Vegzelma
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
VEGZELMA 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok.
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml koncentrátu obsahuje 25 mg bevacizumabu*.
Jedna injekční lahvička se 4 ml obsahuje 100 mg bevacizumabu.
Jedna injekční lahvička se 16 ml obsahuje 400 mg bevacizumabu.
Doporučení pro naředění a další zacházení s léčivým přípravkem viz bod 6.6.
*Bevacizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka připravená technologií DNA
v ovariálních buňkách čínských křečíků.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát pro infuzní roztok.
Čirá až lehce opalescentní, bezbarvá až světle hnědá tekutina.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek VEGZELMA je indikován k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem
tlustého střeva nebo rekta v kombinaci chemoterapeutickým režimem obsahujícím fluorpyrimidin.
Přípravek VEGZELMA v kombinaci s paklitaxelem je indikován k první linii léčby dospělých
pacientů s metastazujícím karcinomem prsu. Další informace týkající se receptoru 2 pro lidský
epidermální růstový faktor
Přípravek VEGZELMA v kombinaci s kapecitabinem je indikován k první linii léčby dospělých
pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, u kterých se léčba jinou možnou chemoterapií, včetně
antracyklinů a taxanů, nepovažuje za vhodnou. Pacienti, kteří byli v posledních 12 měsících léčeni
režimem obsahujícím taxan a antracyklin v adjuvantním podání nemají být léčeni kombinací přípravku
VEGZELMA + kapecitabin. Další informace týkající se HER2 jsou uvedeny v bodě 5.1.
Přípravek VEGZELMA přidaný k chemoterapeutickému režimu s platinou je indikován k první linii
léčby dospělých pacientů s neresekabilním pokročilým, metastazujícím nebo rekurentním
nemalobuněčným plicním karcinomem z dlaždicových buněk.
Přípravek VEGZELMA v kombinaci s erlotinibem je indikován k první linii léčby dospělých pacientů
s neresekovatelným pokročilým, metastazujícím nebo rekurentním nedlaždicovým NSCLC s aktivující
mutací receptoru epidermálního růstového faktoru
Přípravek VEGZELMA v kombinaci s interferonem alfa-2a je indikován k první linii léčby dospělých
pacientů s pokročilým a/nebo metastazujícím karcinomem ledviny.
Přípravek VEGZELMA v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem je indikován k úvodní léčbě
dospělých pacientek s pokročilým gynekologie a porodnictví [International Federation of Gynecology and Obstetrics – FIGO]epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice.
Přípravek VEGZELMA v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem nebo v kombinaci
s karboplatinou a paklitaxelem je indikován k léčbě dospělých pacientek s první rekurencí epitelového
nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého na platinu, které nebyly
dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru cévního endotelu nebo receptoru VEGF.
Přípravek VEGZELMA v kombinaci s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným liposomálním
doxorubicinem je indikován k léčbě dospělých pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků,
vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice rezistentního k platině, které nebyly léčeny více než
dvěma předchozími režimy chemoterapie a které nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným
inhibitorem růstového faktoru cévního endotelu
Přípravek VEGZELMA v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou nebo alternativně u pacientek,
kterým nemůže být podaná léčba platinou, s paklitaxelem a topotekanem, je indikován k léčbě
dospělých pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku
4.2 Dávkování a způsob podání
Přípravek VEGZELMA musí být podáván pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s podáváním
antineoplastických léčiv.
Dávkování
Metastazující karcinom tlustého střeva nebo konečníku
Doporučená dávka přípravku VEGZELMA podávaného ve formě intravenózní infuze je buď 5 mg/kg
nebo 10 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jedenkrát za dva týdny nebo 7,5 mg/kg nebo 15 mg/kg
tělesné hmotnosti podávaná jedenkrát za tři týdny.
Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.
Metastazující karcinom prsu
Doporučená dávka přípravku VEGZELMA je 10 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 2 týdny nebo
15 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 3 týdny podávaná ve formě intravenózní infuze.
Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.
Nemalobuněčný plicní karcinom
První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu v kombinaci
s chemoterapeutickým režimem s platinou
Přípravek VEGZELMA se podává spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou, a to až po
léčebných cyklů, po nichž se podává přípravek VEGZELMA samotný až do progrese onemocnění.
Doporučená dávka přípravku VEGZELMA je 7,5 mg/kg nebo 15 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za
týdny podávaná ve formě intravenózní infuze.
Klinický přínos u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem byl prokázán jak pro dávku
7,5 mg/kg, tak pro dávku 15 mg/kg
Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.
První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR
v kombinaci s erlotinibem
Před zahájením léčby v kombinaci přípravku VEGZELMA s erlotinibem má být proveden test mutace
EGFR. Je důležité, aby byla vybrána správně validovaná a robustní metoda a tím se zabránilo falešně
negativnímu nebo falešně pozitivnímu vyhodnocení.
Doporučená dávka přípravku VEGZELMA při kombinaci s erlotinibem je 15 mg/kg tělesné
hmotnosti, podávaná jednou za 3 týdny ve formě i. v. infuze.
Doporučuje se, aby léčba přípravkem VEGZELMA při kombinaci s erlotinibem pokračovala až do
progrese onemocnění.
Úplné informace o dávkování a způsobu podání erlotinibu viz SPC erlotinibu.
Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny
Doporučená dávka přípravku VEGZELMA je 10 mg/kg tělesné hmotnosti, podávaná jednou za
týdny ve formě intravenózní infuze.
Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.
Epitelový nádor vaječníků, vejcovodů a primární nádor pobřišnice
Primární léčba: Přípravek VEGZELMA se podává spolu s karboplatinou a paklitaxelem, a to až
po 6 léčebných cyklů, a následně se pokračuje v samostatné léčbě přípravkem VEGZELMA do
progrese nemoci nebo maximálně po dobu 15 měsíců nebo do nepřijatelné toxicity, dle toho, co
nastane nejdříve.
Doporučená dávka přípravku VEGZELMA je 15 mg/kg tělesné hmotnosti podaná jedenkrát
za 3 týdny ve formě intravenózní infuze.
Léčba rekurentního onemocnění citlivého na platinu: Přípravek VEGZELMA se podává buď
v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem v 6 až 10 cyklech, nebo v kombinaci s karboplatinou
a paklitaxelem v 6 až 8 cyklech, a následně se pokračuje v podávání přípravku VEGZELMA
samotného až do progrese nemoci. Doporučená dávka přípravku VEGZELMA je 15 mg/kg tělesné
hmotnosti podaná jedenkrát za 3 týdny ve formě intravenózní infuze.
Léčba rekurentního onemocnění rezistentního k platině: Přípravek VEGZELMA se podává
v kombinaci s jednou z následujících látek – paklitaxel, topotekan liposomální doxorubicin. Doporučená dávka přípravku VEGZELMA je 10 mg na kilogram tělesné
hmotnosti podaná jedenkrát za 2 týdny ve formě intravenózní infuze. Při podání přípravku
VEGZELMA v kombinaci s topotekanem přípravku VEGZELMA 15 mg/kg tělesné hmotnosti podaná jedenkrát za 3 týdny ve formě
intravenózní infuze. Doporučuje se, aby léčba trvala do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity
Karcinom děložního čípku
Přípravek VEGZELMA se podává v kombinaci s jedním z následujících režimů chemoterapie:
paklitaxel a cisplatina nebo paklitaxel a topotekan.
Doporučená dávka přípravku VEGZELMA je 15 mg/kg tělesné hmotnosti podaná jedenkrát za 3 týdny
ve formě intravenózní infuze.
Doporučuje se, aby léčba trvala do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
U pacientů ve věku ≥ 65 let není potřeba upravovat dávkování.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Bezpečnost a účinnost přípravku VEGZELMA nebyla u pacientů s poruchou funkce ledvin zkoumána
Pacienti s poruchou funkce jater
Bezpečnost a účinnost přípravku VEGZELMA nebyla u pacientů s poruchou funkce jater zkoumána
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost bevacizumabu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Údaje, které jsou
v současné době dostupné, jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, avšak není možné učinit žádné
doporučení ohledně dávkování.
Neexistuje žádné relevantní použití bevacizumabu u pediatrické populace v indikacích k léčbě
rakoviny tlustého střeva, konečníku, prsu, plic, vaječníků, vejcovodů, pobřišnice, děložního čípku
a ledvin.
Způsob podání
Přípravek VEGZELMA je určen pro intravenózní podání. První dávka má být podávána po dobu minut ve formě intravenózní infuze. Jestliže je první infuze dobře snášena, druhá infuze může být
podávána po dobu 60 minut. Jestliže je dobře snášena infuze podávaná během 60 minut, všechny
následující infuze mohou být podávány po dobu 30 minut.
Nemá se podávat jako intravenózní injekční push nebo bolus.
Snížení dávky z důvodu nežádoucích účinků se nedoporučuje. Léčba má být buď trvale ukončena,
nebo dočasně pozastavena, jak je popsáno v bodě 4.4, pokud je tak indikováno.
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Infuze přípravku
VEGZELMA nesmí být podávány nebo míchány s roztoky glukózy. Tento léčivý přípravek nesmí být
mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• Hypersenzitivita na látky produkované ovariálními buňkami čínských křečíků nebo na jiné
rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky
• Těhotenství
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.
Gastrointestinální U pacientů může být během léčby bevacizumabem zvýšeno riziko vzniku gastrointestinální perforace
a perforace žlučníku. Intraabdominální zánětlivé procesy mohou být u pacientů s metastazujícím
karcinomem tlustého střeva nebo rekta rizikovým faktorem gastrointestinální perforace, a proto musí
být těmto pacientům během léčby věnována zvýšená pozornost. Dříve provedená radiace je rizikovým
faktorem gastrointestinální perforace při léčbě pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo
metastazujícím karcinomem děložního čípku bevacizumabem. Všechny pacientky s GI perforací měly
předchozí radiaci. Léčba má být trvale ukončena u pacientů, u nichž došlo ke gastrointestinální
perforaci.
GI-vaginální píštěle ve studii GOG-Při léčbě bevacizumabem mají pacientky, které jsou léčeny z důvodu přetrvávajícího, rekurentního
nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku, zvýšené riziko vzniku píštělí mezi vagínou
a jakoukoli části GI traktu významným rizikovým faktorem vzniku GI-vaginální píštěle a všechny pacientky s GI-vaginální
píštělí prodělaly předchozí radiaci. Rekurence nádoru v oblasti předchozí radiace je dalším
významným rizikovým faktorem pro vznik GI-vaginální píštěle.
Non-GI píštěle Při léčbě bevacizumabem mohou mít pacienti zvýšené riziko vzniku píštěle.
U pacientů s tracheoesofageální píštělí nebo jakoukoli píštělí stupně 4 [dle Obecných
terminologických kritérií nežádoucích účinků amerického Národního ústavu pro zhoubné nádory -„US
National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events” trvale ukončete léčbu přípravkem VEGZELMA. O pokračujícím použití bevacizumabu u pacientů
s jinými píštělemi jsou k dispozici jen omezené informace.
V případě vnitřní píštěle nepocházející z gastrointestinálního traktu je nutno zvážit ukončení léčby
přípravkem VEGZELMA.
Komplikace při hojení ran Bevacizumab může nepříznivě ovlivnit proces hojení ran. Byly hlášeny případy závažných komplikací
při hojení ran, včetně anastomotických komplikací, končící úmrtím. S léčbou se nemá začít dříve než
po uplynutí 28 dnů po velkém chirurgickém výkonu, nebo do té doby, než se rána po chirurgickém
výkonu zcela zahojí. U pacientů, u kterých se vyskytne během léčby komplikace při hojení ran, musí
být léčba přerušena, dokud se rána zcela nezahojí. Léčba má být přerušena v případě podstoupení
elektivní operace.
U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny případy nekrotizující fasciitidy, včetně
případů končících úmrtím. Tyto příhody byly obvykle pozorovány po předchozích komplikacích při
hojení rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle. Pokud u pacienta vznikne nekrotizující
fasciitida, musí být ukončena léčba přípravkem VEGZELMA a ihned zahájena vhodná terapie.
Hypertenze U pacientů léčených bevacizumabem byla zaznamenaná zvýšená incidence hypertenze. Údaje
z klinických studií naznačují, že výskyt hypertenze pravděpodobně závisí na výši dávky.
Preexistující hypertenze má být před zahájením léčby přípravkem VEGZELMA adekvátně
korigována. Nejsou k dispozici žádné informace týkající se účinku bevacizumabu u pacientů
s neléčenou hypertenzí na začátku léčby bevacizumabem. Během léčby se všeobecně doporučuje
sledovat krevní tlak.
Ve většině případů byla hypertenze upravena za použití standardní antihypertenzní léčby s ohledem na
individuální stav postiženého pacienta. Použití diuretik k léčbě hypertenze se nedoporučuje u pacientů
léčených chemoterapeutickým režimem s cisplatinou. Podávání přípravku VEGZELMA má být trvale
ukončeno v případě, že klinicky významnou hypertenzi nelze dostatečně zvládnout antihypertenzní
léčbou nebo jestliže se u pacienta objeví hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny známky a příznaky odpovídající syndromu
zadní reverzibilní encefalopatie, zřídka se vyskytující neurologické poruchy, která se mimo jiné může
projevovat těmito známkami a příznaky: křeče, bolest hlavy, změny mentálního stavu, poruchy vidění
nebo kortikální slepota, společně s hypertenzí nebo bez hypertenze. K potvrzení diagnózy syndromu
zadní reverzibilní encefalopatie je nutné provedení zobrazovacího vyšetření mozku, přednostně
pomocí magnetické rezonance. U pacientů se syndromem zadní reverzibilní encefalopatie se
doporučuje ukončení terapie přípravkem VEGZELMA a léčba specifických příznaků včetně kontroly
hypertenze. Bezpečnost opětovného zahájení terapie bevacizumabem u pacientů s předchozím
výskytem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie není známa.
Proteinurie Pacienti s hypertenzí v anamnéze mohou mít během léčby bevacizumabem zvýšené riziko vzniku
proteinurie. Bylo prokázáno, že vznik proteinurie všech stupňů [dle Obecných terminologických
kritérií nežádoucích účinků amerického Národního ústavu pro zhoubné nádory - „US National Cancer
Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events” dávce přípravku bevacizumab. Před zahájením a během léčby bevacizumabem se u pacientů trpících
proteinurií doporučuje provedení rozboru moči testovacím proužkem. Proteinurie stupně 4 syndromvyskytne nefrotický syndrom
Arteriální tromboembolie V klinických studiích byla zjištěna zvýšená incidence arteriální tromboembolie, včetně
cerebrovaskulárních příhod, tranzitorních ischemických atak a infarktů myokardu u pacientů, kterým
byl podáván bevacizumab v kombinaci s chemoterapií, v porovnání s pacienty, kteří byli léčeni pouze
chemoterapií.
Pacienti léčení bevacizumabem plus chemoterapií, kteří mají v anamnéze arteriální tromboembolie,
diabetes nebo jsou starší než 65 let, mají v průběhu léčby vyšší riziko vzniku arteriálních
tromboembolických nežádoucích účinků. Proto je nutné věnovat těmto pacientům během léčby
přípravkem VEGZELMA zvýšenou pozornost.
U pacientů, u kterých se vyskytnou arteriální tromboembolické nežádoucí účinky, je nutné léčbu
bevacizumabem ukončit.
Žilní tromboembolie Při léčbě bevacizumabem může být u pacientů zvýšené riziko vzniku žilních tromboembolických
nežádoucích účinků včetně plicní embolie.
Při léčbě bevacizumabem mohou mít pacientky, které jsou léčeny kombinací paklitaxel a cisplatina
z důvodu přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku, zvýšené
riziko vzniku žilních tromboembolických příhod. U pacientů s život ohrožujícím tromboembolickým nežádoucím účinkem včetně plicní embolie přípravkem VEGZELMA ukončena. Pacienty s tromboembolickým nežádoucím účinkem stupně ≤
Krvácení
U pacientů léčených bevacizumabem je zvýšené riziko vzniku krvácení, zejména krvácení
souvisejícího s nádorem. U pacientů, u kterých se během léčby přípravkem VEGZELMA vyskytne
krvácení 3. nebo 4. stupně
Pacienti s neléčenými metastázami v CNS byli rutinně vyloučeni z klinických studií s bevacizumabem
na základě zobrazovacích vyšetření nebo klinických známek a příznaků. Riziko krvácení do CNS
u takových pacientů proto nebylo prospektivně hodnoceno v randomizovaných klinických
hodnoceních CNS a léčba přípravkem VEGZELMA má být v případech nitrolebního krvácení přerušena.
Nejsou k dispozici informace týkající se bezpečnosti bevacizumabu u pacientů, u kterých byla
diagnostikována kongenitální hemoragická diatéza, získaná koagulopatie nebo u pacientů, kterým se
podává plná dávka antikoagulancií k léčbě tromboembolie před zahájením léčby bevacizumabem,
neboť tito pacienti byli vyloučeni z klinických studií. Proto je u těchto pacientů nutné zvážit možná
rizika před zahájením léčby. Avšak u pacientů, u kterých se během léčby bevacizumabem objevila
žilní trombóza, nebylo zaznamenáno zvýšené riziko krvácení stupně 3 nebo vyššího v.3
Plicní krvácení/hemoptýza
Pacienti s NSCLC léčení bevacizumabem mohou být v riziku závažného a v některých případech
fatálního plicního krvácení/hemoptýzy. Pacienti s nedávným plicním krvácením/hemoptýzou červené krve
Aneurysmata a arteriální disekce
Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo
aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání přípravku VEGZELMA toto riziko pečlivě
zvážit.
Městnavé srdeční selhání V klinických studiích byly zaznamenány případy odpovídající městnavému srdečnímu selhávání.
Nálezy se pohybovaly od asymptomatického poklesu ejekční frakce levé komory po symptomatické
městnavé srdeční selhávání vyžadující léčbu nebo hospitalizaci. Opatrnost je nutná při léčbě pacientů
s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním, jako jsou preexistující onemocnění
věnčitých tepen nebo CHF s bevacizumabem.
Většina pacientů, u kterých se městnavé srdeční selhávání vyskytlo, měla metastazující karcinom prsu
a byla dříve léčena antracykliny či radioterapií na levou polovinu hrudníku, nebo měla další rizikové
faktory vzniku městnavého srdečního selhávání.
U pacientů ve studii AVF3694g, kteří dostali léčbu s antracykliny a kteří nebyli léčení antracykliny
dříve, nebylo ve skupině léčené antracyklinem + bevacizumabem pozorováno zvýšení incidence
městnavého srdečního selhávání jakéhokoli stupně ve srovnání s léčbou samotnými antracykliny.
Městnavé srdeční selhávání stupně 3 a vyššího bylo o něco častější u pacientů léčených
bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií než u pacientů, kteří dostali samotnou chemoterapii.
To je konsistentní s výsledky u pacientů v jiných studiích s metastazujícím karcinomem prsu, kteří
nedostali současně léčbu antracykliny
Neutropenie a infekce U pacientů léčených některými myelotoxickými režimy a bevacizumabem byla ve srovnání s léčbou
samotnou chemoterapií pozorována zvýšená četnost závažné neutropenie, febrilní neutropenie nebo
infekcí se závažnou neutropenií nebo bez závažné neutropenie pozorováno zejména při léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu nebo metastazujícího karcinomu
prsu kombinovanými režimy s platinou nebo taxany a při léčbě v kombinaci s paklitaxelem
a topotekanem u přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku.
Hypersenzitivní reakce U pacientů může být riziko vzniku reakcí na infuzi/hypersenzitivních reakcí šokuje běžné při jakékoli infuzi léčebné humanizované monoklonální protilátky. V případě reakce musí být
infuze přerušena a zahájena přiměřená léčba. Systémová premedikace není vyžadována.
Osteonekróza čelisti U onkologických pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti.
Většina těchto pacientů byla dříve nebo současně léčena intravenózními bisfosfonáty, u kterých je
osteonekróza čelisti známým rizikem. Při současném nebo následném podávání bevacizumabu
a intravenózních bisfosfonátů je nutná zvýšená opatrnost.
Známým rizikem jsou také invazivní stomatologické výkony. Před zahájením léčby přípravkem
VEGZELMA má být zváženo stomatologické vyšetření a přiměřené preventivní ošetření. U pacientů,
kteří dříve byli nebo jsou léčeni intravenózními bisfosfonáty, pokud možno nemají být prováděny
invazivní stomatologické výkony.
Podání do sklivce
Léková forma přípravku VEGZELMA není určena k podání do sklivce.
Poruchy oka
Po užití bevacizumabu připraveného z lahviček schválených k intravenóznímu podání pacientům se
zhoubnými nádory byly po neschváleném podání do sklivce hlášeny jednotlivé i vícečetné případy
závažných očních nežádoucích účinků. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly infekční endoftalmitidu,
nitrooční záněty, jako jsou sterilní endoftalmitida, uveitida a vitritida, odchlípení sítnice, trhliny
v pigmentovém epitelu sítnice, zvýšený nitrooční tlak, nitrooční krvácení jako krvácení do sklivce
nebo do sítnice a krvácení do spojivky. Některé z těchto nežádoucích účinků vyústily ve ztrátu zraku
různého stupně včetně trvalé slepoty.
Systémové účinky po podání do sklivce
Po anti-VEGF léčbě podané do sklivce bylo pozorováno snížení koncentrace cirkulujícího VEGF.
Po injekci inhibitorů VEGF do sklivce byly hlášeny systémové nežádoucí účinky zahrnující krvácení
mimo oko a arteriální tromboembolické nežádoucí účinky.
Selhání vaječníků/fertility
Bevacizumab může narušit ženskou fertilitu být před zahájením léčby přípravkem VEGZELMA prodiskutovány strategie k zachování fertility.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Vliv protinádorových léků na farmakokinetiku bevacizumabu
Výsledky populační farmakokinetické analýzy neukázaly žádné klinicky významné interakce současně
podávané chemoterapie na farmakokinetiku bevacizumabu. Nebyly ani statisticky významné, ani
klinicky relevantní rozdíly v clearance bevacizumabu u pacientů léčených bevacizumabem
v monoterapii při srovnání s pacienty, kteří dostali bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa-2a,
erlotinibem nebo chemoterapií cisplatina/gemcitabin
Vliv bevacizumabu na farmakokinetiku dalších protinádorových léků
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce bevacizumabu na farmakokinetiku současně
podávaného interferonu alfa-2a, erlotinibu irinotekanu měřením volné a celkové platinyfarmakokinetiku gemcitabinu.
Kombinace bevacizumabu a sunitinib malátu
Ve dvou klinických hodnoceních u metastatického karcinomu ledviny byla u 7 z 19 pacientů léčených
kombinací bevacizumabu mikroangiopatická hemolytická anemie
MAHA je hemolytická porucha, která se může projevit fragmentací červených krvinek, anemií
a trombocytopenií. U některých pacientů byly kromě toho pozorovány hypertenze krizeléčby bevacizumabem a sunitinib-malátem reversibilní reverzibilní encefalopatie v bodě 4.4
10
Kombinace s režimy s platinou nebo taxany Zvýšený výskyt závažné neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce s těžkou neutropenií nebo bez
ní plicní karcinom nebo metastazující karcinom prsu režimem s platinou nebo taxanem.
Radioterapie
Bezpečnost a účinnosti radioterapie při současném podávání bevacizumabu nebyla stanovena.
Monoklonální protilátky proti EGFR v kombinaci s chemoterapeutickým režimem s bevacizumabem
Studie interakcí nebyly prováděny. Monoklonální protilátky proti EGFR nemají být podávány k léčbě
metastazujícího kolorektálního karcinomu v kombinaci s režimem chemoterapie zahrnujícím
bevacizumab. Výsledky randomizovaných studií fáze III PACCE a CAIRO-2 u pacientů
s metastazujícím kolorektálním karcinomem naznačují, že užití anti-EGFR monoklonálních protilátek
panitumumabu a cetuximabu v kombinaci s bevacizumabem a chemoterapií je ve srovnání se
samotným bevacizumabem plus chemoterapií spojeno s poklesem přežití bez progrese celkového přežití
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby antikoncepci.
Těhotenství
Nejsou k dispozici údaje z klinické studie týkající se podávání bevacizumabu těhotným ženám.
Ve studiích u zvířat byla zjištěna reprodukční toxicita, včetně malformací imunoglobuliny G u plodu, a proto existuje podezření, že by mohl způsobit závažné poruchy plodu, pokud by byl
podáván v průběhu těhotenství. Po uvedení přípravku na trh byly u žen léčených bevacizumabem
samotným nebo v kombinaci se známými embryotoxickými chemoterapeutiky pozorovány případy
fetálních abnormalit
Kojení
Není známo, zda je bevacizumab vylučován do lidského mléka. Jelikož se mateřské imunoglobuliny G
vylučují do mléka a bevacizumab by mohl poškodit růst a vývoj kojence ženy během léčby přestaly kojit a nekojily alespoň po dobu dalších šesti měsíců po podání poslední
dávky bevacizumabu.
Fertilita
Studie toxicity po opakovaném podávání u zvířat ukázaly, že bevacizumab by mohl mít negativní vliv
na fertilitu žen prokázala substudie u premenopauzálních žen vyšší incidenci nových případů selhání vaječníků ve
skupině s bevacizumabem v porovnání s kontrolní skupinou. Po ukončení léčby bevacizumabem se
u většiny pacientek funkce vaječníků upravila. Dlouhodobý vliv léčby bevacizumabem na fertilitu není
znám.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Bevacizumab nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Byly
však hlášeny stavy somnolence a synkopy při použití bevacizumabu se u pacientů objeví příznaky, které ovlivňují jejich zrak nebo koncentraci, nebo jejich schopnost
reagovat, raději nemají řídit nebo obsluhovat stroje, dokud příznaky neodezní.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
11
Celkový profil bezpečnosti bevacizumabu je stanoven na základě údajů získaných u více než
700 pacientů s různými zhoubnými nádory, kterým byl podán v klinických studiích bevacizumab
především v kombinaci s chemoterapií.
Nejzávažnějšími nežádoucími účinky byly:
• Gastrointestinální perforace • Krvácení, včetně plicního krvácení/hemoptýzy, které je častější u pacientů s NSCLC.
• Arteriální tromboembolie
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v různých klinických studiích u pacientů léčených
bevacizumabem byly hypertenze, únava nebo astenie, průjem a bolest břicha.
Analýzy údajů klinické bezpečnosti naznačují, že výskyt hypertenze a proteinurie při léčbě
bevacizumabem je pravděpodobně závislý na dávce.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodě spadají do následujících kategorií četnosti: velmi časté
velmi vzácné
Tabulky 1 a 2 uvádějí nežádoucí účinky související s podáním bevacizumabu v kombinaci s různými
režimy chemoterapie v různých indikacích podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA.
Dle četnosti výskytu jsou v tabulce 1 uvedeny všechny nežádoucí účinky, u kterých bylo stanoveno, že
mají příčinnou souvislost s bevacizumabem :
• porovnáním četností výskytu případů zaznamenaných mezi léčebnými rameny klinických studií
s četností alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni, stupeň 3-5 dle NCI-CTCAE• v poregistračních studiích bezpečnosti,
• ve spontánních hlášeních,
• v epidemiologických studiích/neintervenčních nebo observačních studiích,
• nebo hodnocením zpráv o jednotlivých případech.
V tabulce 2 jsou dle četnosti výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné nežádoucí účinky
jsou definovány jako nežádoucí účinky stupně 3-5 dle NCI-CTCAE s četností alespoň o 2 % vyšší než
v kontrolním rameni klinických studií. V tabulce 2 jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly
vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné nebo závažné.
Do obou tabulek 1 a 2, kde to bylo možné, byly zahrnuty nežádoucí účinky po uvedení na trh. Bližší
informace o nežádoucích účincích při použití po uvedení na trh jsou uvedeny v tabulce 3.
Nežádoucí účinky jsou v tabulkách uvedeny v příslušné kategorii četnosti dle nejvyššího výskytu
v kterékoli indikaci.
V každé kategorii četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Některé z uvedených nežádoucích účinků lze běžně pozorovat při chemoterapii; avšak bevacizumab
v kombinaci s chemoterapeutickými látkami může zvýšit riziko vzniku těchto reakcí. To například
zahrnuje syndrom palmoplantární erytrodysestezie s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo
kapecitabinem, periferní senzorickou neuropatii při léčbě s paklitaxelem nebo oxaliplatinou, poruchy
nehtů nebo alopecii při léčbě s paklitaxelem, a paronychium při léčbě s erlotinibem.
12
Tabulka 1: Nežádoucí účinky rozdělené dle četnosti výskytu
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost
není známa
Infekce
a infestace
Sepse,
absces b,d,
celulitida,
infekce,
infekce
močových
cest
cí
fasciitidaa
Poruchy krve
a lymfatickéh
o systému
Febrilní
neutropenie,
leukopenie,
neutropenieb,
trombocytopenie
Anemie,
lymfopenie
Poruchy
imunitního
systému
, reakce na
infuzia,b,d
$ Q D I \ O D N W L F