Po rekonstituci 19 ml vody na injekci nebo roztokem chloridu sodného 9 mg/ml roztok.

Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití a veškerý nespotřebovaný roztok je
nutno znehodnotit; lze použít pouze průzračné roztoky bez částic.

Pro podání se požadovaný objem rekonstituovaného koncentrátu přidá k doporučenému
kompatibilnímu infuznímu roztoku vorikonazolu obsahující 0,5-5 mg/ml.

Požadované objemy koncentrátu Voriconazole Hikma 10 mg/ml

Tělesná
hmotnost
Množství koncentrátu Voriconazole Hikma
Dávka 3 mg/kg
injekčních
lahvičekDávka 4 mg/kg
injekčních
lahvičekDávka 6 mg/kg
injekčních
lahvičekDávka 8 mg/kg
injekčních
lahvičekDávka 9 mg/kg
injekčních
lahviček10 - 4,0ml 15 - 6,0ml 20 - 8,0ml 25 - 10,0ml 30 9,0ml 35 10,5ml 40 12,0ml 45 13,5ml 50 15,0ml 55 16,5ml 60 18,0ml 65 19,5ml
70 21,0ml 75 22,5ml 80 24,0ml 85 25,5ml 90 27,0 ml 95 28,5 ml 100 30,0 ml
Rekonstituovaný roztok lze naředit za použití:

Chlorid sodný 9 mg/ml Intravenózní infuze složeného roztoku mléčnanu sodného
Intravenózní infuze 5% glukózy a Ringerova roztoku s laktátem
Intravenózní infuze 5% glukózy a 0,45% chloridu sodného
Intravenózní infuze 5% glukózy
Intravenózní infuze 5% glukózy v 20 mekv chloridu draselného
Intravenózní infuze 0,45% chloridu sodného
Intravenózní infuze 5% glukózy a 0,9% chloridu sodného

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Hikma Farmacêutica Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B, Fervença
2705-906 Terrugem SNT
Portugalsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/15/1004/001 1 injekční lahvička
EU/1/15/1004/002 5 injekčních lahviček


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27 květen Datum poslední obnovy: 24 březen
10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.



































PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU



A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Hikma Italia S.p.A.
Viale Certosa, 27100 Pavia
Itálie

Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10,
Zaventen, 1930,
Belgie

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.


C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku

Další opatření k minimalizaci rizik
• Brožura otázek a odpovědí pro zdravotníky týkající se fototoxicity, SCC a jaterní toxicity,
která:
- informuje zdravotníky o rizicích fototoxicity, kožního SCC a jaterní toxicity spojených s
používáním vorikonazolu,
- poskytuje zdravotníkům současná doporučení k monitorování a řízení těchto rizik,
- upozorňuje zdravotníky na použití kontrolního seznamu pro zdravotníky a
informační karty pro pacienta a jak získat jejich další kopie.


Kontrolní seznam pro zdravotníky týkající se fototoxicity, SCC a jaterní toxicity, který:
- upozorňuje zdravotníky na rizika fototoxicity, kožního SCC a jaterní toxicity hlášená při
používání vorikonazolu,
- poskytuje zdravotníkům současná doporučení k monitorování a řízení těchto rizik,
- připomíná zdravotníkům, aby s pacientem/ošetřovatelem prodiskutovali rizika
fototoxicity/kožního SCC a jaterní toxicity, na co se zaměřit a kdy vyhledat okamžitou pomoc,
- připomíná zdravotníkům, aby pacientovi poskytli informační kartu pro pacienta.

• Informační karta pro pacienta týkající se fototoxicity a SCC, která:
- upozorňuje pacienty na riziko fototoxicity a kožního SCC,
- upozorňuje pacienty, kdy a jak mají hlásit příslušné známky a příznaky fototoxicity a
karcinomu kůže,
- připomíná pacientům, aby provedli kroky k minimalizaci rizika kožních reakci a kožního SCC
aby informovali zdravotníky, pokud se u nich objeví významné kožní abnormality.
























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička na 1

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Voriconazole Hikma 200 mg prášek pro infuzní roztok
voriconazolum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje voriconazolum 200 mg.
Po rekonstituci obsahuje jeden mililitr voriconazolum 10 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: sodná sůl sulfobutoxybetadexu

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro infuzní roztok
injekční lahvička
injekčních lahviček


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Pouze intravenózní podání
Před použitím rekonstituujte a nařeďte.
Injekční lahvička pouze k jednorázovému použití


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP



9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Hikma Farmacêutica Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B, Fervença
2705-906 Terrugem SNT
Portugalsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1004/001
EU/1/15/1004/002


13. BATCH NUMBER

Č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:




MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

Nálepka na injekční lahvičku


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Voriconazole Hikma 200 mg prášek pro infuzní roztok
voriconazolum
Intravenózní podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Rekonstituujte a nařeďte před použitím – viz příbalová informace.


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET


6. JINÉ



























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Voriconazole Hikma 200 mg prášek pro infuzní roztok
voriconazolum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi,
nebo sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v
této příbalové informaci
Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Voriconazole Hikma a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Voriconazole Hikma používat
3. Jak se přípravek Voriconazole Hikma používá
4. Možné nežádoucí účinky
Jak přípravek Voriconazole Hikma uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Voriconazole Hikma a k čemu se používá


Přípravek Voriconazole Hikma obsahuje léčivou látku vorikonazol. Přípravek Voriconazole Hikma je
antimykotický nebo zastavuje jejich růst.

Používá se k léčbě pacientů • invazivní aspergilózou • kandidemií neutropenie • závažnými invazivními infekcemi vyvolanými Candida sp., rezistentními na flukonazol antimykotický lék• závažnými mykotickými infekcemi vyvolanými Scedosporium sp. nebo Fusarium sp. odlišné druhy hub
Přípravek Voriconazole Hikma je určen pacientům se zhoršujícími se, potenciálně život ohrožujícími
mykotickými infekcemi.

Prevence mykotických infekcí u vysoce rizikových příjemců transplantátu kostní dřeně.

Tento lék lze používat pouze pod dohledem lékaře.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Voriconazole Hikma používat

Nepoužívejte přípravek Voriconazole Hikma:
- jestliže jste alergický
Je velmi důležité, abyste svému lékaři nebo lékárníkovi řeklužíval

Během léčby přípravkem Voriconazole Hikma však nesmíte užívat léky obsahující tyto léčivé látky:
• Terfenadin • Astemizol • Cisaprid • Pimozid • Chinidin • Ivabradin • Rifampicin • Efavirenz • Karbamazepin • Fenobarbital • Námelové alkaloidy • Sirolimus • Ritonavir • Třezalka tečkovaná • Naloxegol opioidy • Tolvaptan poklesu funkce ledvin u pacientů s polycystickým onemocněním ledvin• Lurasidon • Venetoklax
Upozornění a opatření
Před použitím přípravku se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo sestrou pokud:

• Jste měl• Trpíte nebo jste trpěl• předepsat nižší dávky přípravku Voriconazole Hikma. Během léčby přípravkem Voriconazole
Hikma bude ošetřující lékař sledovat Vaše jaterní funkce pomocí krevních testů.
• Pokud trpíte onemocněním srdeční svaloviny tepem, pomalým srdečním rytmem nebo máte na EKG abnormalitu nazývanou „prodloužení
QTc intervalu“.

Během léčby se zcela vyhýbejte slunečnímu záření. Je důležité zakrýt pokožku v místech vystavených
slunci a používat sluneční krém s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu záření se může objevit zvýšená citlivost kůže na sluneční UV paprsky. Tato opatření se rovněž vztahují na
děti.

Během léčby přípravkem Voriconazole Hikma:
• Okamžitě sdělte svému lékaři, pokud u Vás dojde k následujícím příhodám:
o popálení kůže při vystavení slunečnímu záření
o rozvoji těžké kožní vyrážky nebo puchýřů
o bolesti kostí.

Pokud u Vás dojde k rozvoji výše popsaných onemocnění kůže, Váš lékař Vám může doporučit
návštěvu dermatologa, který rozhodne, zda je důležitá Vaše pravidelná kontrola. Existuje malá
pravděpodobnost, že by se u Vás mohla při dlouhodobém používání přípravku Voriconazole Hikma
rozvinout rakovina kůže.

Pokud u Vás dojde k rozvoji známek „nedostatečnosti nadledvin“, kdy nadledviny nevytvářejí
dostatečné množství určitých steroidních hormonů, jako je kortizol, což může vést k příznakům, jako
jsou chronická neboli dlouhotrvající únava, svalová slabost, ztráta chuti k jídlu, ztráta hmotnosti,
bolest břicha, informujte svého lékaře.

Pokud u Vás dojde k rozvoji známek „Cushingova syndromu“, kdy tělo vytváří nadměrné množství
hormonu kortizolu, což může vést k příznakům, jako je zvýšení tělesné hmotnosti, tukový hrb mezi

rameny, kulatý obličej, ztmavnutí kůže na břiše, stehnech, prsou a pažích, ztenčení kůže, snadná
tvorba modřin, vysoká hladina krevního cukru, nadměrný růst ochlupení či nadměrné pocení,
informujte svého lékaře.

Váš lékař musí sledovat funkci Vašich jater a ledvin pomocí krevních testů.

Děti a dospívající
Přípravek Voriconazole Hikma se nesmí podat dětem mladším než 2 roky.

Další léčivé přípravky a přípravek Voriconazole Hikma
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste užívalmožná budete užívat včetně těch, které lze získat bez předpisu.

Některé léky, pokud se užívají souběžně s přípravkem Voriconazole Hikma, mohou ovlivňovat to, jak
přípravek Voriconazole Hikma působí nebo přípravek Voriconazole Hikma může ovlivňovat účinek
těchto léků.

Informujte svého lékaře o tom, že používáte následující přípravek, protože pokud je to možné, je třeba
se vyvarovat současné léčbě s přípravekem Voriconazole Hikma:
• Ritonavir • Glasdegib často sledovat Váš srdeční rytmus.

Jestliže již užíváte některý z následujících léků, sdělte to svému lékaři, protože pokud to lze, je třeba
zabránit souběžné léčbě s přípravkem Voriconazole Hikma a může vzniknout potřeba úpravy dávky
vorikonazolu:
• Rifabutin sledovat Váš krevní obraz a nežádoucí účinky rifabutinu.
• Fenytoin sledovat koncentrace fenytoinu ve Vaší krvi během léčby přípravkem Voriconazole Hikma a
může být upravena jeho dávka.

Jestliže již užíváte některý z následujících léků, sdělte to svému lékaři, protože může vzniknout
potřeba úpravy dávky nebo pravidelného ověřování, zda tyto léky a/nebo přípravek Voriconazole
Hikma stále mají požadovaný účinek:

• Warfarin a jiná antikoagulancia srážlivosti krve• Cyklosporin • Takrolimus • Deriváty sulfonylurey • Statiny • Benzodiazepiny • Omeprazol • Perorální antikoncepční přípravky antikoncepčními přípravky, můžete zaznamenat nežádoucí účinky, jako je pocit na zvracení a
menstruační poruchy• Vinka alkaloidy • Inhibitory tyrosinkináz dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociklib• Tretinoin • Indinavir a další inhibitory HIV proteáz • Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy používané při léčbě HIVpřípravkem Voriconazole Hikma• Methadon
• Alfentanil a fentanyl a jiné rychle účinkující opiáty jako je sufentanil užívané při chirurgických výkonech• Oxykodon a jiné dlouhodobě účinkující opiáty, jako je hydrokodon bolesti• Nesteroidní antirevmatika • Flukonazol • Everolimus • Letermovir kostní dřeně• Ivakaftor • Flukloxacilin
Těhotenství a kojení
Pokud neurčí Váš lékař jinak, nesmí se přípravek Voriconazole Hikma během těhotenství používat.
Ženy ve věku, kdy mohou otěhotnět, musí používat účinnou antikoncepci. Pokud během léčby
přípravkem Voriconazole Hikma otěhotníte, okamžitě vyhledejte svého lékaře.

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Voriconazole Hikma může způsobit rozmazané vidění nebo nepříjemnou citlivost na světlo. V
takovém případě neřiďte ani neobsluhujte žádné stroje. Pokud u sebe zpozorujete tyto příznaky, sdělte
to svému lékaři.

Přípravek Voriconazole Hikma obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 217,6 mg sodíku lahvička. To odpovídá 10,9% doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro
dospělého.

Přípravek Voriconazole Hikma obsahuje cyklodextrin
Tento léčivý přípravek obsahuje 3 200 mg cyklodextrinu v jedné lahvičce, což odpovídá 160 mg/ml,
je-li rekonstituován ve 20 ml. Pokud máte onemocnění ledvin, poraďte se se svým lékařem dříve, než
Vám bude podán tento léčivý přípravek.

3. Jak se přípravek Voriconazole Hikma používá

Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvého lékaře.

Váš lékař určí dávku podle Vaší tělesné hmotnosti a druhu infekce.

Podle Vašeho stavu Vám lékař může dávku změnit.

Doporučená dávka pro dospělé
Intravenózní
Dávka pro prvních 24 hodin
mg/kg každých 12 hodin po
dobu prvních 24 hodin
Dávka po prvních hodinách mg/kg 2x denně

Podle Vaší odpovědi na léčbu může Váš lékař dávku snížit na 3 mg/kg 2x denně.

Trpíte-li mírnou až středně těžkou cirhózou, může Váš lékař rozhodnout o snížení dávky.


Použití u dětí a dospívajících
Doporučená dávka pro děti a dospívající je následující:

Intravenózní
Děti ve věku 2 až méně než let a dospívající ve věku 12 až
14 let s tělesnou hmotností nižší
než 50 kg
Dospívající ve věku 12 až 14 let
s tělesnou hmotností 50 kg nebo
vyšší; a všichni dospívající
starší než 14 let
Dávka pro prvních 24 hodin
mg/kg každých 12 hodin po
dobu prvních 24 hodin
mg/kg každých 12 hodin po
dobu prvních 24 hodin
Dávka po prvních mg/kg 2x denně 4 mg/kg 2x denně

V závislosti na Vaší odpovědi na léčbu Váš lékař může zvýšit nebo snížit denní dávku.

Přípravek Voriconazole Hikma prášek pro infuzní roztok rozpustí a naředí na správnou koncentraci
nemocniční lékárník nebo zdravotní sestra
Přípravek Vám bude aplikován v podobě intravenózní infuze hodinu po dobu 1-3 hodin.

Jestliže Vy nebo Vaše dítě používáte přípravek Voriconazole Hikma k prevenci mykotických infekcí,
může Váš lékař podávání přípravku Voriconazole Hikma ukončit, pokud se u Vás nebo Vašeho dítěte
rozvinou nežádoucí účinky související s léčbou.

Jestliže jste zapomnělProtože budete tento lék dostávat pod lékařským dohledem, není pravděpodobné, že by došlo k
vynechání dávky. Pokud se však domníváte, že byla dávka vynechána, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi.

Jestliže jste přestalLéčba přípravkem Voriconazole Hikma bude pokračovat tak dlouho, jak určí lékař, nicméně délka
trvání léčby vorikonazolem nemá trvat déle než 6 měsíců.

Pacienti s oslabeným imunitním systémem nebo s obtížně zvládnutelnými infekcemi vyžadují
prodlouženou léčbu, aby se zabránilo opakování infekce. Jakmile se Váš zdravotní stav zlepší, můžete
být převedeni z intravenózní infuze na tablety.

Pokud léčbu přípravkem Voriconazole Hikma skončí Váš lékař, nemělúčinky.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Pokud se nějaké nežádoucí účinky objeví, budou nejspíše minimální a přechodného rázu. Některé však
mohou být závažné a vyžádat si lékařskou péči.

Závažné nežádoucí účinky – Přerušte používání přípravku Voriconazole Hikma a okamžitě
vyhledejte lékaře
• Vyrážka

• Žloutenka; změny v krevních testech jaterní funkce
• Zánět slinivky břišní

Další nežádoucí účinky

Velmi časté: vyskytující se u více než 1 z 10 pacientů:
- Postižení zraku neobvyklá zraková nesnášenlivost světelných vjemů, barvoslepost, oční poruchy, kruhy kolem
světelných objektů snížená zraková ostrost, změny vnímání jasu, výpadky částí zorného pole, tečky před očima- Horečka
- Vyrážka
- Pocit na zvracení, zvracení, průjem
- Bolesti hlavy
- Otoky končetin
- Bolesti žaludku
- Potíže s dýcháním
- Zvýšená hladina jaterních enzymů

Časté: vyskytující se až u 1 10 pacientů:
- Zánět zažívacího ústrojí, zánět vedlejších nosních dutin, zánět dásní, zimnice, slabost
- Snížený počet některých typů s imunitoudestičky, které napomáhají srážení krve
- Nízká hladina krevního cukru, nízká hladina draslíku v krvi, nízká hladina sodíku v krvi
- Úzkost, deprese, zmatenost, neklid, nespavost, halucinace
- Záchvaty, třes nebo nekontrolované pohyby svalů, brnění nebo neobvyklé pocity na kůži,
zvýšené svalové napětí, ospalost, závratě
- Krvácení v oku
- Změny srdečního rytmu včetně velmi rychlého srdečního tepu, velmi pomalého srdečního
tepu, mdloby
- Nízký krevní tlak, zánět žil - Akutní potíže s dýcháním, bolesti na hrudi, otok obličeje tekutiny v plicích
- Zácpa, porucha trávení, zánět rtů
- Žloutenka, zánět jater a poškození jater
- Kožní vyrážky, které mohou vést k silné tvorbě puchýřků a olupování kůže charakterizované
plochou, červenou oblastí na kůži pokrytou malými slévajícími se hrbolky, zarudlá kůže
- Svědění
- Vypadávání vlasů
- Bolesti zad
- Selhání ledvin, krev v moči, změny výsledků testů funkce ledvin

Méně časté: vyskytující se až u 1 ze 100 pacientů:
- Příznaky podobné chřipce, podráždění a zánět zažívacího ústrojí vedoucí k průjmu
souvisejícímu s používáním antibiotik, zánět lymfatických cév
- Zánět pobřišnice, která vystýlá vnitřní stranu břišní dutiny a kryje břišní orgány
- Zvětšené mízní žlázy - Pokles funkce nadledvinek, nedostatečná činnost štítné žlázy
- Neobvyklá funkce mozku, příznaky podobné Parkinsonově chorobě, poškození nervů
projevující se necitlivostí, bolestí, brněním nebo pálením rukou či chodidel
- Potíže s rovnováhou či koordinací
- Otok mozku
- Dvojité vidění, závažné postižení očí zahrnující: bolest a zánět očí a očních víček, abnormální
pohyb očí, poškození zrakového nervu vedoucí k postižení zraku, otok v místě slepé skvrny
- Snížená citlivost na dotek
- Poruchy chuti

- Potíže se sluchem, ušní šelest, závrať
- Zánět určitých vnitřních orgánů – slinivky břišní a dvanáctníku, otok a zánět jazyka
- Zvětšení jater, selhání jater, onemocnění žlučníku, žlučové kameny
- Zánět kloubů, zánět podkožních žil - Zánět ledvin, bílkoviny v moči, poškození ledvin
- Velmi rychlý srdeční tep nebo vynechání srdečního tepu, někdy s nepravidelnými
elektrickými impulzy
- Neobvyklé záznamy na EKG
- Zvýšená hladina cholesterolu v krvi, zvýšená hladina močoviny v krvi
- Alergické kožní reakce bolestivých puchýřů a poranění kůže sliznic, zejména v ústech, zánět kůže, kopřivku, spálení
kůže nebo závažné kožní reakce po vystavení slunečnímu záření, zčervenání a podráždění
kůže, červené nebo fialové zabarvení kůže, které může být způsobeno sníženým počtem
krevních destiček, ekzém
- Reakce v místě infuze
- Alergická reakce nebo přehnaná imunitní reakce

Vzácné: nežádoucí účinky - Nadměrná činnost štítné žlázy
- Zhoršení funkce mozku, které je závažnou komplikací jaterního onemocnění
- Ztráta většiny vláken v očním nervu, zakalení rohovky, mimovolní pohyb očí
- Bulózní fotosenzitivní reakce
- Porucha, při níž imunitní systém organismu napadá část periferního nervového systému
- Problémy se srdečním rytmem nebo s vedením impulzů - Život ohrožující alergická reakce
- Porucha srážlivosti krve
- Alergické kožní reakce podkožní tkáně, sliznice a podslizničních tkání, svědivá nebo bolestivá místa ztluštělé, červené
kůže se stříbřitými šupinami kůže, podráždění kůže a sliznic, život ohrožující stav kůže
vedoucí k tomu, že se velké plochy pokožky kožních vrstev.
- Drobná suchá šupinatá místa na kůži, někdy ztluštělá a zrohovatělá

Nežádoucí účinky s neznámou četností výskytu
- pihy a pigmentové skvrny

Další významné nežádoucí účinky, jejichž četnost není známa, avšak oznamte je ihned oznámit svému
lékaři:
- Rakovina kůže
- Zánět tkáně obklopující kost
- Červené, šupinaté, kulaté fleky na kůži, které mohou být příznakem autoimunitního
onemocnění zvaného kožní lupus erythematodes

Reakce během podávání infuze přípravku Voriconazole Hikma byly méně časté horka, horečku, pocení, bušení srdce a pocit krátkého dechulékař může infuzi zastavit.

Protože je známo, že přípravek Voriconazole Hikma působí na játra a ledviny, musí Váš lékař sledovat
funkci Vašich jater a ledvin pomocí krevních testů. Sdělte svému lékaři, pokud byste mělžaludku nebo stolici jiné konzistence.

U pacientů léčených vorikonazolem po dlouhou dobu byly hlášeny případy rakoviny kůže.

K popálení kůže nebo závažným kožním reakcím po vystavení slunečnímu záření došlo častěji u dětí.
Pokud se u Vás nebo Vašeho dítěte rozvinou kožní poruchy, může Vás lékař poslat k dermatologovi,
který může po konzultaci rozhodnout, že je pro Vás či Vaše dítě důležité docházet na pravidelné
kontroly. U dětí byly také častěji zjištěny zvýšené hladiny jaterních enzymů.


Pokud některé z těchto nežádoucích účinků přetrvávají nebo působí obtíže, sdělte to svému lékaři.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v
této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Voriconazole Hikma uchovávat

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce za EXP. Doba
použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v
původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Voriconazole Hikma obsahuje
- Léčivou látkou je voriconazolum, jedna injekční lahvička obsahuje voriconazolum 200 mg
odpovídající koncentraci roztoku 10 mg/ml, připravenému rozpuštěním podle pokynů
nemocničním lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
- Pomocnou látkou je sodná sůl sulfobutoxybetadexu.

Jak přípravek Voriconazole Hikma vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Voriconazole Hikma je bílý až krémově bílý lyofilizovaný koláč.

Voriconazole Hikma je dodáván v balení po 1 nebo 5 injekčních skleněných lahvičkách jako prášek
pro infuzní roztok. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


Držitel rozhodnutí o registraci
Hikma Farmacêutica Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B, Fervença
2705-906 Terrugem SNT
Portugalsko

Výrobce
Hikma Italia S.p.A.
Viale Certosa, 27100 Pavia
Itálie

Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10,

Zaventen, 1930,
Belgie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

AT / BE / DE / NL
Hikma Pharma GmbH
Tel: +49 89-45450-
IT
Hikma Italia S.p.A.
Tél/Tel: + 39 0382
BG / CY / CZ / DK / EE / ES / EL / FI / HR /
HU / IE / IS / LI / LT / LU / LV / MT / NO / PL
/ PT / RO / SE / SI / SK
Hikma Farmacêutica Tel.: +351 219 608
UK
Consilient Health Ltd
Tel.: +44Hikma France
Tel.: +33
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.



Následující informace jsou určeny pouze pro lékaře nebo zdravotnický personál:

Ředění a rozpouštění
Přípravek Voriconazole Hikma prášek pro infuzní roztok je nutno nejdříve rozpustit buď v 19 ml vody
na injekci nebo v 19 ml chloridu sodného 9 mg/ml extrahovatelný objem 20 ml čirého koncentrátu obsahujícího vorikonazolu o koncentraci 10 mg/ml.

Doporučuje se používat standardní 20 ml množství
Po rozpuštění v 19 ml vody na injekci nebo chloridu sodného 9 mg/ml vznikne čirý roztok.

Požadovaný objem rekonstituovaného koncentrátu se pak přidá k doporučenému kompatibilnímu
infuznímu roztoku, tak se získá výsledný roztok přípravek Voriconazole Hikma obsahující 0,5 až mg/ml vorikonazolu.

Tento léčivý přípravek je určen pouze pro jednorázové použití a veškerý nespotřebovaný roztok je
nutno znehodnotit; lze použít pouze čiré roztoky bez částic.

Není určen k injekčnímu podávání ve formě bolusu.

Před použitím tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem

Požadovaný objem 10 mg/ml koncentrátu přípravku Voriconazole Hikma


Tělesná
hmotnost Množství koncentrátu Voriconazole Hikma Dávka mg/kg lahvičekDávka mg/kg lahvičekDávka mg/kg lahvičekDávka mg/kg lahvičekDávka mg/kg lahviček10 - 4,0 ml 15 - 6,0 ml 20 - 8,0 ml 25 - 10,0 ml 30 9,0 ml 35 10,5 ml 40 12,0 ml 45 13,5 ml 50 15,0 ml 55 16,5 ml 60 18,0 ml 65 19,5 ml 70 21,0 ml 75 22,5 ml 80 24,0 ml 85 25,5 ml 90 27,0 ml 95 28,5 ml 100 30,0 ml
Přípravek Voriconazole Hikma je lyofilizovaný sterilní přípravek bez konzervantů pro jednorázovou
dávku.

Stabilita po rekonstituci:
Chemická a fyzikální stabilita rekonstituovaného roztoku byla prokázána po dobu 36 hodin při teplotě
°C – 8 °C.

Stabilita po naředění:
Chemická a fyzikální stabilita naředěného roztoku na infuzi byla prokázána po dobu 36 hodin při
teplotě 2 °C – 8 °C a následně 3 hodiny při pokojové teplotě.

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný přípravek použit okamžitě po rekonstituci.
Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v
odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C chladničce
Kompatibilní infuzní roztoky:
Rekonstituovaný roztok lze naředit pomocí:

Chlorid sodný 9 mg/ml Intravenózní infuze složeného roztoku mléčnanu sodného
Intravenózní infuze 5% glukózy a Ringerova roztoku s laktátem
Intravenózní infuze 5% glukózy a 0,45% chloridu sodného
Intravenózní infuze 5% glukózy
Intravenózní infuze 5% glukózy v 20 mekv chloridu draselného
Intravenózní infuze 0,45% chloridu sodného
Intravenózní infuze 5% glukózy a 0,9% chloridu sodného

Kompatibilita přípravku Voriconazole Hikma s jinými rozpouštědly než těmi, která jsou uvedena výše


Inkompatibility:

Přípravek Voriconazole Hikma se nesmí aplikovat stejnou infuzí ani kanylou souběžně s jinými
intravenózními přípravky, včetně parenterální výživy
Infuze krevních derivátů se nesmí provádět současně s infuzí přípravkuVoriconazole Hikma.

Infuze parenterání výživy může probíhat souběžně s infuzí přípravku Voriconazole Hikma, ale ne
stejnou infuzí nebo kanylou.

Voriconazole Hikma se nesmí ředit 4,2% roztokem bikarbonátu sodného pro infuzi.