Velcade

Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě přípravkem VELCADE hlášeny méně často, patří
srdeční selhání, syndrom nádorového rozpadu, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní
encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní postižení plic a vzácně autonomní neuropatie.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby přípravkem VELCADE jsou nauzea, průjem,
zácpa, zvracení, únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie senzorickéSouhrn nežádoucích účinkůvtabulce
Mnohočetný myelom
Nežádoucí účinky uvedené vtabulce7mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo
pravděpodobný příčinný vztah kléčbě přípravkem VELCADE. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny
ze sloučených údajů od 5476pacientů, znichž 3996pacientů bylo léčeno přípravkem VELCADE
vdávce 1,3mg/m2a jsou zahrnuty vtabulce Celkem byl VELCADE podán kléčbě mnohočetného myelomu 3974pacientům.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté Vkaždé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.Tabulka7byla
vytvořena spoužitím verze 14.1 MedDRA.
Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku natrh, které nebyly
pozorovány vklinických studiích.
Tabulka7:Nežádoucí účinky upacientů smnohočetným myelomem léčených přípravkem
VELCADE vklinických studiích a všechnypostmarketingové nežádoucí účinky bez
ohledu na indikaci#
Třídy
orgánových
systémůČetnost Nežádoucí účinek
Infekce a
infestace
ČastéHerpes zosterinfekce*, herpes simplex*, mykotické infekce*
Méně častéInfekce*, bakteriální infekce*, virová infekce*, sepse septického šokuvirem*, herpetická meningoencefalitida#, bakteriemie stafylokokovésouvisejícíse zdravotnickým prostředkem, infekce kůže*,
infekce ucha*, stafylokoková infekce*, zubní infekce*
VzácnéMeningitida genitální herpes,tonzilitida, mastoiditis, únavový syndrom po
virovémonemocnění
Novotvary
benigní, maligní a
blíže neurčené
polypy)
VzácnéMaligní neoplasma, plasmocytární leukemie, karcinom ledvin,
novotvar, mycosis fungoides, benigní neoplasma*
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi častéTrombocytopenie*, neutropenie*, anemie*
ČastéLeukopenie*, lymfopenie*
Méně častéPancytopenie*, febrilní neutropenie, koagulopatie*,
leukocytóza*, lymfadenopatie, hemolytická anemie#
VzácnéDiseminovaná intravaskulární koagulopatie, trombocytóza*,
syndrom hyperviskozity, porucha trombocytů blíže neurčená,
trombotická mikroangiopatie purpurylymfocytární infiltrace
Poruchy
imunitního
systému
Méně častéAngioedém#,hypersenzitivita*
VzácnéAnafylaktický šok, amyloidóza, reakce typu III zprostředkovaná
imunitními komplexy
Endokrinní
poruchy
Méně častéCushingův syndrom*, hypertyreóza*, nepřiměřená sekrece
antidiuretického hormonu
VzácnéHypotyreóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
Velmi častéSnížení chuti kjídlu
ČastéDehydratace, hypokalemie*, hyponatremie*, abnormální hladina
glukózy vkrvi*, hypokalcemie*, enzymové abnormality*
Méně častéSyndrom nádorového rozpadu, neprospívání*,
hypomagnesemie*, hypofosfatemie*, hyperkalemie*,
hyperkalcemie*, hypernatremie*, abnormální hodnoty kyseliny
močové*, diabetes mellitus*, retence tekutin
VzácnéHypermagnesemie*, acidóza, nerovnováhaelektrolytů*,
přetíženítekutinami, hypochloremie*, hyperfosfatemie*,
hypovolemie, hyperchloremie, metabolické poruchy, deficit
vitaminů řadyB, deficit vitaminu B12, dna, zvýšení chuti kjídlu,
intolerance alkoholu
Psychiatrické
poruchy
ČastéPorucha a narušení nálady*, úzkostná porucha*, porucha a
narušení spánku*
Méně častéDuševní porucha*, halucinace*, psychotická porucha*,
zmatenost*, neklid
VzácnéSebevražedné myšlenky*, psychotická porucha*, porucha
přizpůsobení, delirium, snížené libido
Poruchy
nervového
systému
Velmi častéNeuropatie*, periferní sensorická neuropatie, dysestesie*,
neuralgie*
ČastéPeriferní motorická neuropatie, ztráta vědomí závrať*, dysgeusie*,letargie, bolest hlavy*
Méně častéTřes, periferní sensorimotorická neuropatie, dyskineze*, poruchy
cerebelární koordinace a rovnováhy*, porucha paměti demenceencefalopatie#, porucha rovnováhy,neurotoxicita, záchvatové
poruchy*, postherpetická neuralgie, porucha řeči*, syndrom
neklidných nohou, migréna, ischialgie, porucha pozornosti,
abnormální reflexy*, parosmie
VzácnéCerebrální krvácení*, intrakraniální krvácení subarachnoidálníhokóma,porucha autonomního nervového systému, autonomní
neuropatie, paréza hlavových nervů*, paralýza*, paréza*,
presynkopa, syndrom mozkového kmene, cerebrovaskulární
porucha, léze nervových kořenů, psychomotorická hyperaktivita,
míšní komprese, kognitivní porucha blíže neurčená, motorická
dysfunkce, porucha nervového systému blíže neurčená,
radikulitida, slinění, hypotonie,Guillainův–Barrého syndrom#,
demyelinizační polyneuropatie#
Poruchy okaČastéOtok oka*, abnormální vidění*, konjunktivitida*,
Méně častéOční hemoragie*, infekce očních víček*, chalazion#, blefaritida#,
zánět oka*,diplopie, suché oko*,podráždění oka*, bolest oka,
zvýšená tvorba slz, výtok zoka
VzácnéKorneální léze*, exoftalmus, retinitida, skotom, porucha oka
fotopsie, optická neuropatie#, různé stupně poškození zraku po slepotuPoruchy ucha a
labyrintu
ČastéVertigo*
Méně častéDysakuze dysakuze*, bolest ucha*
VzácnéKrvácení zucha, vestibulární neuronitida, porucha ucha NOS
Srdeční poruchyMéně častéSrdeční tamponáda#, kardio-pulmonární zástava*, srdeční
fibrilace ventrikulárníhopectoris, perikarditida kardiomyopatie*, ventrikulární dysfunkce*, bradykardie
VzácnéFlutter síní,infarktmyokardu*, atrioventrikulární blokáda*,
kardiovaskulární porucha de pointes, nestabilní angina pectoris, poruchy srdečních
chlopní*, nedostatečnost koronární arterie, selhání levé komory,
sinusová zástava
Cévní poruchyČastéHypotenze*, ortostatická hypotenze, hypertenze*
Méně častéCerebrovaskulární příhoda#, hluboká žilní trombóza*,
hemoragie*, tromboflebitida hyperemieVzácnéPeriferní embolie, lymfedém, bledost, erytromelalgie,
vazodilatace, změna zbarvení žil, žilní insuficience
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
ČastéDyspnoe*, epistaxe, infekce horních/dolních cest dýchacích*,
kašel*
Méně častéPlicní embolie, pleurální efuze, plicní otok bronchospasmus, plicní alveolární krvácení#,chronická
obstrukční plicní nemoc*, hypoxemie*, kongesce respiračního
traktu*, hypoxie, pleuritida*, škytavka, rhinorea, dysfonie,
chrapot
VzácnéRespirační selhání, syndrom akutní respirační tísně, apnoe,
pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze, hemoptýza,
hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida, respirační alkalóza,
tachypnoe, plicní fibróza, porucha průdušek*, hypokapnie*,
intersticiální plicní onemocnění, infiltrace plic, stažené hrdlo,
sucho vhrdle, zvýšená sekrece do horních cest dýchacích,
podráždění hrdla, syndrom kašle horních cest dýchacích
Gastrointestinální
poruchy
Velmi častéPříznaky nauzey a zvracení*, průjem*, zácpa
ČastéGastrointestinálníhokrvácenítraktu dyspepsie, stomatitida*, abdominální distenze, orofaryngeální
bolest*, bolest břicha oblasti slezinyMéně častéPankreatitida gastrointestinální obstrukce ileugastritida*, krvácení dásní, gastroesofageální refluxní choroba*,
zánět gastrointestinálního traktu*, kolitida způsobené clostridium difficilegastrointestinální zánět*, dysfagie, syndrom dráždivého tračníku,
esofagitida,porucha gastrointestinálního traktublíže neurčená,
povlak jazyka, porucha motility gastrointestinálního traktu*,
porucha slinných žláz*
VzácnéAkutní pankreatitida, peritonitida*, otok jazyka*, ascites,
esofagitida, cheilitida, inkontinence stolice, atonie análního
svěrače,fekalom*, gastrointestinálníulcerace a perforace*,
gingivální hypertrofie, megakolon, únik stolice, puchýře
vorofaryngeální oblasti*, bolest rtů, periodontitida, anální fisura,
změna vyprazdňovacích návyků, proktalgie, abnormální stolice
Poruchy jater a
žlučových cest
ČastéAbnormální hodnoty jaterních enzymů*
Méně častéHepatotoxicita VzácnéSelhání jater, hepatomegalie, Budd-Chiariho syndrom,
cytomegalovirová hepatitida, krvácení do jater, cholelitiáza
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
ČastéVyrážka*, pruritus*, erytém, suchá kůže
Méně častéErythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní neutrofilová
dermatóza, toxickákožní erupce, toxická epidermální nekrolýza#,
Stevensův-Johnsonův syndrom#, dermatitida*, porucha vlasů*,
petechie,ekchymóza, kožní léze, purpura, kožní noduly*,
psoriáza, hyperhidróza, noční pocení, dekubitus#,akné*, puchýře,
porucha pigmentace*
VzácnéKožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace, syndrom
palmoplantární erytrodysestezie, podkožní krvácení, livedo
reticularis, zatvrdnutí kůže, papuly, fotosensitivní reakce
seborea, studený pot, kožní porucha blíže neurčená, erytróza,
kožní ulcerace, porucha nehtů
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Velmi častéMuskuloskeletální bolest*
ČastéSvalové spasmy*, bolest končetin, svalová slabost
Méně častéSvalové záškuby, otok kloubů, artritida*, ztuhlost kloubů,
myopatie*, pocit tíhy
VzácnéRhabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního skloubení,
fistule, kloubní efuze, bolest čelisti, poruchakostí, infekce a
zánět muskuloskeletálnísoustavy a pojivové tkáně*, synoviální
cysta
Poruchy ledvin a
močových cest
ČastéPorucha funkce ledvin*
Méně častéAkutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin*, infekce
močových cest*, známky a příznaky vmočových cestách*,
hematurie*, zadržování moči,porucha mikce*, proteinurie,
azotemie, oligurie*, polakisurie
VzácnéPodrážděný močový měchýř
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Méně častéVaginální krvácení, bolest genitálu*, erektilní dysfunkce
VzácnéPorucha varlat*, prostatitida, onemocnění prsů užen, citlivost
nadvarlat, epididymitida, bolest pánve, ulcerace vulvy
Vrozené,
familiální a
genetické vady
VzácnéAplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza
Celkové poruchy
a reakce vmístě
aplikace
Velmi častéPyrexie*, únava, astenie
ČastéEdém Méně častéNarušení celkového fyzického zdraví*, otok obličeje*, reakce
vmístě injekce*, porucha sliznic*, bolest na hrudi, porucha
chůze, pocit chladu, extravazace*, komplikace spojené se
zavedením katetru*, změna pocitu žízně, nepříjemný pocit na
hrudi, pocit změny tělesné teploty*, bolest vmístě injekce*
VzácnéÚmrtí injekce*, hernie v místě injekce*, citlivost, vřed, podráždění, bolest na hrudi
nekardiálního původu, bolest vmístě zavedení katetru, pocit
cizího tělesa
VyšetřeníČastéSnížení tělesné hmotnosti
Méně častéHyperbilirubinemie*, abnormální analýza proteinů*, zvýšení
tělesné hmotnosti, abnormální krevní testy*, zvýšení
C-reaktivního proteinu
VzácnéAbnormální krevní plyny*, abnormality EKG prodloužení QTintervalužaludku, zvýšení agregace trombocytů, zvýšení troponinuI,
virová identifikace a sérologie, abnormální vyšetření moči*
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Méně častéPád, kontuze
VzácnéTransfuzní reakce, zlomeniny*, rigor*, poranění obličeje,
poranění kloubů, popáleniny, lacerace, bolest spojená saplikací,
radiační poškození*
Chirurgické a
léčebné postupy
VzácnéAktivace makrofágů
NOS=blíže neurčené
*Zahrnutí více než jednoho preferovaného termínu MedDRA
#Postmarketingové hlášení nežádoucího účinkubez ohleduna indikaci
Lymfom zplášťových buněkBezpečnostní profil přípravku VELCADEu pacientů slymfomem zplášťových buněk byly
hodnocenyu 240pacientů léčených přípravkem VELCADE vdoporučené dávce 1,3mg/mvkombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem,doxorubicinem a prednisonem s 242pacienty léčenými rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem
[R-CHOP]bylrelativně konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s
mnohočetným myelomem, přičemž hlavní rozdíly jsou popsány dále. Dalšími zjištěnými nežádoucími
účinky spojenými spodáváním kombinované léčby naznačily, že nežádoucí účinky nelze přisoudit přípravku VELCADE samotnému.
Zaznamenáníhodnými rozdíly u populace pacientů slymfomem zplášťových buněk vporovnání s
pacienty ze studií smnohočetným myelomem byla o ≥5% vyšší incidence hematologických
nežádoucích účinků senzorickáneuropatie, hypertenze, pyrexie, pneumonie, stomatitidaa poruchyochlupení.
Nežádoucí účinky identifikované s ≥1% incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencív rameni
VcR-CAP a s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnousouvislostí se složkami
použitýmiv rameni VcR-CAP jsou uvedeny vtabulce 8 dále. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky
identifikované v rameni VcR-CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií s
mnohočetným myelomem považoval za přinejmenším možná nebo pravděpodobně příčinně
související spřípravkem VELCADE.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podletřídorgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté klesající závažnosti. Tabulka8 byla vytvořena spoužitím MedDRAverze Tabulka8:Nežádoucí účinky u pacientů slymfomem zplášťových buněk léčených VcR-CAP
vklinické studii
Třídyorgánových
systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestaceVelmi častéPneumonie*
ČastéSepse diseminovaného a očníhobakteriální infekce*, infekce horních/dolních cest dýchacích*,
mykotickáinfekce*, herpes simplex*
Méně častéinfekce virem hepatitidyB*, bronchopneumonie
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi častéTrombocytopenie*, febrilní neutropenie, neutropenie*,
leukopenie*, anemie*, lymfopenie*
Méně častéPancytopenie*
Poruchy
imunitního
systému
ČastéHypersenzitivita*
Méně častéAnafylaktická reakce
Poruchy
metabolismu a
výživy
Velmi častéSnížení chuti kjídlu
ČastéHypokalemie*, abnormální hladina glukózy v krvi*,
hyponatremie*, diabetes mellitus*, retence tekutin
Méně častéSyndrom nádorového rozpadu
Psychiatrické
poruchy
ČastéPoruchy a narušení spánku*
Poruchy
nervového
systému
Velmi častéPeriferní senzorická neuropatie, dysestezie*, neuralgie*
ČastéNeuropatie*, motorická neuropatie*, ztráta vědomí synkopyneuropatie, závrať*, dysgeusie*, autonomní neuropatie
Méně častéNerovnováha autonomního nervového systému
Poruchy okaČastéAbnormální vidění*
Poruchy ucha a
labyrintu
ČastéDysakuzieMéně častéVertigo*, zhoršenísluchu Srdeční poruchyČastésrdeční fibrilace komorová dysfunkce*
Méně častéKardiovaskulární porucha Cévní poruchyČastéHypertenze*, hypotenze*, ortostatická hypotenze
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
ČastéDušnost*, kašel*, škytavka
Méně častéSyndrom akutní respirační tísně, plicní embolie, pneumonitida,
plicní hypertenze, plicní edém Gastrointestinální
poruchy
Velmi častéSymptomy nauzey a zvracení*, průjem*, stomatitida*, zácpa
ČastéGastrointestinální krvácení distenze, dyspepsie, orofaryngeální bolesti*, gastritida*, vředy v
ústech*, abdominální diskomfort, dysfagie, gastrointestinální
zánět*, bolesti břicha bolestí slezinyMéně častéKolitida Poruchy jater a
žlučových cest
ČastéHepatotoxicita Méně častéSelhání jater
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi častéPoruchy ochlupení *
ČastéSvědění*, dermatitida*, vyrážka*
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
ČastéSvalové spazmy*,muskuloskeletální bolesti, bolest v
končetinách
Poruchy ledvin a
močových cest
ČastéInfekce močových cest*
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Velmi častéPyrexie*, únava, astenie
ČastéEdém malátnost*
VyšetřeníČastéHyperbilirubinemie*, abnormální výsledky analýz proteinů*,
sníženítělesnéhmotnosti, zvýšenítělesnéhmotnosti
*Sloučení více preferovaných termínů MedDRA.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Reaktivace viru herpes zoste
Mnohočetný myelom
Antivirová profylaxe byla podávána 26% pacientů vrameni Vc+M+P. Incidence herpes zoster mezi
pacienty ve skupině Vc+M+P léčby byla 17% upacientů, kterým nebyla podávána antivirová
profylaxe, ve srovnání s3% pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána.
Lymfom zplášťových buněk
Vrameni VcR-CAP byla 137 z 240pacientům herpes zoster mezi pacienty v rameni VcR-CAP byla 10,7% u pacientů, kterým se antivirová
profylaxe nepodávala, vporovnání s3,6% u pacientů, kterým se antivirová profylaxe podávala bod4.4Reaktivace a infekce virem hepatitidy B Lymfom z plášťových buněk
Infekce HBVs fatálníminásledky se objevila u 0,8% přípravkem VELCADE 0,4% cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem hepatitidyB byla u pacientů léčených VcR-CAP nebo R-CHOP podobná uvedeném pořadí)
Periferní neuropatie ukombinovaných režimů
Mnohočetný myelom
Incidence periferní neuropatie ukombinovaných režimů ze studií, kde byl VELCADE podáván jako
indukční léčba vkombinaci sdexamethasonem thalidomidem Tabulka9:Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby kvůli
periferní neuropatii
IFM-2005-01MMY-VDDx
Všechny stupně PN≥stupeň2 PN≥stupen3 PNPoznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: neuropatie periferní, perifení motorická neuropatie,
periferní senzorická neuropatie, a polyneuropatie.
Lymfom zplášťových buněk
Ve studii LYM-3002, ve které byl přípravek VELCADE podáván srituximabem, cyklofosfamidem,
doxorubicinem a prednisonem uvedena vnásledující tabulce:
Tabulka10:incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v
důsledku periferní neuropatie
VcR-CAP
PN všech stupňůPN stupně 2 a vyššíhoPN stupně 3 a vyššíhoUkončení kvůli PN doxorubicin, vinkristin a prednison; PN=periferní neuropatie
Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní sensorická neuropatie, neuropatie periferní, periferní
motorická neuropatie a periferní sensorimotorická neuropatie
Starší pacienti slymfomem zplášťových buněk
Vrameni VcR-CAP bylo 42,9% a 10,4% pacientů ve věkovém rozmezí 65-74 let a≥75let,
vuvedeném pořadí. I když u pacientů ve věku ≥75let byly oba režimy jak VcR-CAP tak R-CHOP
méně tolerovány, výskyt závažných nežádoucích účinků ve skupině VcR-CAP byl 68 % v porovnání
se42 % ve skupině R-CHOP.
Zaznamenané rozdíly vprofilu bezpečnosti přípravku VELCADE podaného subkutánně oproti
intravenóznímu podání umonoterapie
Pacienti, kteří dostávali VELCADE ve studii fázeIII subkutánně, měli ve srovnání sintravenózním
podáním o13% nižší celkový výskyt nežádoucích účinků spojených sléčbou stupně 3 nebo vyššího a
o5% nižší výskyt ukončení léčby přípravkem VELCADE. Celkový výskyt průjmu, gastrointestinální
bolesti a bolesti břicha, astenie, infekce horních cest dýchacích a periferní neuropatie byl
o12%-15% nižší ve skupině se subkutánním podáním než uintravenózního podání. Dále byl výskyt
periferní neuropatie stupně 3 nebo vyššího o10% nižší a podíl ukončení léčby kvůli periferní
neuropatii byl o8% nižší usubkutánního podání než uintravenózního podání.
Ušesti procent pacientů byly po subkutánním podání hlášeny lokální nežádoucí účinky, většinou
zarudnutí. Případy se vrátily knormálu za střední dobu 6dní; u2pacientůbylo nutno změnit dávku.
UdvouVýskyt úmrtí během léčby byl 5% usubkutánního podání a 7% uintravenózního podání. Incidence
úmrtí kvůli progresi onemocnění byla 18% usubkutánního podání a 9% uintravenózního podání.
Opětovná léčba pacientů s relapsem mnohočetného myelomu
Ve studii, ve které byl VELCADE podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů s recidivujícím
mnohočetným myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující
VELCADE, nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 25% pacientů byly
trombocytopenie neuropatie všech stupňů byla pozorována u 40% pacientů a periferní neuropatie ≥3 stupně byla
pozorována u 8,5% pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v DodatkuV.
4.9Předávkování
Předávkování pacientů více než dvojnásobnou dávkou, než která je doporučena, bylo provázeno akutní
symptomatickou hypotenzí a trombocytopenií sfatálními důsledky kardiovaskulární bezpečnosti, vizbod 5.3Specifické antidotum pro předávkování bortezomibem není známo. Vpřípadě předávkování byměly
být monitorovány pacientovy vitální funkce a musí mu být poskytnuta podpůrná terapie kudržení
krevního tlaku 4.45.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XGMechanismus účinku
Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu
podobnou aktivitu proteazomu 26Svsavčích buňkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový
komplex, který odbourává proteiny označené ubikvitované proteiny. Ubikvitin-proteazomová cesta
hraje nepostradatelnou úlohu vřízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy
uvnitř buněk. Inhibice proteazomu26S zabraňuje této cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou
signalizační kaskádu uvnitř buněk, což nakonec vede kodumření nádorových buněk.
Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10M bortezomib neinhibuje žádný
zeširokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1500krát selektivnější pro
proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a
bylo zjištěno, že bortezomib disociuje zproteazomu st½20minut, což prokazuje, že inhibice
proteazomu bortezomibem je reverzibilní.
Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které
zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného
cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho
aspektů tumorogeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcímezi buňkami a
tvorby metastáz. Umyelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat
smikroprostředím kostní dřeně.
Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové
buňky jsou citlivější naproapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální.
Bortezomib snižujerůst nádorů in vivoumnoha modelových nádorů používaných vpreklinických
testechvčetně mnohočetného myelomu.
Údaje zin vitro, ex-vivoa na zvířecích modelechsbortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje
diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány
upacientů smnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě
bortezomibem.
Klinická účinnost upacientů sdosud neléčeným mnohočetným myelomem
Prospektivní mezinárodní randomizovaná u682pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda upacientů sdosud neléčeným mnohočetným
myelomem při podání přípravku VELCADE maximálně 9cyklů nebo nepřijatelné toxicity.Střední věk pacientů ve studii byl 71let, 50% byli muži, 88% byli běloši a
mediánvýkonnostního stavu podle Karnofského byla 80. Pacienti měli myelomem sprodukcí
IgG/IgA/lehkých řetězců v63%/25%/8%případů se střední hodnotou hemoglobinu 105g/l a
středním počtem trombocytů221,5x 109/l. Podobný podíl pacientů měl clearance kreatininu
≤30ml/min Vpředem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru, doby
do progrese, a pacientům vrameni sM+P byla nabídnuta léčba Vc+M+P. Medián dobydalšího
sledování byla 16,3měsíců. Konečnévyhodnocení přežití bylo provedeno po mediánu dobydalšího
sledování 60,1měsíce. Byl pozorován statisticky signifikantní přínos upřežití ve skupině Vc+M+P
VELCADE. Medián přežití pro skupinu léčenou Vc+M+P byl56,4měsíce ve srovnání s43,1měsíce
ve skupině M+P. Výsledky účinnosti jsou uvedeny vtabulceTabulka11:Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežitíve studii VISTA
Cílový parametr účinnostiVc+M+P
n=M+P
n=Doba do progrese–
Příhody n 0,Příhody n 0,Příhody 56,4měsíce
0,populaceen=n=337n=CRfn populacegn=n=336n=≥90% n Medián1,4měsíce4,2měsíce
bCRf24,0měsíce12,8měsíce
CR + PRf19,9měsíce13,1měsíce
eěť. yě y.8úů 8B]ťPříhody n 0,bOdhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační faktory:
β2-mikroglobulin, albumin a oblast. Poměr rizika menší než 1naznačuje výhodu pro VMP
cHodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: 2-microglobulin,
albumin a oblast
dhodnota p pro výskytodpovědipřizpůsobeného pro stratifikační faktory
eReagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku
fCR=úplná odpověď; PR=částečná odpověď. EBMT kritéria
gVšichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním
*Aktualizace přežití je založena na střední době dalšího sledování 60,1měsíce
CI=interval spolehlivosti
Pacienti, unichž je vhodná transplantace kmenových buněk
Kprůkazu bezpečnosti a účinnosti přípravku VELCADE ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci
sdalšími chemoterapeutikybyly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fázeIII
před transplantací kmenových buněk.
Ve studii IFM-2005-01 byl VELCADE vkombinaci sdexamethasonem skombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason dostali čtyři 21denní cykly, znichž každý sestával zpřípravku VELCADE intravenózně dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11dnech 1 až 4 a ve dnech 9 až 12 v1. a 2.cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4.cykluAutologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly uobou skupin pacientů
podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57let, 55% byli muži a 48% pacientů mělo vysoce
rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13týdnů uskupiny sVDDx a 11týdnů uskupiny
sVcDx. Medián počtupodaných cyklů byl uobou skupin 4cykly.
Primárním cílovým parametremúčinnosti studie byl poměr odpovědí CR+nCR po indukci.
Statisticky významný rozdílodpovědí VELCADE vkombinacisdexamethasonemSekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt
odpovědijsou uvedeny vtabulceTabulka12:Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-Cílové parametryVcDxVDDxOR; 95%CI; hodnota
Pa
IFM-2005-01n=240 populace)
n=242 RR *CR+nCR
CR+nCR+VGPR+PR%
14,6 CR+nCR
CR+nCR+VGPR+PR%
37,5 odpovědi;Vc=VELCADE; VcDx=VELCADE, dexamethason; VDDx=vinkristin, doxorubicin, dexamethason;
VGPR=velmi dobrá částečná odpověď; PR=částečná odpověď; OR=odds ratio
*Primární cílový parametr
aOR pro výskytodpovědizaložený na Mantelově-Haenszelověstanovení poměr rizik pro stratifikované tabulky;
p-hodnoty podle CochranovaMantelova-Haenszelova testu.
bVýskytodpovědipo druhé transplantaci u subjektů, které podstoupily druhou transplantaci skupiny a 52/242 [21%] u skupiny VDDxPoznámka: OR >1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Vc.
Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba přípravkem VELCADE vkombinaci
sthalidomidem adexamethasonem n=127zpřípravku VELCADE 17denním obdobím klidu ode dne 12 do dne 28dnech 1 až 4 a dnech 8 až 11Jednorázová autologní transplantace kmenovýchbuněkbyla podána 105 sVcTDx a 78 charakteristiky onemocnění byly uobou skupin pacientů podobné. Mediánvěkupacientů ve skupině
sVcTDx byl 57let, ve skupině sTDx 56let, 99%, resp. 98% pacientů byli běloši a 58%, resp. 54%
byli muži. Ve skupině sVcTDx bylo 12% pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví
oproti 16% pacientů ve skupině sTDx. Medián trvání léčby byl 24týdnů a medián počtu přijatých
léčebných cyklů byl 6 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách.
Primárním cílovým parametremúčinnosti studie byl výskytodpovědí po indukci a po transplantaci
spřípravkem VELCADE vkombinaci sdexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové
parametryúčinnosti zahrnovaly PFSaOS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny vtabulceTabulka13:Výsledky účinnosti ze studie MMYCílové parametryVcTDxTDxOR; 95%CI; P hodnotaa
MMY-3010n=130*RR CR+nCR
CR+nCR+PR% 49,2 3,46 *RR CR+nCR
CR+nCR+PR% 55,4 2,66 CI=interval spolehlivosti; CR=kompletní odpověď; nCR=téměř kompletní odpověď; ITT=intenton to treat;
RR=poměr odpovědí;Vc=VELCADE; VcTDx=VELCADE, thalidomid, dexamethason; TDx=thalidomid,
dexamethason; PR=částečná odpověď, OR=odds ratio
*Primární cílový parametr
aOR pro výskytodpovědizaložený na Mantel-Haenszel stanovení poměrurizik pro stratifikované tabulky; p-hodnoty
podle Cochran Mantel-Haenszelova testu.
Poznámka: OR >1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Vc.
Klinická účinnost upacientů srelabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem
Bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE studiích při doporučené dávce 1,3mg/m2: vrandomizované, srovnávací studii fázeIIIdexamethason podstoupili 1–3předchozí léčby avjednoramenné studii fázeII, do které bylo zahrnuto 202pacientů
s relabujícím neborefrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2předchozí
léčby, a ukterých nastala při poslední léčbě progrese onemocnění.
Ve studii fázeIII vedla léčba přípravkem VELCADE kprodloužení doby do progrese onemocnění,
významně prodloužila přežití a významně zvýšila výskytodpovědive srovnání sléčbou
dexamethasonem léčbu. Dle výsledku předem plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise
uzavřeno rameno sdexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny sdexamethasonem
byla nabídnuta léčba přípravkem VELCADE bez ohledu na stav jejich onemocnění. Zdůvodů této
časné změny byl medián trvání dalšího sledování skupin pacientů, jak utěch, kteří nereagovali na svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli
citliví kléčbě, bylo celkové přežití významně delší avýskyt odpovědina léčbu byl významně vyšší
vrameni pacientů, kteří dostávali VELCADE.
Z669pacientů zařazených do studie bylo 245 byly parametry odpovědi i TTP významně lepší upřípravku VELCADE. Bez ohledu na výchozí
hladiny β2-mikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti výskytodpovědiUrefrakterní populace pacientů studie fázeII byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou
komisí podle kritérií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně, European Bone Marrow
Transplant Group. Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17měsíců 36+měsícůpopulaci pacientů konzultanty zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí
byl nezávislý na typu myelomu, stupni výkonnosti 13.chromozomu, počtu nebo typu předchozích terapií. Upacientů, kteří dostali 2až 3předchozí
léčby, byl výskytodpovědi32% výskytodpovědi31% Tabulka14:Souhrn výsledků onemocnění ze studií fázeIII FázeIIIFázeIIIFázeIIIFázeII
Všichni pacienti1 předchozí léčba>1 předchozí léčba
≥předchozí
léčby
Události závislé na
čase
Vc
n=333a
Dex
n=336a
Vc
n=132a
Dex
n=119a
Vc
n=200a
Dex
n=217a
Vc
n=202a
TTP, dny
[95%CI]
189b
[148,
106b[86, 128]d
[188,
169d
[105,
148b
[129,
87b[84,107]210[154, přežití 1rok %
[95%CI]
80d
[74,66d
[59,89d
[82,72d
[62,[64,[53,71]Nejlepší odpověď
Vc
n=315c
Dex
n=312c
Vc
n=Dex
n=Vc
n=Dex
n=202Vc n=CR20 CR + nCR41 CR+ nCR + PR121 CR + nCR+ PR+MR146 Medián trvání
Dny CR + PR bhodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčbysvyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
p<0,creagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1dávku
sledovaného léčivého přípravku
dhodnota p zCochranova-Mentelova-Haenszelofa chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory;
analýza podle léčby svyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
*CR+PR+MR **CR=CR, NA=neuplatňuje se, NE=nestanoveno
TTP=doba do progrese
CI=interval spolehlivosti
Vc=VELCADE; Dex=dexamethason
CR=úplná odpověď; nCR=téměř úplná odpověď
PR=částečná odpověď; MR=minimální odpověď
Ve studii fázeII mohli pacienti, ukterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě
přípravkem VELCADE, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně spřípravkem VELCADE.
Protokol dovoloval, pokud nebylo upacientů léčených samostatně přípravkem VELCADE dosaženo
optimální léčebné odpovědi, přidat dexamethason. Dexamethason vkombinaci spřípravkem
VELCADE dostávalo celkem 74hodnotitelnýchpacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo
dosáhlo zlepšení odpovědi 18% pacientů [MR Klinická účinnost přípravku VELCADE po subkutánním podání upacientů srelabujícím/refrakterním
mnohočetným myelomem
Účinnost a bezpečnost subkutánního podání přípravku VELCADE oproti intravenóznímu podání
srovnávala otevřená randomizovaná non-inferiorní studie fázeIII. Tato studie zahrnovala 222pacientů
srelabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni vpoměru 2:1 tak, že
dostávali 1,3mg/m2přípravku VELCADE buď subkutánně,nebo intravenózně po dobu 8cyklů.
Upacientů, ukterých nedošlo po 4cyklech koptimální odpovědi [nižší než kompletní odpověď
dexamethason vdávce 20mg denně vden podání přípravku VELCADE a následujícíden. Vyloučeni
byli pacienti svýchozí periferní neuropatií stupně ≥2 nebo počtem krevních destiček <50000/μl.
Odpověď bylo možné vyhodnotit u218pacientů.
Tato studie dosáhla primárního cíle non-inferiority odpovědi přípravkem VELCADE jak usubkutánního tak i intravenózního podání, 42% vobou skupinách. Také
sekundární cílovéparametry účinnostisouvisející sodpovědí na léčbu a dobou do příhody byly
konzistentní pro subkutánní a intravenózní podání Tabulka15:Souhrn analýzy účinnosti srovnávající subkutánní a intravenózní podání přípravku
VELCADE
VELCADE intravenózní
rameno
VELCADE subkutánní
rameno
Populace shodnotitelnou odpovědín=73n=Podíl léčebných odpovědí po 4cyklech
n ORR ž 2≥O
ORR ddVI Z/fůýp-hodnotad
0,839 bStudie se účastnilo 222pacientů, 221pacientů bylo léčeno přípravkem VELCADE.
cOdhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační factory:
ISS staging a počet předchozích linií léčby.
dLog rank test přizpůsobený pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.
eStřední doba sledování je 11,8měsíce.
Kombinovaná léčba přípravkem VELCADE s pegylovaným liposomálním doxorubicinem DOXIL MMY-Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III sparalelními
skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. Vtomto klinickém hodnocení se porovnávala
bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE vkombinaci s pegylovanýmliposomálním
doxorubicinema monoterapie přípravku VELCADE u pacientů smnohočetným myelomem, kteří
absolvovali nejméně jednu předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo kprogresi při léčbě na bázi
antracyklinů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry
účinnosti byly OS a ORR Transplantation Na základě předběžné analýzy definované protokolem kpředčasnému ukončení klinického hodnocení zdůvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala
snížení rizika TTP o 45% přípravkem VELCADE a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5měsíců v
případě pacientů na monoterapii přípravkem VELCADE, vporovnání s 9,3měsíci u pacientů
skombinovanou terapií přípravkem VELCADE plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Tyto
výsledky, přestože byly zjištěny před vlastním dokončením, představovaly finální analýzu
definovanou protokolem.
Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6rokua neprokázala
významný rozdíl vOS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8měsíců doxorubicin.
Kombinovaná léčba přípravkem VELCADE s dexamethasonem
Za nepřítomnosti přímého srovnání přípravku VELCADE a přípravku VELCADE v kombinaci s
dexamethasonem u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání
výsledků z nerandomizovaného ramene přípravkuVELCADE vkombinaci s dexamethasonem
VELCADE z různých randomizovaných klinických hodnocení fáze III DOXIL MMY-3001Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů
vléčebné skupině srovnávací skupině spárování studijních subjektů. Tím dojde kminimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při
odhadu účinků léčby za použití nerandomizovaných dat.
Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR
[poměr rizik] 0,511; 95%CI 0,309-0,845; p=0,008p=0,001VELCADE
Jsou kdispozici omezené informace o opakované léčbě relabujícíhomnohočetného myelomu.
přípravkem VELCADE. Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-Stotřicet pacientů odpověď naléčebný režim obsahujícíVELCADE,byloopakovaně léčenoaž do progrese. Nejméně měsíců po předchozí léčbě, byla zahájena léčba přípravkemVELCADE na poslední tolerované dávce
1,3mg/m2byl podáván v kombinaci s přípravkem VELCADE až 83 pacientům vcyklu 1 a dalších 11pacientů
dostávalodexamethason v průběhuVELCADE opakovaných cyklů léčbypřípravkem VELCADE.
Primárním cílovým parametrembyla nejlepší potvrzená odpověď na opakovanou léčbu podle
hodnocení EMBT kritérií. Celková nejlepší odpověď byla 38,5% Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčenýmlymfomemzplášťových buněk
Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost
kombinace přípravku VELCADE, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu
8., 11. den, klidové období bylo mezi12. a 21. dnem750mg/m2i.v. 1. den; doxorubicin 50mg/m2i.v.1. den a prednison 100mg/m2perorálně 1. až 5. den
21denního léčebného cyklu přípravkem VELCADE. Pacientům sodpovědí poprvé doloženou v6.
cyklu byly podány dva další cykly.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na
hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu
do progrese nemocitrvání odpovědi.
Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy:
medián věku pacientů byl 66let, 74% byli muži, 66% byli běloši a 32% Asiaté, 69% pacientů mělo
pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostnídřeně pokud jde o lymfom zplášťových
buněk, 54% pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu Index -IPInásledného sledování vobou léčebných ramenech dostali léčbu smediánem 6 cyklů, přičemž 14% subjektů ve skupině
VcR-CAP a 17% pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů vobou
skupináchléčbu dokončila, 80% ve skupině VcR-CAP a 82% ve skupině R-CHOP.
Ve skupině VcR-CAP bylo vporovnání se skupinou R-CHOP 59% zlepšení primárního kritéria hodnocení přežití bez progrese nemoci p<0,001VcR-CAP byl pozorován ohledně doby do progrese nemoci, doby do další protilymfomové léčby,
trvání intervalu bez léčby a celkové míry úplné odpovědi. Medián trvání úplné odpovědi byl ve
skupině VcR-CAP a trvání celkové odpovědi bylo ve skupině VcR-CAP o 21,4měsíce delší. Při mediánu trvání
následného pozorování 40 měsíců zvýhodňovalmedián doby celkového přežití skupině R-CHOP a ve skupině VcR-CAP nebyl dosaženrizik HR=0,80; p=0,173VcR-CAP; odhadovaná míra přežití po 4 letech byla 53,9% ve skupině R-CHOP a 64,4% ve skupině
VcR-CAP. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce Tabulka16:výsledky účinnosti ze studie LYM-Cílový parametrúčinnostiVcR-CAPR-CHOP
n: všichni zařazení pacienti
Přežití bez progrese nemoci Příhody n n: pacienti s hodnotitelnou
odpovědíCelková úplná odpověď
122 211 bOdhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního prognostického
indexu a stadia choroby. Poměr rizik <1 ukazuje na výhodu VcR-CAP.
cNa základě Kaplan-Meierova odhadu funkce přežití dZaloženo na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby.
ePoužil se Mantelův-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle mezinárodního
prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio CAP.
fZahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.
gHodnota p zCochranova-Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým indexem a
stadiem choroby jako stratifikačními faktory.
hZahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, bez ohledu na verifikaci z kostní dřeně a LDH.
CR=úplná odpověď; CRu=nepotvrzená úplná odpověď; PR=částečná odpověď; CI=interval spolehlivosti,
HR=poměr rizik; OR=Odds Ratio; ITT=intent to treat
Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině VcR-CAP a 16,1měsíců ve
skupině R-CHOP prospěch skupiny léčené VcR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP 16,1měsícůtrvání úplné odpovědi byl ve skupině VcR-CAP 42,1měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP měsíců. Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině VcR-CAP oproti 15,1 měsice ve skupině R-CHOP. Po mediánu následného sledování vdélce 82 měsíců byla
provedena konečná analýza celkového přežití. Medián celkového přežití byl 90,7 měsíce ve skupině
léčené VcR-CAP v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené R-CHOP Pozorovaný konečný mediánrozdílu v celkovém přežití mezi těmito dvěma léčebnými skupinami byl
35 měsíců.
Pacienti sdříve léčenou amyloidózou sprodukcí lehkých řetězců Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fázeI/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost
přípravku VELCADE upacientů sdříve léčenou amyloidózou sprodukcí lehkých řetězců. Během
studie nebyla zaznamenána nová bezpečnostní rizika a VELCADE nezhoršoval poškození cílových
orgánů 1,6mg/m2za týden a 1,3mg/m2dvakrát týdně došlo kodpovědi na léčbu, měřené jako hematologická
odpověď četnost jednoletého přežití byla vtěchto kohortách svýše uvedeným dávkováním 88,1%.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem VELCADE uvšech podskupin pediatrické populace vindikaci mnohočetný myelom a
lymfom zplášťových buněk Vestudii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku,
prováděné skupinou Children ́s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním
boretzomibuke kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a dospívajících pacientů
slymfoidními malignitami ALL a T-lymfoblastická leukemie [LL]byl podáván ve 3blocích. Přípravek VELCADE byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku předešlo případnému toxickému překrývání se současně podávanými přípravky.
Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALLsrelapsem v průběhu
18měsíců od stanovení diagnózy případů celkového přežití byl 44% od stanovení diagnózy přežití bez onemocnění byl 73% buňkovou ALL bez onemocnění byl 67% neprůkazné Bylo přijato140 pacientů sALL nebo LL hodnocených zhlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let
pediatrických pacientů s preB ALL, nebylave skupiněléčenépouze touto základní chemoterapií
pozorována žádná nová bezpečnostní rizika. Následující nežádoucí účinky pozorovány vtéto studii svyšší incidencí v léčbném režimu s přípravkem VELCADE ve srovnání
spředchozí kontrolní studií, kde byl režim chemoterapie v první linii léčby podáván samostatně: v
bloku 1 periferní senozorická neuropatie versus 2%neutropenii 24% versus 19% v Bloku1 a 22% versus 11% v bloku28% v bloku2hyponatremie 5.2Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po podání intravenózního bolusu vdávce 1,0mg/m2a 1,3mg/m211pacientům smnohočetným
myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50ml/min byly průměrné vrcholové
plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57 resp.112ng/ml. Po následných dávkách se
průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly vrozmezí od 67do 106ng/ml
pro dávku 1,0mg/m2 a od 89do 120ng/ml pro dávku 1,3mg/mPo intravenózním bolusunebo subkutánní injekci dávky 1,3mg/m2pacientům smnohočetným
myelomem expozice po opakovaném podání podání CI byl 80,18%-122,80%.
Distribuce
Průměrný distribuční objem pojednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0mg/m2nebo
1,3mg/m2pacientům smnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí otom, že je bortezomib
významně distribuován do periferních tkání. Vkoncentracích bortezomibu vrozmezí od 0,01do
1,0μg/ml činila vazba na lidské plazmatické proteiny in vitrovprůměru 82,9%. Frakce bortezomibu
vázaného na plazmatické proteiny nebyla závislá nakoncentraci.
Biotransformace
Studiein vitro slidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450vzniklými
expresí cDNA ukazují, že bortezomib je primárněoxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a
1A2cytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity,
které následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu
nevykazují aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S.
Eliminace
Průměrný eliminační poločas Průměrná celková tělesná clearance byla 102 a 112l/h po první dávce udávek 1,0mg/mresp.1,3mg/m2a pohybovala se vrozmezí od 15do 32l/h aod18do32l/h po následných dávkách
1,0mg/m2resp,1,3mg/mZvláštnípopulace
Porucha funkce jate
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fázeI během
prvního léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto61pacientů primárně se solidními nádory a různými
stupni jaterní poruchy, sdávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3mg/mVe srovnání spacienty snormální funkcí jater neměnila lehkáporucha funkce jater AUC bortezomibu
při normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly upacientů se středně
težkounebo težkouporuchou funkce jater zvýšeny opřibližně 60%. Upacientů se středně težkou
nebo těžkouporuchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty je nutno
pečlivě sledovat Porucha funkce ledvin
Upacientů srůzným stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu
n=9této studie byla zahrnuta také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po
dialýze týdně. Expozice přípravku VELCADE všemi skupinami Věk
Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát
týdně vdávce 1,3mg/m2104pediatrickým pacientům clearance bortezomibu zvyšuje srostoucí plochou povrchu těla eliminační poločas byl 100 jako je věk, tělesná hmotnost a pohlaví, klinický významný vliv na clearance bortezomibu.
Normalizovaná clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobné těm, jaké byly pozorovány u
dospělých.
5.3Předklinické údaje vztahující se kbezpečnosti
Bortezomib vykazoval pozitivní klastogenní účinek stanovení chromozomální aberace na ovariálních buňkách čínských křečků koncentracích jako je 3,125μg/ml, která byla nejnižšíhodnocenou koncentrací. Při stanovování
mutagenicity in vitro genotoxicita bortezomibu.
Studie vývojové toxicity ulaboratorních potkanů a králíků prokázaly embryo-fetální letalitu při
toxických dávkách pro matku, avšak nikoli přímou embryo-fetální toxicitu při dávkách nižších než
dávkách toxických pro matku. Studie fertility nebyly provedeny, ale hodnocení reprodukčních tkání
bylo provedeno při obecných studiích toxicity. V6měsíční studii slaboratorními potkany bylo
pozorováno degenerativní působení na testes i na ovaria. Je proto pravděpodobné, že by bortezomib
mohl mít vliv nasamčí i samičí fertilitu. Studie perinatálníhoa postnatální vývojenebyly provedeny.
Ve studiích celkové toxicity po opakovaném podání upotkanů a opicemi patřily kzákladním cílovým
orgánům gastrointestinální trakt svýsledným zvracením a/nebo průjmem, hematopoetická a
lymfatická tkáň svýslednou cytopenií vperiferní krvi, atrofií lymfatické tkáně a hematopoetickou
hypocelularitou kostní dřeně, periferní neuropatie senzorická nervová zakončení a mírné změny vledvinách. Po skončení léčby bylo možné uvšech
těchto cílových orgánů pozorovat částečnou až úplnou regeneraci.
Na základě studií nazvířatechse prostup bortezomibu hematoencefalickou bariérou zdá být omezený,
pokud kněmu vůbec dochází, a význam tohoto zjištění pro člověka není znám.
Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti na opicích a psech ukazují, že intravenózní dávky
přibližně dva až třikrát vyšší než doporučené klinické dávky zvýšenou tepovou frekvencí, snížením kontraktility, hypotenzí a úmrtním. Snížení srdeční
kontraktility a hypotenze upsů odpovídaly na akutní léčbu pozitivně inotropními látkami nebo
presorickými látkami. Upsů bylovšak pozorovánomírnéprodlouženíkorigovaného QT intervalu.