PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
VEGZELMA 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok.
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml koncentrátu obsahuje 25 mg bevacizumabu*.
Jedna injekční lahvička se 4 ml obsahuje 100 mg bevacizumabu.
Jedna injekční lahvička se 16 ml obsahuje 400 mg bevacizumabu.
Doporučení pro naředění a další zacházení s léčivým přípravkem viz bod 6.6.
*Bevacizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka připravená technologií DNA
v ovariálních buňkách čínských křečíků.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát pro infuzní roztok.
Čirá až lehce opalescentní, bezbarvá až světle hnědá tekutina.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek VEGZELMA je indikován k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem
tlustého střeva nebo rekta v kombinaci chemoterapeutickým režimem obsahujícím fluorpyrimidin.
Přípravek VEGZELMA v kombinaci s paklitaxelem je indikován k první linii léčby dospělých
pacientů s metastazujícím karcinomem prsu. Další informace týkající se receptoru 2 pro lidský
epidermální růstový faktor
Přípravek VEGZELMA v kombinaci s kapecitabinem je indikován k první linii léčby dospělých
pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, u kterých se léčba jinou možnou chemoterapií, včetně
antracyklinů a taxanů, nepovažuje za vhodnou. Pacienti, kteří byli v posledních 12 měsících léčeni
režimem obsahujícím taxan a antracyklin v adjuvantním podání nemají být léčeni kombinací přípravku
VEGZELMA + kapecitabin. Další informace týkající se HER2 jsou uvedeny v bodě 5.1.
Přípravek VEGZELMA přidaný k chemoterapeutickému režimu s platinou je indikován k první linii
léčby dospělých pacientů s neresekabilním pokročilým, metastazujícím nebo rekurentním
nemalobuněčným plicním karcinomem z dlaždicových buněk.
Přípravek VEGZELMA v kombinaci s erlotinibem je indikován k první linii léčby dospělých pacientů
s neresekovatelným pokročilým, metastazujícím nebo rekurentním nedlaždicovým NSCLC s aktivující
mutací receptoru epidermálního růstového faktoru
Přípravek VEGZELMA v kombinaci s interferonem alfa-2a je indikován k první linii léčby dospělých
pacientů s pokročilým a/nebo metastazujícím karcinomem ledviny.
Přípravek VEGZELMA v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem je indikován k úvodní léčbě
dospělých pacientek s pokročilým gynekologie a porodnictví [International Federation of Gynecology and Obstetrics – FIGO]epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice.
Přípravek VEGZELMA v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem nebo v kombinaci
s karboplatinou a paklitaxelem je indikován k léčbě dospělých pacientek s první rekurencí epitelového
nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého na platinu, které nebyly
dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru cévního endotelu nebo receptoru VEGF.
Přípravek VEGZELMA v kombinaci s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným liposomálním
doxorubicinem je indikován k léčbě dospělých pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků,
vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice rezistentního k platině, které nebyly léčeny více než
dvěma předchozími režimy chemoterapie a které nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným
inhibitorem růstového faktoru cévního endotelu
Přípravek VEGZELMA v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou nebo alternativně u pacientek,
kterým nemůže být podaná léčba platinou, s paklitaxelem a topotekanem, je indikován k léčbě
dospělých pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku
4.2 Dávkování a způsob podání
Přípravek VEGZELMA musí být podáván pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s podáváním
antineoplastických léčiv.
Dávkování
Metastazující karcinom tlustého střeva nebo konečníku
Doporučená dávka přípravku VEGZELMA podávaného ve formě intravenózní infuze je buď 5 mg/kg
nebo 10 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jedenkrát za dva týdny nebo 7,5 mg/kg nebo 15 mg/kg
tělesné hmotnosti podávaná jedenkrát za tři týdny.
Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.
Metastazující karcinom prsu
Doporučená dávka přípravku VEGZELMA je 10 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 2 týdny nebo
15 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 3 týdny podávaná ve formě intravenózní infuze.
Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.
Nemalobuněčný plicní karcinom
První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu v kombinaci
s chemoterapeutickým režimem s platinou
Přípravek VEGZELMA se podává spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou, a to až po
léčebných cyklů, po nichž se podává přípravek VEGZELMA samotný až do progrese onemocnění.
Doporučená dávka přípravku VEGZELMA je 7,5 mg/kg nebo 15 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za
týdny podávaná ve formě intravenózní infuze.
Klinický přínos u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem byl prokázán jak pro dávku
7,5 mg/kg, tak pro dávku 15 mg/kg
Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.
První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR
v kombinaci s erlotinibem
Před zahájením léčby v kombinaci přípravku VEGZELMA s erlotinibem má být proveden test mutace
EGFR. Je důležité, aby byla vybrána správně validovaná a robustní metoda a tím se zabránilo falešně
negativnímu nebo falešně pozitivnímu vyhodnocení.
Doporučená dávka přípravku VEGZELMA při kombinaci s erlotinibem je 15 mg/kg tělesné
hmotnosti, podávaná jednou za 3 týdny ve formě i. v. infuze.
Doporučuje se, aby léčba přípravkem VEGZELMA při kombinaci s erlotinibem pokračovala až do
progrese onemocnění.
Úplné informace o dávkování a způsobu podání erlotinibu viz SPC erlotinibu.
Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny
Doporučená dávka přípravku VEGZELMA je 10 mg/kg tělesné hmotnosti, podávaná jednou za
týdny ve formě intravenózní infuze.
Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.
Epitelový nádor vaječníků, vejcovodů a primární nádor pobřišnice
Primární léčba: Přípravek VEGZELMA se podává spolu s karboplatinou a paklitaxelem, a to až
po 6 léčebných cyklů, a následně se pokračuje v samostatné léčbě přípravkem VEGZELMA do
progrese nemoci nebo maximálně po dobu 15 měsíců nebo do nepřijatelné toxicity, dle toho, co
nastane nejdříve.
Doporučená dávka přípravku VEGZELMA je 15 mg/kg tělesné hmotnosti podaná jedenkrát
za 3 týdny ve formě intravenózní infuze.
Léčba rekurentního onemocnění citlivého na platinu: Přípravek VEGZELMA se podává buď
v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem v 6 až 10 cyklech, nebo v kombinaci s karboplatinou
a paklitaxelem v 6 až 8 cyklech, a následně se pokračuje v podávání přípravku VEGZELMA
samotného až do progrese nemoci. Doporučená dávka přípravku VEGZELMA je 15 mg/kg tělesné
hmotnosti podaná jedenkrát za 3 týdny ve formě intravenózní infuze.
Léčba rekurentního onemocnění rezistentního k platině: Přípravek VEGZELMA se podává
v kombinaci s jednou z následujících látek – paklitaxel, topotekan liposomální doxorubicin. Doporučená dávka přípravku VEGZELMA je 10 mg na kilogram tělesné
hmotnosti podaná jedenkrát za 2 týdny ve formě intravenózní infuze. Při podání přípravku
VEGZELMA v kombinaci s topotekanem přípravku VEGZELMA 15 mg/kg tělesné hmotnosti podaná jedenkrát za 3 týdny ve formě
intravenózní infuze. Doporučuje se, aby léčba trvala do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity
Karcinom děložního čípku
Přípravek VEGZELMA se podává v kombinaci s jedním z následujících režimů chemoterapie:
paklitaxel a cisplatina nebo paklitaxel a topotekan.
Doporučená dávka přípravku VEGZELMA je 15 mg/kg tělesné hmotnosti podaná jedenkrát za 3 týdny
ve formě intravenózní infuze.
Doporučuje se, aby léčba trvala do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
U pacientů ve věku ≥ 65 let není potřeba upravovat dávkování.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Bezpečnost a účinnost přípravku VEGZELMA nebyla u pacientů s poruchou funkce ledvin zkoumána
Pacienti s poruchou funkce jater
Bezpečnost a účinnost přípravku VEGZELMA nebyla u pacientů s poruchou funkce jater zkoumána
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost bevacizumabu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Údaje, které jsou
v současné době dostupné, jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, avšak není možné učinit žádné
doporučení ohledně dávkování.
Neexistuje žádné relevantní použití bevacizumabu u pediatrické populace v indikacích k léčbě
rakoviny tlustého střeva, konečníku, prsu, plic, vaječníků, vejcovodů, pobřišnice, děložního čípku
a ledvin.
Způsob podání
Přípravek VEGZELMA je určen pro intravenózní podání. První dávka má být podávána po dobu minut ve formě intravenózní infuze. Jestliže je první infuze dobře snášena, druhá infuze může být
podávána po dobu 60 minut. Jestliže je dobře snášena infuze podávaná během 60 minut, všechny
následující infuze mohou být podávány po dobu 30 minut.
Nemá se podávat jako intravenózní injekční push nebo bolus.
Snížení dávky z důvodu nežádoucích účinků se nedoporučuje. Léčba má být buď trvale ukončena,
nebo dočasně pozastavena, jak je popsáno v bodě 4.4, pokud je tak indikováno.
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Infuze přípravku
VEGZELMA nesmí být podávány nebo míchány s roztoky glukózy. Tento léčivý přípravek nesmí být
mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• Hypersenzitivita na látky produkované ovariálními buňkami čínských křečíků nebo na jiné
rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky
• Těhotenství
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.
Gastrointestinální U pacientů může být během léčby bevacizumabem zvýšeno riziko vzniku gastrointestinální perforace
a perforace žlučníku. Intraabdominální zánětlivé procesy mohou být u pacientů s metastazujícím
karcinomem tlustého střeva nebo rekta rizikovým faktorem gastrointestinální perforace, a proto musí
být těmto pacientům během léčby věnována zvýšená pozornost. Dříve provedená radiace je rizikovým
faktorem gastrointestinální perforace při léčbě pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo
metastazujícím karcinomem děložního čípku bevacizumabem. Všechny pacientky s GI perforací měly
předchozí radiaci. Léčba má být trvale ukončena u pacientů, u nichž došlo ke gastrointestinální
perforaci.
GI-vaginální píštěle ve studii GOG-Při léčbě bevacizumabem mají pacientky, které jsou léčeny z důvodu přetrvávajícího, rekurentního
nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku, zvýšené riziko vzniku píštělí mezi vagínou
a jakoukoli části GI traktu významným rizikovým faktorem vzniku GI-vaginální píštěle a všechny pacientky s GI-vaginální
píštělí prodělaly předchozí radiaci. Rekurence nádoru v oblasti předchozí radiace je dalším
významným rizikovým faktorem pro vznik GI-vaginální píštěle.
Non-GI píštěle Při léčbě bevacizumabem mohou mít pacienti zvýšené riziko vzniku píštěle.
U pacientů s tracheoesofageální píštělí nebo jakoukoli píštělí stupně 4 [dle Obecných
terminologických kritérií nežádoucích účinků amerického Národního ústavu pro zhoubné nádory -„US
National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events” trvale ukončete léčbu přípravkem VEGZELMA. O pokračujícím použití bevacizumabu u pacientů
s jinými píštělemi jsou k dispozici jen omezené informace.
V případě vnitřní píštěle nepocházející z gastrointestinálního traktu je nutno zvážit ukončení léčby
přípravkem VEGZELMA.
Komplikace při hojení ran Bevacizumab může nepříznivě ovlivnit proces hojení ran. Byly hlášeny případy závažných komplikací
při hojení ran, včetně anastomotických komplikací, končící úmrtím. S léčbou se nemá začít dříve než
po uplynutí 28 dnů po velkém chirurgickém výkonu, nebo do té doby, než se rána po chirurgickém
výkonu zcela zahojí. U pacientů, u kterých se vyskytne během léčby komplikace při hojení ran, musí
být léčba přerušena, dokud se rána zcela nezahojí. Léčba má být přerušena v případě podstoupení
elektivní operace.
U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny případy nekrotizující fasciitidy, včetně
případů končících úmrtím. Tyto příhody byly obvykle pozorovány po předchozích komplikacích při
hojení rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle. Pokud u pacienta vznikne nekrotizující
fasciitida, musí být ukončena léčba přípravkem VEGZELMA a ihned zahájena vhodná terapie.
Hypertenze U pacientů léčených bevacizumabem byla zaznamenaná zvýšená incidence hypertenze. Údaje
z klinických studií naznačují, že výskyt hypertenze pravděpodobně závisí na výši dávky.
Preexistující hypertenze má být před zahájením léčby přípravkem VEGZELMA adekvátně
korigována. Nejsou k dispozici žádné informace týkající se účinku bevacizumabu u pacientů
s neléčenou hypertenzí na začátku léčby bevacizumabem. Během léčby se všeobecně doporučuje
sledovat krevní tlak.
Ve většině případů byla hypertenze upravena za použití standardní antihypertenzní léčby s ohledem na
individuální stav postiženého pacienta. Použití diuretik k léčbě hypertenze se nedoporučuje u pacientů
léčených chemoterapeutickým režimem s cisplatinou. Podávání přípravku VEGZELMA má být trvale
ukončeno v případě, že klinicky významnou hypertenzi nelze dostatečně zvládnout antihypertenzní
léčbou nebo jestliže se u pacienta objeví hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny známky a příznaky odpovídající syndromu
zadní reverzibilní encefalopatie, zřídka se vyskytující neurologické poruchy, která se mimo jiné může
projevovat těmito známkami a příznaky: křeče, bolest hlavy, změny mentálního stavu, poruchy vidění
nebo kortikální slepota, společně s hypertenzí nebo bez hypertenze. K potvrzení diagnózy syndromu
zadní reverzibilní encefalopatie je nutné provedení zobrazovacího vyšetření mozku, přednostně
pomocí magnetické rezonance. U pacientů se syndromem zadní reverzibilní encefalopatie se
doporučuje ukončení terapie přípravkem VEGZELMA a léčba specifických příznaků včetně kontroly
hypertenze. Bezpečnost opětovného zahájení terapie bevacizumabem u pacientů s předchozím
výskytem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie není známa.
Proteinurie Pacienti s hypertenzí v anamnéze mohou mít během léčby bevacizumabem zvýšené riziko vzniku
proteinurie. Bylo prokázáno, že vznik proteinurie všech stupňů [dle Obecných terminologických
kritérií nežádoucích účinků amerického Národního ústavu pro zhoubné nádory - „US National Cancer
Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events” dávce přípravku bevacizumab. Před zahájením a během léčby bevacizumabem se u pacientů trpících
proteinurií doporučuje provedení rozboru moči testovacím proužkem. Proteinurie stupně 4 syndromvyskytne nefrotický syndrom
Arteriální tromboembolie V klinických studiích byla zjištěna zvýšená incidence arteriální tromboembolie, včetně
cerebrovaskulárních příhod, tranzitorních ischemických atak a infarktů myokardu u pacientů, kterým
byl podáván bevacizumab v kombinaci s chemoterapií, v porovnání s pacienty, kteří byli léčeni pouze
chemoterapií.
Pacienti léčení bevacizumabem plus chemoterapií, kteří mají v anamnéze arteriální tromboembolie,
diabetes nebo jsou starší než 65 let, mají v průběhu léčby vyšší riziko vzniku arteriálních
tromboembolických nežádoucích účinků. Proto je nutné věnovat těmto pacientům během léčby
přípravkem VEGZELMA zvýšenou pozornost.
U pacientů, u kterých se vyskytnou arteriální tromboembolické nežádoucí účinky, je nutné léčbu
bevacizumabem ukončit.
Žilní tromboembolie Při léčbě bevacizumabem může být u pacientů zvýšené riziko vzniku žilních tromboembolických
nežádoucích účinků včetně plicní embolie.
Při léčbě bevacizumabem mohou mít pacientky, které jsou léčeny kombinací paklitaxel a cisplatina
z důvodu přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku, zvýšené
riziko vzniku žilních tromboembolických příhod. U pacientů s život ohrožujícím tromboembolickým nežádoucím účinkem včetně plicní embolie přípravkem VEGZELMA ukončena. Pacienty s tromboembolickým nežádoucím účinkem stupně ≤
Krvácení
U pacientů léčených bevacizumabem je zvýšené riziko vzniku krvácení, zejména krvácení
souvisejícího s nádorem. U pacientů, u kterých se během léčby přípravkem VEGZELMA vyskytne
krvácení 3. nebo 4. stupně
Pacienti s neléčenými metastázami v CNS byli rutinně vyloučeni z klinických studií s bevacizumabem
na základě zobrazovacích vyšetření nebo klinických známek a příznaků. Riziko krvácení do CNS
u takových pacientů proto nebylo prospektivně hodnoceno v randomizovaných klinických
hodnoceních CNS a léčba přípravkem VEGZELMA má být v případech nitrolebního krvácení přerušena.
Nejsou k dispozici informace týkající se bezpečnosti bevacizumabu u pacientů, u kterých byla
diagnostikována kongenitální hemoragická diatéza, získaná koagulopatie nebo u pacientů, kterým se
podává plná dávka antikoagulancií k léčbě tromboembolie před zahájením léčby bevacizumabem,
neboť tito pacienti byli vyloučeni z klinických studií. Proto je u těchto pacientů nutné zvážit možná
rizika před zahájením léčby. Avšak u pacientů, u kterých se během léčby bevacizumabem objevila
žilní trombóza, nebylo zaznamenáno zvýšené riziko krvácení stupně 3 nebo vyššího v.3
Plicní krvácení/hemoptýza
Pacienti s NSCLC léčení bevacizumabem mohou být v riziku závažného a v některých případech
fatálního plicního krvácení/hemoptýzy. Pacienti s nedávným plicním krvácením/hemoptýzou červené krve
Aneurysmata a arteriální disekce
Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo
aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání přípravku VEGZELMA toto riziko pečlivě
zvážit.
Městnavé srdeční selhání V klinických studiích byly zaznamenány případy odpovídající městnavému srdečnímu selhávání.
Nálezy se pohybovaly od asymptomatického poklesu ejekční frakce levé komory po symptomatické
městnavé srdeční selhávání vyžadující léčbu nebo hospitalizaci. Opatrnost je nutná při léčbě pacientů
s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním, jako jsou preexistující onemocnění
věnčitých tepen nebo CHF s bevacizumabem.
Většina pacientů, u kterých se městnavé srdeční selhávání vyskytlo, měla metastazující karcinom prsu
a byla dříve léčena antracykliny či radioterapií na levou polovinu hrudníku, nebo měla další rizikové
faktory vzniku městnavého srdečního selhávání.
U pacientů ve studii AVF3694g, kteří dostali léčbu s antracykliny a kteří nebyli léčení antracykliny
dříve, nebylo ve skupině léčené antracyklinem + bevacizumabem pozorováno zvýšení incidence
městnavého srdečního selhávání jakéhokoli stupně ve srovnání s léčbou samotnými antracykliny.
Městnavé srdeční selhávání stupně 3 a vyššího bylo o něco častější u pacientů léčených
bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií než u pacientů, kteří dostali samotnou chemoterapii.
To je konsistentní s výsledky u pacientů v jiných studiích s metastazujícím karcinomem prsu, kteří
nedostali současně léčbu antracykliny
Neutropenie a infekce U pacientů léčených některými myelotoxickými režimy a bevacizumabem byla ve srovnání s léčbou
samotnou chemoterapií pozorována zvýšená četnost závažné neutropenie, febrilní neutropenie nebo
infekcí se závažnou neutropenií nebo bez závažné neutropenie pozorováno zejména při léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu nebo metastazujícího karcinomu
prsu kombinovanými režimy s platinou nebo taxany a při léčbě v kombinaci s paklitaxelem
a topotekanem u přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku.
Hypersenzitivní reakce U pacientů může být riziko vzniku reakcí na infuzi/hypersenzitivních reakcí šokuje běžné při jakékoli infuzi léčebné humanizované monoklonální protilátky. V případě reakce musí být
infuze přerušena a zahájena přiměřená léčba. Systémová premedikace není vyžadována.
Osteonekróza čelisti U onkologických pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti.
Většina těchto pacientů byla dříve nebo současně léčena intravenózními bisfosfonáty, u kterých je
osteonekróza čelisti známým rizikem. Při současném nebo následném podávání bevacizumabu
a intravenózních bisfosfonátů je nutná zvýšená opatrnost.
Známým rizikem jsou také invazivní stomatologické výkony. Před zahájením léčby přípravkem
VEGZELMA má být zváženo stomatologické vyšetření a přiměřené preventivní ošetření. U pacientů,
kteří dříve byli nebo jsou léčeni intravenózními bisfosfonáty, pokud možno nemají být prováděny
invazivní stomatologické výkony.
Podání do sklivce
Léková forma přípravku VEGZELMA není určena k podání do sklivce.
Poruchy oka
Po užití bevacizumabu připraveného z lahviček schválených k intravenóznímu podání pacientům se
zhoubnými nádory byly po neschváleném podání do sklivce hlášeny jednotlivé i vícečetné případy
závažných očních nežádoucích účinků. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly infekční endoftalmitidu,
nitrooční záněty, jako jsou sterilní endoftalmitida, uveitida a vitritida, odchlípení sítnice, trhliny
v pigmentovém epitelu sítnice, zvýšený nitrooční tlak, nitrooční krvácení jako krvácení do sklivce
nebo do sítnice a krvácení do spojivky. Některé z těchto nežádoucích účinků vyústily ve ztrátu zraku
různého stupně včetně trvalé slepoty.
Systémové účinky po podání do sklivce
Po anti-VEGF léčbě podané do sklivce bylo pozorováno snížení koncentrace cirkulujícího VEGF.
Po injekci inhibitorů VEGF do sklivce byly hlášeny systémové nežádoucí účinky zahrnující krvácení
mimo oko a arteriální tromboembolické nežádoucí účinky.
Selhání vaječníků/fertility
Bevacizumab může narušit ženskou fertilitu být před zahájením léčby přípravkem VEGZELMA prodiskutovány strategie k zachování fertility.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Vliv protinádorových léků na farmakokinetiku bevacizumabu
Výsledky populační farmakokinetické analýzy neukázaly žádné klinicky významné interakce současně
podávané chemoterapie na farmakokinetiku bevacizumabu. Nebyly ani statisticky významné, ani
klinicky relevantní rozdíly v clearance bevacizumabu u pacientů léčených bevacizumabem
v monoterapii při srovnání s pacienty, kteří dostali bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa-2a,
erlotinibem nebo chemoterapií cisplatina/gemcitabin
Vliv bevacizumabu na farmakokinetiku dalších protinádorových léků
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce bevacizumabu na farmakokinetiku současně
podávaného interferonu alfa-2a, erlotinibu irinotekanu měřením volné a celkové platinyfarmakokinetiku gemcitabinu.
Kombinace bevacizumabu a sunitinib malátu
Ve dvou klinických hodnoceních u metastatického karcinomu ledviny byla u 7 z 19 pacientů léčených
kombinací bevacizumabu mikroangiopatická hemolytická anemie
MAHA je hemolytická porucha, která se může projevit fragmentací červených krvinek, anemií
a trombocytopenií. U některých pacientů byly kromě toho pozorovány hypertenze krizeléčby bevacizumabem a sunitinib-malátem reversibilní reverzibilní encefalopatie v bodě 4.4
10
Kombinace s režimy s platinou nebo taxany Zvýšený výskyt závažné neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce s těžkou neutropenií nebo bez
ní plicní karcinom nebo metastazující karcinom prsu režimem s platinou nebo taxanem.
Radioterapie
Bezpečnost a účinnosti radioterapie při současném podávání bevacizumabu nebyla stanovena.
Monoklonální protilátky proti EGFR v kombinaci s chemoterapeutickým režimem s bevacizumabem
Studie interakcí nebyly prováděny. Monoklonální protilátky proti EGFR nemají být podávány k léčbě
metastazujícího kolorektálního karcinomu v kombinaci s režimem chemoterapie zahrnujícím
bevacizumab. Výsledky randomizovaných studií fáze III PACCE a CAIRO-2 u pacientů
s metastazujícím kolorektálním karcinomem naznačují, že užití anti-EGFR monoklonálních protilátek
panitumumabu a cetuximabu v kombinaci s bevacizumabem a chemoterapií je ve srovnání se
samotným bevacizumabem plus chemoterapií spojeno s poklesem přežití bez progrese celkového přežití
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby antikoncepci.
Těhotenství
Nejsou k dispozici údaje z klinické studie týkající se podávání bevacizumabu těhotným ženám.
Ve studiích u zvířat byla zjištěna reprodukční toxicita, včetně malformací imunoglobuliny G u plodu, a proto existuje podezření, že by mohl způsobit závažné poruchy plodu, pokud by byl
podáván v průběhu těhotenství. Po uvedení přípravku na trh byly u žen léčených bevacizumabem
samotným nebo v kombinaci se známými embryotoxickými chemoterapeutiky pozorovány případy
fetálních abnormalit
Kojení
Není známo, zda je bevacizumab vylučován do lidského mléka. Jelikož se mateřské imunoglobuliny G
vylučují do mléka a bevacizumab by mohl poškodit růst a vývoj kojence ženy během léčby přestaly kojit a nekojily alespoň po dobu dalších šesti měsíců po podání poslední
dávky bevacizumabu.
Fertilita
Studie toxicity po opakovaném podávání u zvířat ukázaly, že bevacizumab by mohl mít negativní vliv
na fertilitu žen prokázala substudie u premenopauzálních žen vyšší incidenci nových případů selhání vaječníků ve
skupině s bevacizumabem v porovnání s kontrolní skupinou. Po ukončení léčby bevacizumabem se
u většiny pacientek funkce vaječníků upravila. Dlouhodobý vliv léčby bevacizumabem na fertilitu není
znám.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Bevacizumab nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Byly
však hlášeny stavy somnolence a synkopy při použití bevacizumabu se u pacientů objeví příznaky, které ovlivňují jejich zrak nebo koncentraci, nebo jejich schopnost
reagovat, raději nemají řídit nebo obsluhovat stroje, dokud příznaky neodezní.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
11
Celkový profil bezpečnosti bevacizumabu je stanoven na základě údajů získaných u více než
700 pacientů s různými zhoubnými nádory, kterým byl podán v klinických studiích bevacizumab
především v kombinaci s chemoterapií.
Nejzávažnějšími nežádoucími účinky byly:
• Gastrointestinální perforace • Krvácení, včetně plicního krvácení/hemoptýzy, které je častější u pacientů s NSCLC.
• Arteriální tromboembolie
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v různých klinických studiích u pacientů léčených
bevacizumabem byly hypertenze, únava nebo astenie, průjem a bolest břicha.
Analýzy údajů klinické bezpečnosti naznačují, že výskyt hypertenze a proteinurie při léčbě
bevacizumabem je pravděpodobně závislý na dávce.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodě spadají do následujících kategorií četnosti: velmi časté
velmi vzácné
Tabulky 1 a 2 uvádějí nežádoucí účinky související s podáním bevacizumabu v kombinaci s různými
režimy chemoterapie v různých indikacích podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA.
Dle četnosti výskytu jsou v tabulce 1 uvedeny všechny nežádoucí účinky, u kterých bylo stanoveno, že
mají příčinnou souvislost s bevacizumabem :
• porovnáním četností výskytu případů zaznamenaných mezi léčebnými rameny klinických studií
s četností alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni, stupeň 3-5 dle NCI-CTCAE• v poregistračních studiích bezpečnosti,
• ve spontánních hlášeních,
• v epidemiologických studiích/neintervenčních nebo observačních studiích,
• nebo hodnocením zpráv o jednotlivých případech.
V tabulce 2 jsou dle četnosti výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné nežádoucí účinky
jsou definovány jako nežádoucí účinky stupně 3-5 dle NCI-CTCAE s četností alespoň o 2 % vyšší než
v kontrolním rameni klinických studií. V tabulce 2 jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly
vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné nebo závažné.
Do obou tabulek 1 a 2, kde to bylo možné, byly zahrnuty nežádoucí účinky po uvedení na trh. Bližší
informace o nežádoucích účincích při použití po uvedení na trh jsou uvedeny v tabulce 3.
Nežádoucí účinky jsou v tabulkách uvedeny v příslušné kategorii četnosti dle nejvyššího výskytu
v kterékoli indikaci.
V každé kategorii četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Některé z uvedených nežádoucích účinků lze běžně pozorovat při chemoterapii; avšak bevacizumab
v kombinaci s chemoterapeutickými látkami může zvýšit riziko vzniku těchto reakcí. To například
zahrnuje syndrom palmoplantární erytrodysestezie s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo
kapecitabinem, periferní senzorickou neuropatii při léčbě s paklitaxelem nebo oxaliplatinou, poruchy
nehtů nebo alopecii při léčbě s paklitaxelem, a paronychium při léčbě s erlotinibem.
12
Tabulka 1: Nežádoucí účinky rozdělené dle četnosti výskytu
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost
není známa
Infekce
a infestace
Sepse,
absces b,d,
celulitida,
infekce,
infekce
močových
cest
cí
fasciitidaa
Poruchy krve
a lymfatickéh
o systému
Febrilní
neutropenie,
leukopenie,
neutropenieb,
trombocytopenie
Anemie,
lymfopenie
Poruchy
imunitního
systému
, reakce na
infuzia,b,d
$ Q D I \ O D N W L F
N ê šok
Poruchy
metabolismu
a výživy
Anorexie,
hypomagnezémi
e,
hyponatrémie
DehydratacePoruchy
nervového
systému
Periferní
senzorická
neuropatieb,
dysartrie,
bolest hlavy,
porucha vnímání
chuti
Cévní mozková
příhoda,
synkopa,
somnolence
Syndrom
zadní
reversibilní
encefalopati
e a,b,d
Hypertenzn
í
encefalo-
patie a
Poruchy okazvýšené slzení
Srdeční
poruchy
Městnavé
srdeční
selhávání b,d,
supraventrikulár
ní tachykardie
& p Y Q t
S R U X F K \
Hypertenze b,d,
embolie
Tromboembolie
krvácení b,d,
hluboká žilní
trombóza
Renální
trombotická
mikroangio-
patie a,b,
aneurysmata
a arteriální
disekce
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dušnost,
rinitida,
epistaxe,
kašel
Plicní
krvácení/
hemoptýza b,d,
embolie plic,
hypoxie,
dysfonie a
Plicní
hypertenze a,
perforace
nosní
přepážky a
Gastrointestinální
poruchy
Rektální
krvácení,
stomatitida,
zácpa,
průjem,
nauzea,
zvracení,
bolest břicha
Gastrointestináln
í
perforace b,d,
intestinální
perforace,
ileus,
obstrukce střeva,
rekto-vaginální
píštěled,e,
gastrointestináln
nální
vřed a
13
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost
není známa
í
poruchy,
proktalgie
Poruchy jater
a
žlučových
cest
3 H U I R U D F H
å O X þ Q t N X Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Komplikace
s hojením ran
b,d,exfoliativní
dermatitida,
suchost kůže,
změny barvy
kůže
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie
Poruchy
svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové
tkáně
% R O H V W bolest svalů
Píštěle b,d,
svalová slabost,
bolest zad
Osteonekróza
čelisti a,b,
non-
mandibulární
osteonekrózaa,
f
Poruchy
ledvin
a močových
cest
Proteinurieb,dPoruchy
reprodukčníh
o
systému
aOvariální
selháníb,c,d
Pánevní bolestVrozené,
familiární
a genetické
vady
D E Q R U P D O L W \ D E
Celkové
poruchy
a reakce
v místě
aplikace
$ V W H Q L H ~ Q D Y D
S \ U H [ L H bolest,
zánět sliznic
LetargieVyšetřeníhmotnosti
Pokud byly nežádoucí účinky zaznamenány v klinických studiích ve všech stupních i stupních 3-5 nežádoucích účinků, byla
hlášena
nejvyšší četnost výskytu pozorovaná u pacientů. Údaje nejsou upravené s ohledem na různé trvání léčby.
a Bližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky při použití po uvedení na trh“.
b Pojmy zastupují skupinu nežádoucích účinků, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo preferovaný
pojem MedDRA základní patofyziologii myokardu, tranzitorní ischemickou ataku a další arteriální tromboembolické nežádoucí účinkyc Dle substudie ve studii NSABP C-08 s 295 pacienty.
d Bližší informace naleznete níže „Další informace o vybraných závažných nežádoucích účincích“.
e Rekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí.
f Pozorováno pouze u pediatrické populace
14
Tabulka 2: Závažné nežádoucí účinky rozdělené dle četnosti výskytu
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost není
známa
Infekce
a infestace
Sepse,
celulitida,
abscesa,b,
infekce, infekce
močových cest
fasciitidac
Poruchy krve
a lymfatickéh
o systému
Febrilní
neutropenie,
leukopenie,
neutropeniea,
trombocytopenie
Anémie,
Poruchy
imunitního
systému
+ \ S H U V H Q ] L W L Y L W
D reakce na
infuzia,b,c
$ Q D I \ O D N W L
F N ê šok
Poruchy
metabolismu a
výživy
hyponatrémie
Poruchy
nervového
systému
Periferní
senzorická
neuropatie a
Cévní mozková
příhoda,
synkopa,
somnolence,
bolest hlavy
Syndrom zadní
reversibilní
encefalopatie
a,b,c, hypertenzní
encefalo-
patie c
Srdeční
poruchy
Městnavé
srdeční
selhávání a,b,
supra-
ventrikulární
tachykardie
Cévní
poruchy
Hypertenze a,bembolie
krvácení a,b,
trombo-
embolie
hluboká žilní
trombóza
trombotická
mikroangiopati
eb,c,,
aneurysmata a
arteriální
disekce
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Plicní
krvácení/
hemoptýzaa,b,
plicní
embolie,
epistaxe,
dušnost,
hypoxie
Plicní
hypertenzec,
perforace nosní
přepážkyc
15
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost není
známa
Gastro-
intestinál
ní poruchy
Průjem,zvracení,
bolest břicha
Intestinální
perforace,
ileus,
obstrukce
střeva,
rekto-vaginální
píštělec,d,
gastro-
intestinální
poruchy,
stomatitida,
proktalgie
nální
perforacea,b,
gastrointesti-
nální vředc,
rektální
krvácení
Poruchy jater
a žlučových
cest
3 H U I R U D F H
å O X þ Q t N X Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Komplikace
s hojením ran
a,b,
syndrom
palmoplantární
erytrodysestezi
e
3 R U X F K \
V Y D O R Y p
a kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
3 t ã W O H E R O H V W bolest kloubů,
svalová slabost,
bolest zad
Osteonekróza
čelisti b,c
Poruchy
ledvin
a močových
cest
Poruchy
reprodukčního
systému
aselhánía,b
Vrozené,
familiární
a genetické
vady
D E Q R U P D O L W \ D F
Celkové
poruchy
a reakce
v místě
aplikace
Astenie,zánět sliznic
V tabulce 2 jsou dle četnosti výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou definovány jako nežádoucí
účinky stupně 3-5 dle NCI-CTCAE s četností alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni klinických studií. V tabulce 2 jsou
také uvedeny nežádoucí účinky, které byly vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné nebo
závažné.
Tyto klinicky významné nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích, ale účinky stupně 3-5 nesplnily hranici četnosti
alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni. Do tabulky 2 jsou také zahrnuty klinicky významné nežádoucí účinky, které
byly pozorovány pouze při použití po uvedení na trh, a proto četnost ani stupeň NCI-CTCAE nejsou známy. Tyto klinicky
významné nežádoucí účinky jsou proto uvedeny v tabulce 2 ve sloupci označeném „Četnost není známa“.
a Pojmy zastupují skupinu nežádoucích účinků, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo preferovaný
pojem
MedDRA patofyziologii tranzitorní ischemickou ataku a další arteriální tromboembolické nežádoucí účinkyb Bližší informace naleznete níže v kapitole „Další informace o vybraných závažných nežádoucích účincích“.
c Další bližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky při post-marketingovém použití“.
d Rekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí.
16
Popis vybraných závažných nežádoucích účinků
Perforace gastrointestinálního Bevacizumab je spojován se závažnými případy perforace gastrointestinálního traktu.
Perforace gastrointestinálního traktu byly v klinických studiích uváděny s incidencí méně než 1 %
u pacientů s nedlaždicobuněčným NSCLC, až u 1,3 % pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, až
u 2,0 % pacientů s mRCC nebo pacientek s karcinomem vaječníků a až u 2,7 % gastrointestinálních píštělí a abscesůklinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního
čípku provedenou radiací pánve.
Výskyt těchto nežádoucích účinků se lišil typem a závažností, od volného vzduchu viditelného na
nativním rentgenovém snímku břišní dutiny, který odezněl bez léčby, k perforaci střeva
s abdominálním abscesem a fatálním koncem. V některých případech byl dříve přítomen břišní zánět,
způsobený buď žaludečními vředy, nekrózou nádoru, divertikulitidou nebo kolitidou vyvolanou
chemoterapií.
Úmrtí bylo hlášeno asi ve třetině závažných případů gastrointestinálních perforací, což představuje
0,2 % - 1 % všech pacientů léčených bevacizumabem.
V klinických studiích bevacizumabu byly hlášeny gastrointestinální píštěle až 2 % u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem a karcinomem vaječníků, u pacientů
s jinými typy nádorů však byly hlášeny méně často.
GI-vaginální píštěle ve studii GOG-Ve studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku
byl výskyt GI-vaginální píštěle u 8,3 % pacientek léčených bevacizumabem a 0,9 % u kontrolní
skupiny pacientek, u všech těchto pacientek byla dříve provedena radiace pánve. Četnost GI-vaginální
píštěle ve skupině léčené bevacizumabem + chemoterapií byla vyšší u pacientek s rekurencí v oblasti
dříve provedené radiace v oblasti předchozí radiace chemoterapií byly 1,1 % versus 0,8 %. Pacientky, u kterých dojde k rozvoji GI-vaginální píštěle,
mohou také mít i střevní obstrukce a potřebovat chirurgický výkon včetně stomie.
Non-GI píštěle Užití bevacizumabu bylo spojeno se závažnými případy píštělí včetně nežádoucích účinků vedoucích
k úmrtí.
V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku měchýře nebo ženského pohlavního ústrojí u 1,8 % pacientek léčených bevacizumabem a 1,4 %
pacientek v kontrolní skupině.
Méně časté trakt Píštěle byly hlášeny rovněž ze zkušeností po uvedení na trh.
Nežádoucí účinky byly hlášeny v různých časových obdobích během léčby v rozmezí od jednoho
týdne až po více než jeden rok od zahájení léčby bevacizumabem, většina nežádoucích účinků se
projevuje v prvních 6 měsících léčby.
Hojení ran Vzhledem k tomu, že bevacizumab může nežádoucím způsobem ovlivnit hojení ran, byli pacienti,
kteří prodělali velký chirurgický výkon v průběhu posledních 28 dnů, vyloučeni z účasti v klinických
17
studiích fáze III.
U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo konečníku nebylo v klinických studiích
pozorováno zvýšené riziko pooperačního krvácení nebo komplikací hojení ran u pacientů, kteří
podstoupili větší chirurgický výkon v intervalu 28 – 60 dní před zahájením léčby bevacizumabem.
Pokud byl nemocný léčen bevacizumabem v době operace, byla pozorována vyšší incidence
pooperačního krvácení nebo komplikací hojení ran v průběhu 60 dnů od operace. Incidence se
pohybovala od 10 %
Byly hlášeny závažné komplikace spojené s hojením ran, včetně komplikací v anastomóze, některé
z nich končily úmrtím.
U pacientů ve studiích s lokálně rekurentním a metastazujícím karcinomem prsu byly komplikace
spojené s hojením ran stupně 3-5 bevacizumabem ve srovnání s až 0,9 % pacientek v kontrolních ramenech.
V klinických studiích s karcinomem vaječníků byly komplikace spojené s hojením ran stupně 3-v kontrolním rameni.
Hypertenze V klinických studiích, s výjimkou studie JO25567, byl celkový výskyt hypertenze 42,1 % v ramenech s bevacizumabem ve srovnání s až 14 % v kontrolních ramenech. Celkový výskyt
hypertenze stupně 3 a 4 dle NCI-CTC se u pacientů léčených bevacizumabem pohyboval mezi 0,4 %
až 17,9 %. Hypertenze stupně 4 bevacizumabem a chemoterapií ve srovnání s až 0,2 % pacientů léčených jen samotnou stejnou
chemoterapií.
Ve studii JO25567 byl pozorován výskyt hypertenze všech stupňů u 77,3 % pacientů, kterým byl
podáván bevacizumab v kombinaci s erlotinibem v první linii léčby nedlaždicového nemalobuněčného
plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v porovnání s 14,3 % pacientů léčených samotným
erlotinibem. Hypertenze stupně 3 se vyskytla u 60,0 % pacientů léčených bevacizumabem
v kombinaci s erlotinibem v porovnání s 11,7 % pacientů léčených samotným erlotinibem. Hypertenze
stupně 4 nebo 5 nebyla hlášena.
Ve většině případů byla hypertenze dostatečně upravena perorálními antihypertenzivy, jako jsou ACE
inhibitory, diuretika a blokátory kalciových kanálů. Hypertenze měla vzácně za následek přerušení
léčby bevacizumabem nebo hospitalizaci.
Velmi vzácně se vyskytly případy hypertenzní encefalopatie, z nichž některé měly fatální průběh.
Riziko hypertenze spojené s léčbou bevacizumabem nebylo závislé na stavu pacientů v okamžiku
zahájení léčby, základním onemocnění nebo souběžné léčbě.
Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny známky a příznaky odpovídající syndromu
zadní reverzibilní encefalopatie, zřídka se vyskytující neurologické poruchy. Příznaky mohou
zahrnovat křeče, bolest hlavy, změny mentálního stavu, poruchy vidění nebo kortikální slepotu,
společně s hypertenzí nebo bez hypertenze. Klinické projevy syndromu zadní reverzibilní
encefalopatie jsou často nespecifické, a proto k potvrzení diagnózy syndromu zadní reverzibilní
encefalopatie je nutné provedení zobrazovacího vyšetření mozku, přednostně pomocí magnetické
rezonance.
U pacientů se syndromem zadní reverzibilní encefalopatie se doporučuje včasné rozpoznání příznaků
a vedle ukončení léčby bevacizumabem též okamžitá léčba specifických příznaků včetně úpravy
hypertenze zpravidla zmírní nebo vymizí během dní po ukončení léčby, i když někteří pacienti měli nějaké
18
neurologické následky. Bezpečnost opětovného zahájení terapie bevacizumabem u pacientů
s předchozím výskytem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie není známa.
V klinických studiích bylo hlášeno 8 případů syndromu zadní reverzibilní encefalopatie. Dva z těchto
osmi případů nebyly potvrzeny magnetickou rezonancí.
Proteinurie V klinických studiích byla proteinurie hlášena u 0,7 % až 54,7 % pacientů léčených bevacizumabem.
Její závažnost byla v rozmezí od klinicky asymptomatické, přechodné a stopové proteinurie
k nefrotickému syndromu, s velkou většinou případů klasifikovaných jako proteinurie stupně stupně 4 přípravkem VEGZELMA se doporučuje vyšetřit moč na proteinurii. Ve většině klinických
hodnocení vedla proteinurie ≥ 2 g/24 hodin k pozastavení podávání bevacizumabu až do úpravy
na < 2 g/24 hodin.
Krvácení Celková incidence krvácivých nežádoucích účinků stupně 3-5 dle NCI-CTCAE v.3 v klinických
studiích napříč všemi indikacemi se u pacientů léčených bevacizumabem pohybovala mezi 0,4 % až
6,9 % ve srovnání s až 4,5 % u pacientů v kontrolní skupině s chemoterapií.
V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku léčených bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 4,6 % pacientek
léčených paklitaxelem a topotekanem.
Krvácení, které bylo pozorováno v klinických hodnoceních, bylo většinou krvácením v důsledku
onkologického onemocnění
Krvácení související s nádorovým onemocněním Velké nebo masivní plicní krvácení/hemoptýza bylo v klinických hodnoceních pozorováno především
u pacientů s NSCLC. Mezi možné rizikové faktory patří histologický nález dlaždicových buněk, léčba
antirevmatiky/antiflogistiky, léčba antikoagulancii, předchozí radioterapie, léčba bevacizumabem,
anamnéza aterosklerózy, centrální uložení nádoru a kavitace v nádoru před léčbou nebo v jejím
průběhu. Jedinými proměnnými, u kterých byla prokázána statisticky významná korelace s krvácením,
byly léčba bevacizumabem a histologický nález dlaždicových buněk. Pacienti s nemalobuněčným
plicním karcinomem s histologickým nálezem dlaždicových buněk nebo se smíšeným typem
s převahou dlaždicobuněčné složky byli z následujících klinických hodnocení fáze III vyloučeni,
pacienti s neznámou histologií nádoru byli zařazeni.
U pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem s vyloučením predominantní dlaždicové
histologie byla četnost nežádoucích účinků všech stupňů až 9,3 % při léčbě bevacizumabem plus
chemoterapií ve srovnání s až 5 % u pacientů léčených samotnou chemoterapií. Nežádoucí účinky
stupně 3-5 byly pozorovány až u 2,3 % pacientů léčených bevacizumabem plus chemoterapií ve
srovnání s < 1 % při samotné chemoterapii krvácení/hemoptýza se může objevit náhle a až dvě třetiny případů závažného plicního krvácení
končily fatálně.
U pacientů s nádory tlustého střeva a konečníku bylo hlášeno gastrointestinální krvácení včetně
krvácení z konečníku a melény. Tyto případy krvácení byly hodnoceny jako krvácení související
s nádorem.
Krvácení spojené s nádorem bylo vzácně pozorováno i u jiných typů nádorů a v jiných lokalizacích
nádorů, včetně případů krvácení v centrálním nervovém systému v CNS 19
Incidence krvácení do CNS u pacientů s neléčenými metastázami v CNS, kteří dostávali bevacizumab,
nebyla prospektivně hodnocena v randomizovaném klinickém hodnocení. V explorativní
retrospektivní analýze údajů ze 13 dokončených randomizovaných studií u pacientů s různými typy
nádorů bylo krvácení do CNS u 3 pacientů z celkového počtu 91 z celkového počtu 96 pacientů studiích u pacientů s léčenými mozkovými metastázami 800 pacientůu 83 subjektů léčených bevacizumabem
Ve všech klinických studiích bylo krvácení z kůže a ze sliznic pozorováno až u 50 % bevacizumabem
léčených pacientů. Nejčastěji se jednalo o epistaxi 1. stupně dle NCI-CTCAE v.3, která trvala méně
než 5 minut, odezněla bez léčebného zákroku a nevyžadovala jakékoli změny léčby bevacizumabem.
Dle klinických údajů o bezpečnosti se zdá, že incidence menšího krvácení ze sliznic a kůže epistaxe
Bylo rovněž zaznamenáno méně časté lehké krvácení z kůže a ze sliznic v jiných lokalitách, jako
krvácení v ústní dutině nebo vaginální krvácení.
Tromboembolie
Arteriální tromboembolie: U pacientů léčených přípravkem bevacizumabum byla napříč indikacemi
pozorována zvýšená incidence arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků, včetně
cerebrovaskulárních příhod, infarktů myokardu, tranzitorních ischemických atak a dalších arteriálních
tromboembolických nežádoucích účinků.
V klinických studiích celková incidence arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků
v ramenech s bevacizumabem dosahovala až 3,8 % ve srovnání s až 2,1 % v kontrolních ramenech
s chemoterapií. Fatální vyústění bylo hlášeno u 0,8 % pacientů léčených bevacizumabem ve srovnání
s 0,5 % pacientů léčených samotnou chemoterapií. Cerebrovaskulární příhody ischemických ataks chemoterapií ve srovnání s až 0,5 % pacientů léčených chemoterapií samotnou. Infarkt myokardu byl
hlášen u až 1,4 % pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s až
0,7 % pacientů léčených chemoterapií samotnou.
Do klinické studie AVF2192g, která hodnotila bevacizumab v kombinaci s fluoruracilem/kyselinou
folinovou, byli zařazováni pacienti s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku, kteří
nebyli kandidáty léčby irinotekanem. V této studii byly tromboembolické nežádoucí účinky
pozorovány u 11 %
Žilní tromboembolie: Incidence žilních tromboembolických nežádoucích účinků v klinických studiích
byla podobná u pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s pacienty
léčených v kontrolních ramenech samotnou chemoterapií. Žilní tromboembolické nežádoucí účinky
zahrnují hlubokou žilní trombózu, plicní embolii a tromboflebitidu.
V klinických studiích napříč indikacemi se celková incidence žilních tromboembolických nežádoucích
účinků pohybovala mezi 2,8 % až 17,3 % u pacientů léčených bevacizumabem ve srovnání s 3,2 až 15,6 %
v kontrolních ramenech.
Žilní tromboembolické nežádoucí účinky stupně 3-5 pacientů léčených chemoterapií a bevacizumabem ve srovnání s až 4,9 % pacientů léčených samotnou
chemoterapií děložního čípku
20
V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku pacientek léčených bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou ve srovnání s až 7,0 %
pacientek léčených paklitaxelem a cisplatinou.
Pacienti, kteří prodělali žilní tromboembolický nežádoucí účinek, mohou být ve větším riziku recidivy,
pokud jsou léčeni bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií než při léčbě samotnou chemoterapií.
Městnavé srdeční selhání
V klinických studiích s bevacizumabem bylo CHF pozorováno u všech dosud hodnocených indikací,
ale vyskytovalo se především u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu. Ve čtyřech klinických
hodnoceních fáze III karcinomem prsu bylo městnavé srdeční selhávání stupně 3 a vyššího u 3,5 % pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s až 0,9 %
v kontrolních ramenech. U pacientů ve studii AVF3694g, kteří dostali antracykliny souběžně
s bevacizumabem, byla incidence městnavého srdečního selhávání stupně 3 nebo vyššího v příslušném
rameni s bevacizumabem nebo v kontrolním rameni podobná jako v jiných studiích u metastazujícího
karcinomu prsu: 2,9 % v rameni s antracyklinem + bevacizumabem a 0 % v rameni s antracyklinem +
placebem. Kromě toho byla ve studii AVF3694g incidence městnavého srdečního selhávání všech
stupňů podobná v rameni s antracyklinem + bevacizumabem placebem
U většiny pacientů, u kterých se ve studiích s metastazujícím karcinomem prsu projevilo městnavé
srdeční selhávání, došlo po odpovídající léčbě k úpravě příznaků a/nebo funkce levé srdeční komory.
Ve většině klinických studií s bevacizumabem byli vyloučeni pacienti s preexistujícím městnavým
srdečním selháváním stupně II-IV dle NYHA pacientů proto nejsou k dispozici žádné údaje o riziku městnavého srdečního selhávání.
Předchozí expozice antracykliny a/nebo ozáření hrudní stěny mohou být možnými rizikovými faktory
vzniku městnavého srdečního selhávání.
Vyšší incidence městnavého srdečního selhávání byla pozorována v klinické studii u pacientů
s difuzním velkobuněčným B-lymfomem, pokud dostali bevacizumab a doxorubicin v kumulativní
dávce vyšší než 300 mg/m2. Tato klinická studie fáze III porovnávala rituximab/cyklofosfamid/
doxorubicin/vinkristin/prednison incidence městnavého srdečního selhávání byla v obou ramenech vyšší, než bylo dosud pozorováno
při léčbě doxorubicinem, četnost byla vyšší v rameni R-CHOP plus bevacizumab. Tyto výsledky
naznačují, že je třeba u pacientů, kteří jsou vystaveni kumulativním dávkám doxorubicinu vyšším než
300 mg/m2 v kombinaci s bevacizumabem, zvážit pečlivé klinické pozorování s příslušným
vyhodnocením srdečních funkcí.
Hypersenzitivní reakce Zkušenosti po uvedení na trhV některých klinických hodnoceních byly u pacientů léčených bevacizumabemv kombinaci
s chemoterapií ve srovnání se samotnou chemoterapií častěji hlášeny anafylaktické a anafylaktoidní
reakce. Incidence těchto reakcí byla v některých klinických hodnoceních s bevacizumabem častá
Infekce
V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 13 % pacientek léčených
paklitaxelem a topotekanem.
21
Selhání vaječníků/fertilita Ve studii fáze III NSABP C-08 s bevacizumabem v adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tračníku
byla incidence nových případů selhání vaječníků, které bylo definováno jako amenorea trvající
měsíce nebo déle, hladina FSH ≥ 30 mIU/ml a negativní těhotenský test na β-HCG v séru,
vyhodnocena u 295 premenopauzálních žen. Nové případy selhání vaječníků byly hlášeny u 2,6 %
pacientek v rameni s režimem mFOLFOX-6 ve srovnání s 39 % v rameni s režimem mFOLFOX-6 +
bevacizumab. Po ukončení léčby bevacizumabem se funkce vaječníků upravila u 86,2 % těchto
hodnotitelných žen. Dlouhodobý vliv léčby bevacizumabem na fertilitu není znám.
Laboratorní odchylky
S léčbou přípravkem VEGZELMA může souviset pokles počtu neutrofilů, pokles počtu leukocytů
a přítomnost bílkoviny v moči.
Napříč klinickými studiemi byly zaznamenány následující laboratorní odchylky stupně 3 a srovnání s odpovídajícími kontrolními skupinami: hyperglykémie, pokles hladiny hemoglobinu,
hypokalemie, hyponatremie, pokles počtu bílých krvinek, zvýšení mezinárodního normalizovaného
poměru
Klinické studie prokázaly, že přechodná zvýšení kreatininu v séru výchozí hladinykreatininu v séru nesouviselo s vyšším výskytem klinických projevů poruchy funkce ledvin u pacientů
léčených bevacizumabem.
Další zvláštní populace
Starší pacienti
V randomizovaných klinických studiích byl při léčbě přípravkem bevacizumabum věk pacienta > let spojen se zvýšeným rizikem rozvoje arteriální tromboembolie včetně cerebrovaskulárních příhod,
tranzitorních ischemických atak a infarktů myokardu. Dalšími nežádoucími účinky pozorovanými
s vyšší četností při léčbě bevacizumabem u pacientů nad 65 let než u pacientů ve věku ≤ 65 let byly:
leukopenie a trombocytopenie stupně 3-4 nauzea, bolest hlavy a únava byla incidence hypertenze stupně ≥ 3 dvojnásobně vyšší u pacientů ve věku > 65 let než u mladší
věkové skupiny k platině byly také hlášeny alopecie, zánět sliznice, periferní senzorická neuropatie, proteinurie
a hypertenze a jejich výskyt byl minimálně o 5 % vyšší v rameni CHT+BV u pacientů ve věku ≥ 65 let
léčených bevacizumabem, ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let léčených bevacizumabem.
Při léčbě bevacizumabem nebyla u starších pacientů příhod včetně gastrointestinální perforace, komplikací spojených s hojením ran, CHF a krvácení ve
srovnání s pacienty ve věku ≤ 65 let.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost bevacizumabu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena.
Ve studii BO25041 s bevacizumabem přidaným k postoperační radioterapii se současně podávaným
temozolomidem adjuvantně u pediatrické populace s nově diagnostikovaným supratentoriálním,
infratentoriálním, cerebelárním nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity byl
bezpečnostní profil srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených bevacizumabem.
Ve studii BO20924 s bevacizumabem přidaným ke standardní léčbě sarkomu měkkých tkání typu
rhabdomyosarkomu a non-rhabdomyosarkomu byl bezpečnostní profil dětí léčených bevacizumabem
srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených bevacizumabem.
Přípravek VEGZELMA není schválen k použití u pacientů mladších 18 let. V publikované literatuře
se uvádí, že u pacientů mladších 18 let léčených bevacizumabem byly pozorovány případy
non-mandibulární osteonekrózy.
22
Zkušenosti po uvedení na trh:
Tabulka 3: Nežádoucí účinky při použití po uvedení na trh
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Infekce a infestace Nekrotizující fasciitida, obvykle sekundární po předchozích komplikacích při
hojení rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle 4.4Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivní reakce a reakce na infuzi společnými příznaky: dušnost/dýchací obtíže, návaly horka/zrudnutí/vyrážka,
hypotenze nebo hypertenze, nízká saturace kyslíkem, bolest na hrudi, ztuhlost
a nauzea/zvracení výše
AnafylaktickýPoruchy nervového
systému
Hypertensní encefalopatie v bodě 4.8Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie Cévní poruchy Renálníproteinurií informace o proteinurii viz bod 4.4 D Proteinurie v E R G Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
3 H U I R U D F H G \ V I R Q L H Gastrointestinální
poruchy
* D V W U R L Q W H V W L Q i O Q t Poruchy jater a žlučových
cest
3 H U I R U D F H Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
U pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti,
ve většině případů u pacientů se známými riziky osteonekrózy čelisti, zejména
expozicí intravenózním bisfosfonátům a/nebo anamnézou stomatologického
onemocnění, které vyžadovalo invazivní stomatologické výkony 4.4 8 non- P D Q G L E X O i U Q t Vrozené, dědičné
a genetické vady
U žen léčených bevacizumabem samotným nebo v kombinaci se známými
embryotoxickými chemoterapeutiky byly pozorovány případy fetálních
abnormalit
S R N X G
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Po podání nejvyšší testované dávky
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, jiná cytostatika,
monoklonální protilátky, ATC kód: L01FG
23
Přípravek VEGZELMA je biosimilární léčivý přípravek. Podrobné informace jsou k dispozici na
webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Mechanismus účinku
Bevacizumab se váže na protein zvaný VEGF, klíčový mediátor vaskulogeneze a angiogeneze, a tím
inhibuje vazbu VEGF na jeho receptory, receptor Flt-1 endotelových buněk. Neutralizace biologické aktivity vede k regresi nádorové cévní sítě, normalizuje
přetrvávající nádorovou cévní síť a brání vzniku nových nádorových cév, a tím inhibuje růst nádoru.
Farmakodynamické účinky
Podávání bevacizumabu nebo jeho původní myší protilátky v modelech s xenotransplantáty nádorů
u bezsrstých myší mělo za následek extenzivní protinádorovou aktivitu u lidských malignit, včetně
rakoviny tlustého střeva, prsu, slinivky břišní a prostaty. Byla inhibována progrese metastazujícího
onemocnění a snížena mikrovaskulární permeabilita.
Klinická účinnost
Metastazující karcinom tlustého střeva nebo konečníku
Bezpečnost a účinnost doporučené dávky metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku se zkoumaly ve třech randomizovaných
aktivně kontrolovaných klinických studiích v kombinaci s chemoterapií první linie založené na
podávání fluorpyrimidinu. Bevacizumab byl kombinován se dvěma chemoterapeutickými režimy:
• AVF2107g: Týdenní režim dávkování irinotekan/bolus fluoruracil/kyselina folinová dobu 4 týdnů během každého 6-týdenního cyklu • AVF0780g: V kombinaci s fluoruracilem/kyselinou folinovou ve formě bolusu dobu 6 týdnů během každého 8týdenního cyklu • AVF2192g: V kombinaci s 5-FU/FA ve formě bolusu po dobu 6 týdnů během každého
8-týdenního cyklu první linie irinotekanem.
Byly provedeny další tři studie s bevacizumabem u pacientů s kolorektálním karcinomem: v první linii
onemocnění v první linii při předchozí léčbě bevacizumabem bevacizumab podáván v níže uvedených dávkách v kombinaci s režimy FOLFOX-a fluorpyrimidin/oxaliplatina:
• NO16966: Bevacizumab 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny v kombinaci s perorálním
kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou hmotnosti každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus
a následnou infuzí fluoruracilu, a s intravenózní oxaliplatinou
• E3200: Bevacizumab 10 mg/kg tělesné hmotnosti každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem
plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu, a s intravenózní
oxaliplatinou
• ML18147: Bevacizumab 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti každé 2 týdny nebo bevacizumabum 7,mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny v kombinaci s fluorpyrimidinem/irinotekanem nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatinou u pacientů s progresí nemoci po léčbě bevacizumabem v první
linii. Použití režimu s irinotekanem nebo oxaliplatinou bylo změněno v závislosti na použití
oxaliplatiny nebo irinotekanu v první linii.
AVF2107g
Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou klinickou studii fáze III. s aktivní kontrolou
hodnotící působení bevacizumabu v kombinaci s IFL jako léčby první linie metastazujícího karcinomu
24
tlustého střeva nebo konečníku. Osm set třináct pacientů bylo randomizováno do tří skupin:
kombinace IFL + placebo týdny, skupina 2jakmile byla stanovena bezpečnost léčby bevacizumabem s režimem IFL a následně uznána za
přijatelnou. Se všemi léčbami se pokračovalo až do progrese onemocnění. Celkový průměrný věk
zúčastněných pacientů byl 59,4 let; celkový stav pacienta hodnocený podle škály ECOG byl u 56,6 %
pacientů 0, u 43 % hodnota 1 a u 0,4 % hodnota 2. 15,5 % pacientů podstoupilo předchozí radioterapii
a 28,4 % podstoupilo předchozí chemoterapii.
Primární proměnnou účinnosti ve studii bylo celkové přežití způsobilo statisticky významné prodloužení celkové OS, přežití bez progrese odpovědí podskupin pacientů, včetně těch rozdělených podle věku, pohlaví, stupně ovlivnění běžných denních
aktivit závažností onemocnění, místa výskytu primárního nádoru, počtu zasažených orgánů a délky
trvání metastazujícího onemocnění.
Výsledky týkající se účinnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií IFL jsou uvedeny
v tabulce 4.
Tabulka 4: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení AVF2107g
$ 9 6 N X S L Q D , 6 N X S L Q D , Počet pacientů 411 Celkové přežití
Medián Doba přežití bez progrese
Medián Celková četnost odpovědí
Četnost a 5 mg/kg každé 2 týdny
b Vztažený ke kontrolní skupině
U 110 pacientů, kteří byli randomizováni do léčebné skupiny 3 ukončením tohoto ramene střední doba OS 18,3 měsíce a střední PFS 8,8 měsíců.
AVF2192g
Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou klinickou studii fáze II s aktivní kontrolou hodnotící
účinnost a bezpečnost léčby bevacizumabem v kombinaci s 5-FU/FA jako léčby první linie
metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku u pacientů, kteří nebyli vhodnými kandidáty
k léčbě první linie irinotekanem. Sto pět pacientů bylo randomizováno do skupiny užívající kombinaci
5-FU/FA + placebo a 104 pacienti v druhé skupině užívali kombinaci 5-FU/FA + bevacizumab
bevacizumabu jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost objektivních odpovědí
na léčbu, významně delší PFS a trend k prodloužení doby přežití v porovnání se samotnou
chemoterapií 5-FU/FA.
AVF0780g
Jednalo se o randomizovanou otevřenou klinickou studii fáze II s aktivní kontrolou zkoumající
působení bevacizumabu v kombinaci s 5-FU/FA jako léčbu první linie metastazujícího karcinomu
25
tlustého střeva nebo konečníku. Střední věk pacientů byl 64 let, 19 % pacientů podstoupilo předchozí
chemoterapii a 14 % předchozí radioterapii. Sedmdesát jedna pacientů bylo randomizováno do skupin
užívajících buď 5-FU/FA ve formě bolusu nebo 5-FU/FA + bevacizumab Třetí skupina 33 pacientů užívala 5-FU/FA ve formě bolusu + bevacizumab četnost objektivních odpovědí na léčbu a PFS. Přidání 5 mg/kg bevacizumabu jednou za dva týdny
k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost objektivních odpovědí na léčbu, delší PFS a trend
k prodloužení období přežití v porovnání se samotnou chemoterapií 5-FU/FA výsledky týkající se účinnosti odpovídají výsledkům získaným z klinického hodnocení AVF2107g.
Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g a AVF2192g
zkoumající působení bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií 5-FU/FA jsou shrnuty v tabulce 5.
Tabulka 5: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g
a AVF2192g
$ 9 5- 5- +bevacizumab
a
5- +bevacizumabb
5- S O D F H E R
5- +bevacizumab
Počet pacientů 36 35 33 105 Celkové přežití
Medián spolehlivosti
10,35 – 16,95 13,63 – 19, Poměr rizikc - 0,52 1,01 0, Hodnota p 0,073 0,978 0,Doba přežití bez progrese
Medián Četnost
16,7 40,0 24,2 15,2 95 % interval
spolehlivosti
7,0 – 33,5 24,4 – 57,8 11,7 – 42,6 9,2 – 23,9 18,1 – 35, Hodnota p 0,029 0,43 0,Délka trvání odpovědi na léčbu
Medián 5,5 – NR 6,1 – NR 3,8 – 7,8 5,59 – 9,17 5,88 – 13,a 5 mg/kg jednou za 2 týdny
b 10 mg/kg jednou za 2 týdny
c Vztahující se ke kontrolní skupině
NR = nebylo dosaženo
NODvojitě zaslepená 7,5 mg/kg v kombinaci s perorálním kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou podávanými v třítýdenním režimu nebo bevacizumab 5 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus
fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu a s intravenózní oxaliplatinou
nezaslepenou část se dvěma rameny léčebných skupin v níž byli pacienti randomizováni do čtyř léčebných skupin placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumabbevacizumabu dvojitě zaslepená.
V části II klinického hodnocení bylo do každého ze 4 ramen randomizováno kolem 350 pacientů.
26
27
Tabulka 6: Léčebné režimy v klinickém hodnocení NO16966 střeva a konečníku
/ p þ E D FOLFOX-nebo
FOLFOX-4 +
bevacizumab
OxaliplatinaLeukovorin den 1 a
fluoruracil intravenózně bolus/infuze,
obojí den 1 a
Leukovorin
200 mg/m2 intravenózně 2 h
5-Fluoruracil600 mg/mPlacebo nebo
bevacizumab
mg/kg intravenózněmin
Den 1, před FOLFOXXELOX
nebo XELOX+
bevacizumab
OxaliplatinaKapecitabin perorálně dvakrát denně
po dobu dvou týdnů týden bez léčby
Kapecitabin
1000 mg/m2 perorálně dvakrát
denně
Placebo nebo
bevacizumab
7,5 mg/kg intravenózněmin
Den 1, před XELOX, každé 3 týdny
㔀
Primárním parametrem hodnocení účinnosti byla PFS. Toto klinické hodnocení mělo dva primární
cíle: prokázat, že režim XELOX nemá nižší účinnost než FOLFOX-4, a prokázat, že bevacizumab
v kombinaci s chemoterapií FOLFOX-4 nebo XELOX je účinnější než chemoterapie samotná. Oba
tyto primární cíle byly splněny:
• Byla prokázána non-inferiorita ramen s režimem XELOX ve srovnání s rameny s režimem
FOLFOX-4 při celkovém porovnání PFS a OS u hodnotitelné populace, která dokončila studii
podle protokolu.
• Superiorita ramen obsahujících bevacizumab ve srovnání se samotnou chemoterapií byla
prokázána při zhodnocení PFS všech registrovaných
Sekundární analýzy doby přežití bez progrese založené na hodnocení odpovědi „na léčbě“ potvrdily
významně vyšší klinický prospěch pro pacienty léčené bevacizumabem v tabulce 7analýze.
Tabulka 7: Analýza klíčových výsledků pro průkaz superiority hodnocení NO16966
Cílový parametr Q H E R Q
Q H E R Q
+ R G Q R W D Primární cílový parametr
Střední doba přežití bez progrese** 8,0 9,4 0,Poměr rizik Druhotný cílový parametr
Střední doba přežití bez progrese léčbě7,9 10,4 < 0,Poměr rizik Celková četnost odpovědí
49,2 % 46,5 %
Střední doba celkového přežití* 19,9 21,2 0,Poměr rizik *Analýza OS dle klinických údajů ke dni 31. ledna ** Primární analýza dle klinických údajů ke dni 31. ledna a ve vztahu ke kontrolnímu rameni
28
V podskupině léčené režimem FOLFOX činila střední doba přežití bez progrese 8,6 měsíce při
podávání placeba a 9,4 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem, poměr rizik = 0,89, 97,5 %
interval spolehlivosti [0,73; 1,08], p = 0,1871, odpovídající hodnoty v podskupině léčené režimem
XELOX byly 7,4 versus 9,3 měsíce, poměr rizik = 0,77, 97,5 % interval spolehlivosti [0,63; 0,94],
p=0,0026.
Střední OS činila 20,3 měsíce při podávání placeba a 21,2 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem
v podskupině s režimem FOLFOX, poměr rizik = 0,94, 97,5 % interval spolehlivosti [0,75; 1,16], p =
0,4937, odpovídající hodnoty v podskupině s režimem XELOX jsou 19,2 versus 21,4 měsíce, poměr
rizik 0,84, 97,5 % interval spolehlivosti [0,68; 1,04], p = 0,0698.
ECOG EToto otevřené klinické hodnocení fáze III s aktivní kontrolou hodnotilo bevacizumab 10 mg/kg
v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu
a s intravenózní oxaliplatinou V ramenech s chemoterapií byla použita kombinace FOLFOX-4 ve stejných dávkách a režimu, jak je
uvedeno v tabulce 6 pro klinické hodnocení NO16966.
Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii byla OS definovaná jako doba od randomizace
do úmrtí z jakýchkoli příčin. Bylo randomizováno 829 pacientů FOLFOX-4 a 244 monoterapie bevacizumabemke statisticky významnému prodloužení doby přežití. Bylo pozorováno rovněž statisticky významné
prodloužení PFS a zvýšení četnosti objektivních odpovědí
Tabulka 8: Výsledy účinnosti v klinickém hodnocení E
Počet pacientů 292 Celkové přežití
Medián Doba přežití bez progrese
Medián Četnost objektivních odpovědí
Četnost 8,6 % 22,2 %
a 10 mg/kg každé 2 týdny
b Ve vztahu ke kontrolnímu rameni
Nebyl nalezen významný rozdíl OS u pacientů léčených bevacizumabem v monoterapii ve srovnání
s pacienty léčenými režimem FOLFOX-4. PFS a četnost objektivních odpovědí byly v rameni
s bevacizumabem v monoterapii horší při porovnání s ramenem FOLFOX-4.
MLToto randomizované, kontrolované otevřené klinické hodnocení fáze III hodnotilo bevacizumab
5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s režimem chemoterapie
s fluorpyrimidinem ve srovnání se samotným režimem chemoterapie s fluorpyrimidinem u pacientů
s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem
obsahujícím bevacizumab.
29
Pacienti s histologicky potvrzeným metastazujícím kolorektálním karcinomem a s progresí nemoci
byli randomizováni v poměru 1:1 do 3 měsíců od ukončení léčby bevacizumabem v první linii k léčbě
chemoterapií s fluorpyrimidinem/oxaliplatinou nebo fluorpyrimidinem/irinotekanem chemoterapie změněn v závislosti na chemoterapii v první liniibevacizumabu. Léčba byla podávána do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Primárním
cílovým parametrem bylo OS, které bylo definováno jako doba od randomizace do úmrtí z jakýchkoli
příčin.
Bylo randomizováno celkem 820 pacientů. Přidání bevacizumabu k režimu chemoterapie
s fluorpyrimidinem vedlo ke statisticky významnému prodloužení přežití pacientů s metastazujícím
kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem obsahujícím
bevacizumab
Tabulka 9: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení ML18147
0 /
Režim chemoterapie
s fluorpyrimidinem/irinotekanem
nebo fluorpyrimidinem/
oxaliplatinou
Režim chemoterapie
s fluorpyrimidinem/irinotekanem nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatinou
+ bevacizumaba
3 R þ H W Celkové přežití
0 H G L i Q 3 R P U V S R O H K O L Y R V W L
+ R G Q R W D Doba přežití bez progrese
0 H G L i Q 3 R P U V S R O H K O L Y R V W L
+ R G Q R W D Četnost objektivních
odpovědí
3 D F L H Q W L ý H W Q R V W + R G Q R W D D 5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny
Bylo zaznamenáno rovněž statisticky významné zlepšení PFS. Četnost objektivních odpovědí byla
v obou léčebných ramenech nízká a rozdíl nebyl statisticky významný.
Ve studii E3200 byl u pacientů bevacizumabem dosud neléčených použit bevacizumab v dávce
odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden, zatímco ve studii ML18147 u pacientů bevacizumabem již
dříve léčených byl použit bevacizumab v dávce odpovídající ekvivalentu 2,5 mg/kg/týden. Možnost
vzájemného srovnání údajů o účinnosti a bezpečnosti mezi studiemi je omezena rozdíly studií,
zejména rozdílnými populacemi pacientů, předchozí expozicí bevacizumabu a režimy chemoterapie.
Obojí dávkování bevacizumabu odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden a 2,5 mg/kg/týden vedlo ke
statisticky významnému přínosu v celkovém přežití 0,81 ve studii ML181470,68 ve studii ML18147
Metastazující karcinom prsu
Byly provedeny dvě velké studie fáze III, ve kterých byla hodnocena účinnost bevacizumabu
v kombinaci se dvěma individuálními chemoterapeutiky měřená dobou přežití bez progrese, což byl
primární cílový parametr účinnosti těchto studií. V obou studiích bylo pozorováno klinicky
a statisticky významné zlepšení přežití bez progrese.
Níže jsou shrnuty výsledky přežití bez progrese pro individuální chemoterapeutika zahrnutá
30
v indikaci:
• Studie E2100 • Prodloužení střední doby přežití bez progrese o 5,6 měsíce, poměr rizik 0,421
• Studie AVF3694g • Prodloužení střední doby přežití bez progrese o 2,9 měsíce, poměr rizik 0,69
Další podrobnosti o jednotlivých studiích a jejich výsledcích jsou uvedeny níže.
ECOG EOtevřené randomizované multicentrické klinické hodnocení E2100 s aktivní kontrolou mělo za cíl
vyhodnotit léčbu bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem u pacientek s lokálně rekurentním nebo
metastazujícím karcinomem prsu, které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro lokálně rekurentní nebo
metastazující onemocnění. Pacientky byly randomizovány do skupiny léčené pouze paklitaxelem
s přestávkou 4. týdenintravenózní infuze každé dva týdnypovolena. Adjuvantní léčba taxany byla přípustná, pouze pokud byla dokončena alespoň 12 měsíců
před vstupem pacientky do klinického hodnocení. Z celkového počtu 722 pacientek, které se účastnily
klinického hodnocení a které již prodělaly předchozí léčbu trastuzumabem nebo u nichž nebyla léčba
trastuzumabem vhodná, měla většina pacientek pacientek nebyla pozitivita HER-2 známa pacientek absolvovalo mimo to také adjuvantní chemoterapii, včetně 19 % pacientek již dříve
léčených taxany a 49 % pacientek s předchozí léčbou antracykliny. Pacientky s metastázami do
centrálního nervového systému včetně pacientek s již léčenými lézemi mozku nebo pacientky po
resekci těchto lézí byly ze studie vyloučeny.
V klinickém hodnocení E2100 byly pacientky léčeny až do progrese onemocnění. Pokud bylo nutné
přerušit záhy chemoterapii, léčba samotným bevacizumabem pokračovala až do progrese onemocnění.
Charakteristiky pacientek byly obdobné v obou léčebných skupinách. Primárním cílovým parametrem
tohoto klinického hodnocení byla doba PFS, definovaná na základě vyhodnocení progrese onemocnění
zkoušejícími studie. Kromě toho bylo provedeno rovněž nezávislé zhodnocení primárního cílového
parametru. Výsledky klinického hodnocení jsou uvedeny v tabulce 10.
31
Tabulka 10: Výsledky účinnosti zjištěné v klinickém hodnocení E2100:
Doba přežití bez progrese
+ R G Q R F H Q t Paklitaxel
Paklitaxel/bevacizu
mab Paklitaxel
Paklitaxel/bevacizu
mab Střední doba přežití bez
progrese 5,8 11,4 5,8 11,Poměr rizik spolehlivosti0,0,Hodnota p < 0,0001 < 0, ý H W Q R V W + R G Q R F H Q t Paklitaxel
Paklitaxel/
bevacizumab
Paklitaxel
Paklitaxel/
bevacizumab
% pacientůodpovědí
23,4
Celkové přežití
Paklitaxel/bevacizumab
Střední doba celkového
přežití 24,80,Hodnota pKlinický přínos léčby bevacizumabem vyjádřený pomocí PFS byl pozorován ve všech předem
specifikovaných testovaných podskupinách metastazujících ložisek, adjuvantní chemoterapie v předchozí době a stanovení receptorů pro estrogen
AVF3694g
Studie AVF3694g byla multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III, jejímž
cílem bylo zhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií ve srovnání
s chemoterapií plus placebem v první linii léčby pacientů s HER2-negativním metastazujícím nebo
lokálně rekurentním karcinomem prsu.
Chemoterapie byla zvolena zkoušejícím před randomizací v poměru 2:1 k léčbě chemoterapie plus
bevacizumab nebo chemoterapie plus placebo. Možnosti chemoterapie zahrnovaly kapecitabin, taxan
epirubicin/cyklofosfamid, fluoruracil/doxorubicin/cyklofosfamid,
fluoruracil/epirubicin/cyklofosfamidpodávány v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny.
Tato studie sestávala ze zaslepené léčebné fáze, volitelné nezaslepené fáze po progresi a fáze
sledování přežití. V zaslepené léčebné fázi pacienti dostali chemoterapii a léčivý přípravek
Po zdokumentované progresi nemoci, mohli pacienti, kteří vstoupili do volitelné nezaslepené fáze
studie, být léčeni nezaslepeným bevacizumabem společně se širokým spektrem léčby druhé linie.
Statistické analýzy byly provedeny nezávisle pro 1s bevacizumabem nebo placebem; 2antracyklinem v kombinaci s bevacizumabem nebo placebem. Primárním cílovým parametrem
účinnosti této studie bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícími.
Navíc byl primární cílový parametr hodnocen rovněž nezávislou komisí 32
Výsledky z konečné, protokolem definované analýzy této studie pro PFS a četnosti odpovědí pro
kohortu studie AVF3694g s kapecitabinem, které měly nezávislou statistickou sílu, jsou uvedeny
v tabulce 11. Jsou uvedeny rovněž výsledky explorativního hodnocení OS po dalších 7 měsících
sledování 62,1 % pacientů v rameni kapecitabin + placebo a 49,9 % pacientů v rameni kapecitabin +
bevacizumab.
Tabulka 11: Údaje o účinnosti ve studii AVF3694g: – Kapecitabina a Bevacizumab/Placebo
Doba přežití bez progreseb
+ R G Q R F H Q t Kapecitabin +
placebo 206Kapecitabin
⬀
bevacizumab
Kapecitabin +
placebo Kapecitabin +
bevacizumab
Střední doba přežití bez progrese
5,7s placebem spolehlivosti + R G Q R W D ý H W Q R V W . D S H F L W D E L Q Q
+ R G Q R W D & H O N R Y p 3 R P U + R G Q R W D D1000 mg/m2 perorálně 2x denně po dobu 14 dní každé 3 týdny.
bStratifikovaná analýza zahrnovala všechny progrese a úmrtí s výjimkou pacientů, u kterých byla protokolem
nespecifikovaná léčba zahájena před prokázáním progrese; údaje těchto pacientů byly cenzorovány k datu posledního
zhodnocení nádoru před zahájením protokolem nespecifikované léčby.
Byla provedena nestratifikovaná analýza doby přežití bez progrese nebyla cenzorována pro protokolem nespecifikovanou léčbu před progresí nemoci. Výsledky těchto
analýz byly velmi podobné primárním výsledkům doby přežití bez progrese.
Nemalobuněčný plicní karcinom
První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu v kombinaci
s chemoterapeutickým režimem s platinou
Bezpečnost a účinnost bevacizumabu podávaného spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou
v první linii léčby pacientů s NSCLC jiného typu než z dlaždicových
buněk, byla sledována v klinických hodnoceních E4599 a BO17704. V klinickém hodnocení E4599,
kdy byl podáván bevacizumab v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny bylo prokázáno zlepšení OS. Klinické
hodnocení BO17704 prokázalo, že jak dávka 7,5 mg/kg podávaná každé tři týdny, tak dávka 15 mg/kg
podávaná každé tři týdny, prodlužují PFS a zvyšují četnost odpovědí.
EE4599 byla otevřená, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, multicentrická studie hodnotící
bevacizumab v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým výpotkem33
histologického typu než s převahou dlaždicových buněk.
Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou a karboplatinou AUC = 6, oba léky v intravenózní infuzi třítýdenního cyklu, po maximálně 6 cyklů nebo PC v kombinaci s bevacizumabem v dávce 15 mg/kg
v intravenózní infuzi podané vždy 1. den každého třítýdenního cyklu. Po dokončení šesti cyklů
chemoterapie karboplatina + paklitaxel nebo v případě předčasného ukončení chemoterapie
pokračovali pacienti v rameni bevacizumab plus karboplatina + paklitaxel v léčbě bevacizumabem
v monoterapii podávaným každé 3 týdny až do progrese. Do dvou ramen bylo randomizováno celkem
878 pacientů.
V průběhu klinického hodnocení 32,2 % medikací dostalo 7 – 12 dávek bevacizumabu a 21,1 % bevacizumabu.
Primárním cílovým parametrem studie bylo stanovení doby přežití. Výsledky jsou uvedeny
v tabulce 12.
Tabulka 12: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení E
5 D P H Q R
. D U E R S O D W L Q D S D N O L W D [ H O
5 D P H Q R
. D U E R S O D W L Q D S D N O L W D [ H O bevacizumab
15 Počet pacientů 444 Celkové přežití
Medián 95 % interval spolehlivosti Doba přežití bez progrese
Medián 95 % interval spolehlivosti Celková četnost odpovědí
Četnost
V explorativní analýze byl přínos bevacizumabu na délku OS méně vyjádřen
ve skupině pacientů, kteří neměli adenokarcinom.
BOBO17704 je randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze III s bevacizumabem přidaným
k cisplatině a gemcitabinu ve srovnání s placebem, cisplatinou a gemcitabinem u pacientů s lokálně
pokročilým perikardiálním výpotkemjiného typu než s převahou dlaždicových buněk, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií. Primárním
cílovým parametrem bylo stanovení PFS, sekundární cílový parametr klinického hodnocení zahrnoval
délku OS.
Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou, cisplatina 80 mg/mv intravenózní infuzi 1. den a gemcitabin 1250 mg/m2 v intravenózní infuzi 1. a 8. den každého
třítýdenního cyklu po dobu maximálně 6 cyklů s bevacizumabem v dávce 7,5 nebo 15 mg/kg v intravenózní infuzi vždy 1. den každého třítýdenního
cyklu. Po dokončení chemoterapie mohli pacienti dostávat dále bevacizumab v monoterapii jednou za
týdny až do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Výsledky klinického hodnocení ukazují, že 94 %
pacientů což mohlo ovlivnit analýzu OS.
34
Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 13.
Tabulka 13: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení BO
& L V S O D W L Q D
* H P F L W D E L Q S O D F H E R
& L V S O D W L Q D
* H P F L W D E L Q E H Y D F L ] X P D E N D å G p & L V S O D W L Q D
* H P F L W D E L Q E H Y D F L ] X P D E každé 3 týdny
Počet pacientů 347 345 ' R E D Medián 6, Poměr rizik 0,[0,62; 0,91]
0,[0,68; 0,98]
Celková četnost odpovědía 20,1 % 34,1 %
30,4 % & H O N R Y p Medián Poměr rizik 0,[0,78; 1,11]
1,[0,86; 1,23]
apacienti s měřitelným onemocněním při vstupu do studie
První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR
v kombinaci s erlotinibem
JOStudie JO25567 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze II provedená v Japonsku
k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu při přidání k erlotinibu u pacientů
s nedlaždicobuněčným nemalobuněčným plicním karcinomem s aktivující mutací EGFR exonu 19 nebo mutace exonu 21 L858Rstadia IIIB/IV nebo rekurentní onemocnění.
Primárním cílovým parametrem bylo PFS dle nezávislého hodnocení. Sekundární cílové parametry
zahrnovaly OS, četnost odpovědí, četnost kontroly onemocnění, trvání odpovědi a bezpečnost.
Přítomnost mutace EGFR byla u každého pacienta stanovena před skríningem pacientů a 154 pacientů
bylo randomizováno buď k léčbě kombinací erlotinib + bevacizumab perorálně + bevacizumab [15 mg/kg intravenózně každé 3 týdny]denně perorálněk progresi, nevedlo v rameni erlotinib + bevacizumab ukončení jedné složky hodnocené léčby
k ukončení složky druhé, jak bylo stanoveno protokolem.
Výsledky účinnosti ve studii jsou uvedeny v tabulce 14.
35
Tabulka 14: Výsledky účinnosti ve studii JO
Erlotinib n = 77# Erlotinib +
bevacizumab n = 75#
Doba přežití bez progrese^
Medián
9,
16,Poměr rizik p-hodnota
0,54 0,Celková četnost odpovědí
Četnost
63,6 %
69,3 % p-hodnota 0,Celkové přežití*
Medián p0,81 0,# Celkem bylo randomizováno 154 pacientů ze studie před podáním jakékoli léčby
^ Zaslepené nezávislé hodnocení *Explorativní analýza: konečné hodnocení celkového přežití s klinickými údaji do 31. října 2017, kdy zemřelo přibližně 59 %
pacientů.
Poměry rizik dle nestratifikované Coxovy regresní analýzy; NR = nedosaženo
Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny
Bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s pokročilým a/nebo
mRCC
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III byla provedena za účelem zhodnocení účinnosti
a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny. Ve studii bylo
randomizováno 649 pacientů Karnofského ≥ 70 %, bez metastáz do centrálního nervového systému a s přiměřenou funkcí orgánů.
U pacientů byla provedena nefrektomie pro primární karcinom ledviny. Bevacizumab v dávce
10 mg/kg byl podáván každé 2 týdny do progrese. IFN alfa-2a byl podáván po dobu až 52 týdnů nebo
do progrese v doporučené úvodní dávce 9 MIU třikrát týdně s možností redukce na 3 MIU třikrát
týdně ve dvou krocích. Pacienti byli stratifikování dle země a Motzerova skóre a léčebná ramena byla
s ohledem na prognostické faktory dobře vyvážena.
Primárním cílovým parametrem klinického hodnocení bylo stanovení OS, sekundární cílové parametry
zahrnovaly PFS. Přidání bevacizumabu k IFN-alfa-2a významně zvýšilo přežití bez progrese a četnost
objektivních odpovědí nádoru. Výsledky byly potvrzeny nezávislým radiologickým přezkoumáním.
Zlepšení primárního cíle OS o 2 měsíce bylo nicméně nevýznamné hodnocení léčena řadou nespecifikovaných protinádorových léků, včetně antineoplastik, což mohlo
ovlivnit analýzu OS.
Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 15.
36
Tabulka 15: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení BO
% 2
3 O D F H E R Počet pacientů 322 Doba přežití bez progrese
Medián 95 % interval spolehlivosti
0,0,52; 0,Četnost objektivních odpovědí s měřitelným onemocněním
N
Četnost odpovědí 12,8 % 31,4 %
Celkové přežití
Medián 95 % interval spolehlivosti
0,0,76; 1,a Interferon alfa-2a 9 MIU 3x týdně
b Bevacizumab 10 mg/kg každé 2 týdny
Explorativní multivariační Coxův regresní model se zpětným výběrem ukázal, že nezávisle na léčbě
byly s přežitím silně spojeny následující faktory: pohlaví, počet bílých krvinek, destičky, ztráta tělesné
hmotnosti v 6 měsících před vstupem do klinického hodnocení, počet metastatických lokalizací, součet
nejdelších průměrů cílových lézí, Motzerovo skóre. Zohlednění těchto vstupních faktorů vede
k léčebnému poměru rizik 0,78 22 % redukci rizika úmrtí pacientů v rameni s bevacizumabem + IFN-alfa-2a ve srovnání s ramenem
s IFN-alfa-2a.
U 97 pacientů v rameni s IFN-alfa-2a a 131 pacientů v rameni s bevacizumabem byla dávka
IFN-alfa-2a redukována z 9 MIU na 6 nebo 3 MIU třikrát týdně, jak bylo předem stanoveno
protokolem. Snížení dávky IFN-alfa-2a neovlivnilo účinnost kombinace bevacizumabu s IFN-alfa-2a
hodnocené dle četnosti pacientů bez příhody určující přežití bez progrese v průběhu času, jak dokládá
analýza podskupin. U 131 pacientů v rameni bevacizumab + IFN-alfa-2a, u nichž byla dávka
IFN-alfa-2a redukována 6 nebo 3 MIU a dále během klinického hodnocení zachována, byla četnost
případů bez příhody pro hodnocení přežití bez progrese po 6, 12 a 18 měsících 73, 52 respektive 21 %
ve srovnání s 61, 43 a 17 % v celé populaci léčené kombinací bevacizumabu + IFN-alfa-2a.
AVFRandomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze II hodnotilo bevacizumab 10 mg/kg každé
týdny se stejnou dávkou bevacizumabu v kombinaci s denním podáváním erlotinibu v dávce 150 mg
u pacientů s metastazujícím světlobuněčným karcinomem ledviny. Do tohoto klinického hodnocení
bylo randomizováno celkem 104 pacientů, 53 k léčbě bevacizumabem 10 mg/kg každé 2 týdny plus
placebo a 51 k léčbě bevacizumabem 10 mg/kg každé 2 týdny plus erlotinibem 150 mg denně.
Analýza primárního cílového parametru neprokázala rozdíl mezi ramenem bevacizumab + placebo
a ramenem bevacizumab + erlotinib Objektivní odpovědi bylo dosaženo u sedmi pacientů v každém rameni. Přidání erlotinibu
k bevacizumabu nevedlo k prodloužení celkového přežití objektivní odpovědi p=0,5076
37
AVFToto klinické hodnocení fáze II porovnávalo bezpečnost a účinnost bevacizumabu oproti placebu.
Celkem 116 pacientů bylo randomizováno k léčbě bevacizumabem 3 mg/kg každé 2 týdny 10 mg/kg každé 2 týdny významné prodloužení doby do progrese ve skupině s 10 mg/kg ve srovnání se skupinou s placebem
onemocnění s hraniční významností pro dávku 10 mg/kg byla 10 %.
Epitelový nádor vaječníků, vejcovodů a primární nádor pobřišnice
Primární léčba karcinomu vaječníků
Bezpečnost a účinnost bevacizumabu v primární léčbě pacientek s epitelovým nádorem vaječníků,
vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice byly studovány ve dvou studiích fáze III srovnání se samotným chemoterapeutickým režimem.
GOG-GOG-0218 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze
III se třemi rameny, která hodnotila vliv přidání bevacizumabu ke schválenému režimu chemoterapie
verze z roku 1988
Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom
vaječníků hormonální léčbou
Do tří ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1873 pacientek následovně:
• rameno CPP: Pět cyklů placeba a paklitaxelu 15 měsíců léčby
• rameno CPB 15: Pět cyklů bevacizumabu cykly karboplatiny placeba po celkovou dobu až 15 měsíců léčby
• rameno CPB 15+: Pět cyklů bevacizumabu cykly karboplatiny bevacizumabu
Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky 60 let v ramenech CPP a CPB15 a 59 let v rameni CPB15+; 29 % pacientek v ramenech CPP nebo
CPB15 a 26 % pacientek v rameni CPB15+ bylo starších než 65 let. Celkem přibližně 50 % pacientek
mělo při vstupu do studie GOG PS 0, 43 % GOG PS 1 a 7 % GOG PS 2. Většina pacientek měla
epitelový karcinom vaječníků primární nádor pobřišnice vejcovodů adenokarcinomu FIGO stadium III s optimální cytoredukcí s makroskopickou reziduální nemocí, 40 % stadium III se
suboptimální cytoredukcí a 26 % stadium IV.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení doby přežití bez progrese dle progrese
nemoci stanovené zkoušejícím na podkladě radiologických snímků nebo hladin CA 125 nebo klinické
deteriorace dle protokolu. Dále byla provedena předem specifikovaná analýza s cenzurou při progresi
dle hladiny CA 125 a na podkladě rentgenologických snímků bylo provedeno rovněž nezávislé
zhodnocení doby přežití bez progrese.
38
Studie splnila primární cíl prodloužení doby přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny
bevacizumabem v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly
bevacizumab samostatně progrese ve srovnání s pacientkami léčenými v primární léčbě samotnou chemoterapií a paklitaxel
U pacientek, které dostávaly bevacizumab pouze v kombinaci s chemoterapií a nepokračovaly
v samostatné léčbě bevacizumabem přežití bez progrese.
Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 16.
Tabulka 16: Výsledky účinnosti ve studii GOG-
Doba přežití bez progrese CPP
CPBCPB15+
Střední doba přežití bez progrese
10,6 11,6 14,Poměr rizik
0,Hodnota p 3,CPBCPB15+
% pacientekCPBCPB15+
Střední celkové přežití 0,88
Hodnota p 3CA-125 a bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresíVe vztahu ke kontrolnímu rameni; stratifikovaný poměr rizik.
Jednostranný log-rank test hodnoty p.
Stanovená hraniční hodnota p 0,0116.
Pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
Konečná analýza OS provedena v době, kdy zemřelo 46,9 % pacientek.
Byly provedeny předem specifikované analýzy doby přežití bez progrese, všechny s údaji k 29. září
2009. Výsledky těchto předem specifikovaných analýz jsou následující:
• Protokolem specifikovaná analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícími cenzury pro progresi dle hladiny CA-125 nebo bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před
progresí1-stranný log-rank test hodnota p<0,0001přežití bez progrese 10,4 měsíce v rameni CPP a 14,1 měsíce v rameni CPB 15+.
• Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícími dle CA-125 a při léčbě mimo protokol před průkazem progreserizik 0,62 porovnání ramen CBP 15+ a CPP a střední dobou přežití bez progrese 12,0 měsíců v rameni CPP
a 18,2 měsíce v rameni CPB 15+.
39
• Analýza doby přežití bez progrese dle nezávislé hodnotící komise protokol před průkazem progresespolehlivosti: 0,50-0,77, 1-stranný log-rank test hodnoty p < 0,000115+ a CPP a střední dobou přežití bez progrese 13,1 měsíce v rameni CPP a 19,1 měsíce v rameni
CPB 15+.
Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou
shrnuty v tabulce 17. Tyto výsledky demonstrují robustnost analýzy přežití bez progrese uvedené
v tabulce 16.
Tabulka 17: Výsledky přežití bez progrese1 v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu
cytoredukce ve studii GOG-
Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí 2,3
CPP
CPB15
CPB15+
Střední přežití bez progrese
12,4 14,3 17,Poměr rizik
5 D Q G R P L ] R Y D Q p & 3 Q & 3 %
Q & 3 %
Q 6 W H G Q t P V t F H
3 R P U
5 D Q G R P L ] R Y D Q p Q & 3 % Q & 3 % Q 6 W H G Q t P V t F H
3 R P U
Zkoušejícími provedená protokolem GOG specifikovaná analýza přežití bez progrese S makroskopickou reziduální nemocí.
3,7 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.
Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.
BO17707 BO17707 byla multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III se dvěma
rameny, která porovnávala vliv přidání bevacizumabu ke karboplatině a paklitaxelu u pacientek
s epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice stadia I nebo IIA dle
FIGO použita klasifikace FIGO, verze z roku 1988.
Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom
vaječníků hormonální léčbou
Do dvou ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1528 pacientek následovně:
• rameno CP: Karboplatina • rameno CPB 7,5+: Karboplatina zahájena do 4 týdnů od operace, bylo podávání bevacizumabu zahájeno od cyklu 40
chemoterapie, pokud byla léčba zahájena v odstupu více než 4 týdnů od operace, byl
bevacizumab podáván od cyklu 1
Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky byl 57 let, 25 % pacientek v každém léčebném rameni bylo ve věku 65 let nebo více a přibližně 50 %
pacientek mělo ECOG PS 1; 7 % pacientek v každém léčebném rameni mělo ECOG PS 2. Většina
pacientek měla epitelový karcinom vaječníků a karcinom vejcovodů FIGO stadium III stadium II rameni Incidence každého histologického podtypu epitelového karcinomu vaječníků byla v obou ramenech
podobná, 69 % pacientek v každém rameni mělo histologický typ serózního adenokarcinomu.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení
zkoušejícími za použití RECIST.
Studie splnila primární cíl prodloužení doby přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny
bevacizumabem v dávce 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly
bevacizumab po dobu až 18 cyklů, měly statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese ve
srovnání s pacientkami léčenými v primární léčbě samotnou chemoterapií
Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 18.
Tabulka 18: Výsledky účinnosti ve studii BO17707
Doba přežití bez progrese
CP
CPB7,5+
Střední doba přežití bez progrese 16,9Četnost objektivních odpovědí CPB7,5+
Četnost odpovědíCelkové přežití CPB7,5+
Střední přežití Doba přežití bez progrese hodnocená zkoušejícími, analýza údajů k 30. listopadu 2010.
Konečná analýza OS v době, kdy zemřelo 46,7 % pacientek, analýza provedena k datu 31. Března 2013.
Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícími s údaji k 28. únoru vykazuje nestratifikovaný poměr rizik 0,79 test hodnoty p = 0,0010v rameni CPB7,5+.
Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou
shrnuty v tabulce 19. Tyto výsledky demonstrují robustnost primární analýzy přežití bez progrese
uvedené v tabulce 18.
41
Tabulka 19: Výsledky přežití bez progrese1 v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu
cytoredukce ve studii BO17707
Randomizované pacientky s onemocněním s tadia III s optimální cytoredukcí 2, CP
CPB7,5+
Střední přežití bez progrese 5 D Q G R P L ] R Y D Q p CP
CPB7,5+
Střední přežití bez progrese 5 D Q G R P L ] R Y D Q p CP
CPB7,5+
Střední přežití bez progrese Přežití bez progrese hodnocené zkoušejícími s údaji k 30. listopadu 2010.
S nebo bez makroskopické reziduální nemoci.
5,8 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.
Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.
Rekurentní karcinom vaječníků
Bezpečnost a účinnost bevacizumabu při léčbě rekurence epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů
nebo primárního nádoru pobřišnice byly studovány ve třech klinických studiích fáze III MO22224 a GOG-0213
• Studie AVF4095g hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou
a gemcitabinem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epitelového
nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině.
• Studie GOG-0213 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou
a paklitaxelem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epitelového
nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině.
• Studie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s paklitaxelem,
topotekanem nebo pegylovaným liposomálním doxorubicinem u pacientek s rekurencí
epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice rezistentního
k platině.
AVF4095g
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III hodnocena bezpečnost a účinnost přípravku bevacizumabum v léčbě pacientek s rekurentním
epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice citlivým k platině,
které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro rekurentní onemocnění nebo bevacizumabem. Studie
porovnávala účinek přidání bevacizumabu ke karboplatině a gemcitabinu a následného podávání
bevacizumabu samotného až do progrese oproti samotné chemoterapii karboplatinou a gemcitabinem.
Do studie byly zařazeny pouze pacientky s histologicky potvrzeným rekurentním epitelovým nádorem
vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice, pokud došlo k rekurenci v odstupu více
než 6 měsíců po léčbě režimem chemoterapie s platinou, a které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro
rekurenci a nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru cévního
endotelu
42
Celkem 484 pacientek s měřitelným onemocněním bylo randomizováno v poměru 1:1 do jednoho
z ramen:
• Karboplatina týdny 6 nebo až 10 cyklů a následně placebo nebo nepřijatelné toxicity
• Karboplatina týdny
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS stanovené zkoušejícími za použití
modifikovaného RECIST 1.0. Další parametry zahrnovaly objektivní odpověď, trvání odpovědi, OS
a bezpečnost. Bylo provedeno rovněž nezávislé hodnocení primárního cílového parametru.
Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 20.
Tabulka 20: Výsledky účinnosti ve studii AVF4095g
Doba přežití bez progrese
Hodnocení zkoušejícími Nezávislé hodnocení
Placebo +
karboplatina/
gemcitabin
Bevacizumabkarboplatina/
gemcitabin
Placebo +
karboplatina/
gemcitabin
Bevacizumabkarboplatina/
gemcitabin
Bez cenzury při léčbě
mimo protokol
Střední přežití bez
progrese 8,4interval spolehlivosti0,524 [0,425; 0,645]Hodnota pmimo protokol
Střední přežití bez
progrese 8,4interval spolehlivosti0,484 [0,388; 0,605]Hodnota p% pacientekodpovědí
57,4 %Hodnota pBevacizumabkarboplatina/gemcitabin Střední celkové přežití
32,9interval spolehlivosti0,952Hodnota pAnalýza přežití bez progrese v podskupinách dle doby mezi posledním podáním platiny a rekurencí je
shrnuta v tabulce 21.
43
Tabulka 21: Přežití bez progrese dle doby od poslední léčby platinou do rekurence
+ R G Q R F H Q t Doba od poslední léčby platinou
do rekurence
Placebo +
karboplatina/gemcitabin
Bevacizumabkarboplatina/gemcitabin
- 12 měsíců Medián 8,0> 12 měsíců Medián 9,7
GOG-Randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III GOG-0213 hodnotila bezpečnost a účinnost
bevacizumabu v léčbě pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo
primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině bez předchozí chemoterapie po rekurenci. Předchozí
anti-angiogenní terapie nebyla kritériem pro vyřazení. Studie hodnotila účinek přidání bevacizumabu
ke kombinaci karboplatiny a paklitaxelu s následnou monoterapií bevacizumabem do progrese
onemocnění nebo nepřijatelné toxicity ve srovnání se samotnou kombinací karboplatiny a paklitaxelu.
Celkem bylo randomizováno 673 pacientek ve stejném poměru do následujících dvou léčebných ramen:
• Rameno KP: Karboplatina cyklech.
• Rameno KPB: Karboplatina bevacizumab bevacizumabem
Většina pacientek v ramenu KP 60,0 let v ramenu KP a 59,0 let v ramenu KPB. Většina pacientek do věkové kategorie < 65 let. Výchozí GOG PS byl u většiny pacientek v obou léčebných ramenech
u 0,9 % pacientek v ramenu KP a u 1,2 % pacientek v ramenu KPB.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo OS. Hlavním sekundárním cílovým parametrem
účinnosti bylo PFS. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 22.
Tabulka 22: Výsledné údaje o účinnosti1,2 ze studie GOG-
Primární cílový parametr
Celkové přežití KP Medián OS Hodnota p 0,Poměr rizik Hodnota p 0, 6 H N X Q G i U Q t 3 H å L W t Medián PFS Hodnota p < 0,1 Konečná analýza
Hodnocení nádoru a hodnocení odpovědi prováděli zkoušející lékaři za pomoci kritérií GOG RECIST guideline
a Poměr rizik byl stanoven odhadem na základě Coxova modelu poměrných rizik stratifikovaného podle délky intervalu bez
platiny před zařazením do studie podle elektronického záznamu subjektu hodnocení 44
chirurgické cytoredukce Ano/Ne cytoredukce; Ne = není kandidátka nebo nesouhlasila s cytoredukcíb Stratifikace podle délky intervalu bez platiny před zařazením do studie podle registračního formuláře a sekundárního statusu
chirurgické cytoredukce Ano/Ne.
Studie splnila primární cíl zlepšení OS. Léčba bevacizumabem 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci
s chemoterapií do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity vedla podle údajů získaných z eCRF ke klinicky
a statisticky významnému zlepšení OS ve srovnání s léčbou samotnou kombinací karboplatiny
a paklitaxelu.
MOStudie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií
u pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice
rezistentního k platině. Tato studie byla navržena jako otevřená, randomizovaná, dvouramenná studie
fáze III hodnotící bevacizumab plus chemoterapii Celkem do studie bylo zařazeno 361 pacientek s podáním buď chemoterapie samostatně topotekan nebo pegylovaný liposomální doxorubicin
• CHT rameno • Paklitaxel 80 mg/m2 ve formě 1hodinové intravenózní infuze ve dnech 1, 8, 15 a 22,
každé 4 týdny.
• Topotekan 4 mg/m2 ve formě 30minutové intravenózní infuze ve dnech 1, 8 a 15,
každé 4 týdny. Případně může být podána dávka 1,25 mg/m2 po dobu 30 minut ve
dnech 1-5 každé 3 týdny.
• Pegylovaný liposomální doxorubicin 40 mg/m2 ve formě intravenózní infuse 1 mg/min
pouze v den 1, každé 4 týdny. Po cyklu 1 může být léčivý přípravek podán jako
1hodinová infuze.
• CHT+BV rameno • Zvolená chemoterapie byla kombinována s bevacizumabem 10 mg/kg intravenózně
každé 2 týdny kombinaci s topotekanem 1,25 mg/m2 ve dnech 1-5 každé 3 týdny
Vhodné pacientky měly epitelový nádor vaječníků, vejcovodů nebo primární nádor pobřišnice
s progresí <6 měsíců po předchozí léčbě platinou sestávající z minimálně 4 cyklů léčby platinou.
Pacientky měly mít očekávané přežití ≥12 týdnů a neměly předchozí radioterapii na oblast pánve nebo
břicha. Většina pacientek měla onemocnění stadia FIGO IIIc nebo IV. Většina pacientek v obou
ramenech měla stav tělesné výkonnosti + BV: 61,2 %9,0 % ramenech CHT respektive CHT + BV. Informace o rase jsou k dispozici u 29,3 % pacientek
a téměř všechny jsou bělošky. Střední věk pacientek byl 61,0 let v rameni CHT a 43,6 % v rameni CHT + BV 2-3v rameni CHT. U pacientek ve věku >65 let byla četnost ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku
8,8 % v rameni CHT a 50,0 % v rameni CHT + BV. Poměr rizik pro přežití bez progrese byl 0,47 Primární cílový parametr účinnosti byla doba přežití bez progrese se sekundárními cílovými parametry
účinnosti zahrnujícími četnost objektivní odpovědi a OS. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 23.
45
Tabulka 23: Výsledky účinnosti ve studii MO
Primární cílový parametr účinnosti
Doba přežití bez progrese*
Chemoterapie bevacizumab Medián Hodnota p <0,Sekundární cílové parametry účinnosti
Četnost objektivní odpovědi**
Chemoterapie bevacizumab% pacientek s objektivní odpovědí 18 Hodnota p 0,Celkové přežití Chemoterapie bevacizumab Medián celkového přežití Hodnota p 0,Všechny analýzy uvedené v této tabulce jsou stratifikované analýzy.
*Primární analýza byla provedena s datovou uzávěrkou ze dne 14. listopadu 2011.
**Randomizované pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
***Konečná analýza OS byla provedena po výskytu 266 úmrtí, což představuje 73,7 % zařazených
pacientek.
Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Ve srovnání s pacientkami
léčenými chemoterapií samostatně rezistentního k platině, měly pacientky, které dostávaly bevacizumab v dávce 10 mg/kg každé
týdny dnech 1-5 každé 3 týdnyprogrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity, statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese.
Explorativní analýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých kohortách dle
chemoterapie
Tabulka 24: Explorativní analýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých
kohortách dle chemoterapie
Chemoterapie Chemoterapie+ Bevacizumab
3 D N O L W D [ H O 3,9 9,Poměr rizik Střední doba celkového přežití 7 R S R W H N D Q n=Střední doba přežití bez progrese
2,1 6,Poměr rizik Střední doba celkového přežití 3 / ' n=Střední doba přežití bez progrese
3,5 5,Poměr rizik Střední doba celkového přežití
46
Karcinom děložního čípku
GOG-Účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií paklitaxel a topotekankarcinomem děložního čípku byla hodnocena v randomizované, čtyřramenné, otevřené, multicentrické
studii fáze III GOG-0240.
Celkem 452 pacientek bylo randomizováno do jednoho z ramen:
• Paklitaxel 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 2 každé 3 týdny; nebo Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin
v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně v den 2
• Paklitaxel 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 1 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 1
• Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/mintravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3
• Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/mintravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den
Vhodné pacientky měly přetrvávající, rekurentní nebo metastazující dlaždicobuněčný karcinom,
adenoskvamózní karcinom nebo adenokarcinom děložního čípku, u kterých nebylo možné provést
kurativní chirurgickou léčbu a/nebo radiační terapii a které neměly předchozí léčbu bevacizumabem
nebo jinými inhibitory VEGF nebo receptorů VEGF.
Střední věk byl 46,0 let s chemoterapií podávanou samostatně a 7,5 % u pacientek ve skupině a chemoterapií +
bevacizumabem bylo ve věku nad 65 let.
Ze 452 pacientek randomizovaných na začátku studie, většina pacientek byly bělošky skupině se samotnou chemoterapií a 75,3 % ve skupině chemoterapie + bevacizumabdlaždicobuněčný karcinom chemoterapie + bevacizumabchemoterapií a 82,8 % ve skupině chemoterapie + bevacizumabskupině se samotnou chemoterapií a 76,2 % ve skupině chemoterapie + bevacizumablymfatických uzlin bevacizumabve skupině chemoterapie + bevacizumab
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo OS. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly
PFS a četnost objektivních odpovědí. Výsledky z primární a následné analýzy jsou uvedeny v tabulce
25
47
Tabulka 25: Výsledky účinnosti ze studie GOG-0240 podle léčby bevacizumabem
Chemoterapie bevacizumab 3 U L P i U Q t & H O N R Y p Střední doba Celkové přežití – následná analýzaStřední doba
0,76 [0,62;Sekundární cílové parametry účinnosti
Přežití bez progrese – primární analýza Střední přežití bez progrese Nejlepší celková odpověď – primární analýzaPacienti95% interval spolehlivosti pro četnost odpovědí3Rozdíl četností odpovědí95% interval spolehlivosti pro rozdíl četnosti
odpovědí > + R G Q R W D Kaplan-Meierovy odhady
Pacientky a procento pacientek s nejlepší celkovou odpovědí zahrnující potvrzenou kompletní nebo částečnou odpověď;
procento vypočítané u pacientek s onemocněním měřitelným při vstupu do studie
95% interval spolehlivosti pro jeden vzorek za použití binomické Pearson-Clopperovy metody
Přibližný 95% interval spolehlivosti rozdílu dvou četností za použití Hauck-Andersonovy metody
log-rank test Primární analýza provedena ke 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou analýzu
Následná analýza provedena k 7. březnu 8 p-hodnota pouze pro popisný účel
Tabulka 26: Výsledky celkového přežití ze studie GOG-0240 při léčbě v klinické studii
Porovnání léčby Další faktor Celkové přežití – primární
analýzaPoměr rizik spolehlivosti & H O N R Y p D Q D O ê ] DPoměr rizik spolehlivostiBevacizumab
versus
bez Bevacizumabu
Cisplatina +
Paklitaxel
0,72 p = 0,06090,75 p = 0,0584Topotekan +
Paklitaxel
0,76 p = 0,10610,79 p = 0,1342Topotekan +
Paklitaxel versus
Cisplatina +
Paklitaxel
Bevacizumabp = 0,41461,15 p = 0,3769Bez
Bevacizumabu
1,13 p = 0,48251,08 p = 0,6267Následná analýza provedena k 7. březnu 2014; p-hodnoty pouze pro popisný účel
48
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
u všech podskupin pediatrické populace v indikacích karcinom prsu, adenokarcinom tlustého střeva
a konečníku, karcinom plic pánvičky nefromu, medulárního karcinomu ledviny a rhabdoidního nádoru ledvinyrhabdomyosarkomů a nádorů z germinálních buněka nádorů z germinálních buněkděložního čípku a dělohy.
Gliom vysokého stupně malignity
Ve dvou studiích provedených dříve s celkem 30 dětmi ve věku > 3 roky s relabujícím nebo
progredujícím gliomem vysokého stupně malignity nebyla při léčbě bevacizumabem a irinotekanem
pozorována protinádorová aktivita u dětí s nově diagnostikovaným gliomem vysokého stupně malignity není dostatek informací.
• V jednoramenné studii vysokého stupně malignity mimo pons III]v kombinaci s CPT-11 objektivní a nežádoucí účinky zahrnovaly arteriální hypertenzi a únavu a rovněž ischemii CNS s akutním
neurologickým deficitem.
• V retrospektivně hodnocené sérii pacientů léčených v jednom zařízení s relabujícím nebo progredujícím gliomem vysokého stupně stupněm IIINebylo dosaženo žádné úplné odpovědi a byly pozorovány 2 částečné odpovědi MacDonalda
V randomizované studii fáze II s nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním nebo pedunkulárním
gliomem vysokého stupně malignity týdny i.v.
Studie nedosáhla primárního cílového parametru představujícího významné zlepšení přežití bez příhod
když byl bevacizumab přidán k RT/T rameni v porovnání s RT/T samotným spolehlivosti: 0,90; 2,30u klinicky relevantních podskupin. Tyto výsledky u všech sekundárních cílových parametrů bez příhod, výskytu celkové odpovědi a celkového přežití hodnocené zkoušejícíma neprokázaly žádné zlepšení spojené s přidáním bevacizumabu k RT/T rameni v porovnání
s ramenem s RT/T samotným.
Přidání bevacizumabu k RT/T neprokázalo klinický prospěch ve studii BO25041 u 60 hodnotitelných
dětských pacientů s nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním
nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity v pediatrické populaci viz bod 4.2
49
Sarkom měkkých tkání
V randomizované studii fáze II s nově diagnostikovaným sarkomem měkkých tkání typu rhabdomyosarkomu
a non- rhabdomyosarkomu absolvovaly děti standardní léčbu po které následovala udržovací léčba vinorelbinem a cyklofosfamidemprimární analýzy primární cílový parametr přežití bez příhod hodnocení neprokázal statisticky významný rozdíl mezi oběma léčebnými rameny; poměr rizik
hodnocení byl rozdíl v poměru celkové odpovědi 18 % oběma léčebnými rameny u několika pacientů s hodnotitelným nádorem na počátku léčby, kteří měli
potvrzenou odpověď před podáním jakékoliv lokální léčby: 27/75 pacientů spolehlivosti: 25,2 %; 47,9 %spolehlivosti: 40,9 %; 66,6 %neprokázala u této populace pacientů žádný významný klinický přínos přidání bevacizumabu
k chemoterapii.
Přidání bevacizumabu ke standardní léčbě v klinické studii BO20924 neprokázalo klinický
prospěch u 71 hodnotitelných dětských pacientů s metastazujícím rhabdomyosarkomem a non-rhabdomyosarkomem měkkých tkání o použití v pediatrické populaci v bodě 4.2
Incidence nežádoucích příhod včetně nežádoucích příhod stupně ≥ 3 a závažných nežádoucích příhod
byla v obou léčebných ramenech podobná. V žádném léčebném ramenu se nevyskytly žádné
nežádoucí příhody vedoucí k úmrtí; všechna úmrtí byla připsána progresi onemocnění. Zdá se, že tato
pediatrická populace přidání bevacizumabu k multimodální standardní léčbě snášela.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické údaje o bevacizumabu jsou k dispozici z deseti klinických hodnocení, ve kterých
byli léčeni pacienti se solidními nádory. Ve všech klinických studiích byl bevacizumab podáván ve
formě intravenózní infuze. Rychlost podávání látky v infuzi byla závislá na toleranci první podané
infuze během 90 minut. Farmakokinetika bevacizumabu byla lineární v rozmezí dávek od 1 do
10 mg/kg.
Distribuce
Charakteristická hodnota centrálního objemu v rozmezí popisovaném pro IgG a další monoklonální protilátky. Charakteristická hodnota periferního
objemu s protinádorovými léky. Po korekci na tělesnou hmotnost měli muži větší Vc
Biotransformace
Zhodnocení metabolismu bevacizumabu u králíků po jednorázovém intravenózní podání
125I-bevacizumabu ukázalo, že metabolický profil byl podobný tomu, jaký se očekával u přirozené
molekuly IgG, která neváže VEGF. Metabolismus a vylučování bevacizumabu je podobné jako
u endogenního IgG, tedy především cestou proteolytického katabolismu, který probíhá v celém těle
včetně endotelových buněk a který není primárně závislý na eliminaci ledvinami a játry. Vazba IgG na
FcRn receptor vede k ochraně před buněčným metabolismem a dlouhému terminálnímu poločasu.
Eliminace
Průměrná hodnota clearance je rovna 0,188 l/den u žen a 0,220 l/den u mužů. Po korekci na tělesnou
hmotnost měli muži vyšší clearance bevacizumabu kompartmenty je eliminační poločas 18 dní u typické ženy a 20 dní u typického muže.
Nízký albumin a velký celkový objem nádoru jsou obecnými indikátory závažnosti onemocnění.
Clearance bevacizumabu byla přibližně o 30 % rychlejší u pacientů s nízkou hladinou albuminu v séru
a o 7 % rychlejší u subjektů s velkým celkovým objemem nádoru ve srovnání s typickým pacientem se
středními hodnotami albuminu a celkového objemu nádoru.
50
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Byla provedena analýza populační farmakokinetiky u dospělých a pediatrických pacientů ke
zhodnocení různých demografických hledisek. Výsledky u dospělých neukázaly žádné podstatné
rozdíly ve farmakokinetice bevacizumabu ve vztahu ke stáří pacientů.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Nebyla provedena žádná klinická hodnocení, která by zkoumala farmakokinetiku bevacizumabu
u pacientů s poruchou funkce ledvin, protože ledviny nejsou z hlediska metabolismu a vylučování
bevacizumabu významným orgánem.
Pacienti s poruchou funkce jater
Nebyla provedena žádná klinická hodnocení, která by zkoumala farmakokinetiku bevacizumabu
u pacientů s poruchou funkce jater, protože játra nejsou z hlediska metabolismu a vylučování
bevacizumabu
významným orgánem.
Pediatrická populace
Farmakokinetika bevacizumabu byla hodnocena u 152 dětí, dospívajících a mladých dospělých
farmakokinetického modelu. Farmakokinetické údaje ukazují, že clearance a distribuční objem
bevacizumabu jsou u dětí srovnatelné s hodnotami u mladých dospělých, po normalizaci na tělesnou
hmotnost se trend expozice snižoval dle snižování tělesné hmotnosti. Po zohlednění tělesné hmotnosti
nebyla zjištěna souvislost mezi věkem a farmakokinetikou bevacizumabu.
Farmakokinetika bevacizumabu byla dobře charakterizována farmakokinetickým modelem pediatrické
populace 70 pacientů ve studii BO20924 BO25041 v porovnání s typickým dospělým pacientem při stejné dávce. Ve studii BO25041 byla expozice
bevacizumabu podobná v porovnání s typickým dospělým při stejné dávce. V obou studiích se
expozice bevacizumabu snižovala s klesající tělesnou hmotností.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích trvajících až 26 týdnů, které byly prováděny u opic makaka jávského, byla pozorována
dysplázie epifýz dlouhých kostí u mladých zvířat s otevřenými růstovými štěrbinami, a to i při
průměrných sérových koncentracích bevacizumabu nižších, než jsou očekávané terapeutické
koncentrace u lidí. U králíků bylo zjištěno, že bevacizumab inhibuje hojení ran v dávkách nižších než
je navrhovaná klinická dávka. Ukázalo se, že účinky na hojení ran byly zcela reverzibilní.
Nebyly provedeny studie, které by zkoumaly mutagenní a kancerogenní vlastnosti bevacizumabu.
Nebyly provedeny žádné specifické studie na zvířatech ke zhodnocení účinků bevacizumabu na
plodnost. Může být však očekáván nepříznivý účinek na plodnost u žen, protože studie u zvířat
zkoumající toxicitu po opakovaném podávání ukázaly inhibici dozrávání ovariálních folikulů
a pokles/absenci corpora lutea a s tím spojený pokles hmotnosti vaječníků a děloh, a také úbytek
menstruačních cyklů.
U králíků se prokázalo, že bevacizumab je embryotoxický a teratogenní. Bylo zaznamenáno snížení
tělesné hmotnosti gravidní matky a plodu, zvýšil se počet fetálních resorpcí a zvýšilo se riziko výskytu
specifických makroskopických a kosterních fetálních malformací. V případě všech testovaných dávek
byly zaznamenány nepříznivé účinky na plod, z čehož nejnižší dávka odpovídala průměrným
koncentracím v plazmě, které byly přibližně 3krát vyšší, než u pacientů, kterým byla podávána dávka
mg/kg jednou za 2 týdny. Informace o fetálních malformacích pozorovaných po uvedení přípravku
na trh jsou uvedeny v bodě 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení a v bodě 4.8 Nežádoucí účinky.
51
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Dihydrát trehalózy
Fosforečnan sodný
Polysorbát 20
Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.
Degradační profil bevacizumabu v závislosti na koncentraci byl zaznamenán v případě ředění 5%
roztokem glukózy.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička
roky roky
Naředěný léčivý přípravek
Chemická a fyzikální stabilita přípravku rozředěného v roztoku chloridu sodného o koncentraci
mg/ml teplotách nepřekračujících 30 °C v roztoku chloridu sodného 9 mg/ml hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání
přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být
delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných
aseptických podmínek.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
ml roztoku v injekční lahvičce bevacizumabu.
16 ml roztoku v injekční lahvičce bevacizumabu.
Velikosti balení: 1 a 10 injekčních lahviček.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Aby byla zajištěna sterilita připravovaného roztoku, musí přípravek VEGZELMA připravovat
zdravotničtí pracovníci za použití aseptické techniky. K přípravě přípravku VEGZELMA má být
použita sterilní jehla a injekční stříkačka.
52
Má být odebráno potřebné množství bevacizumabu a rozředěno v roztoku chloridu sodného
o koncentraci 9 mg/ml bevacizumabu se má pohybovat v rozmezí 1,4 mg/ml až 16,5 mg/ml. Potřebné množství přípravku
VEGZELMA se ve většině případů může rozředit 0,9 % roztokem chloridu sodného na injekci na
celkový objem 100 ml.
Lék k parenterálnímu podání musí být ještě před aplikací vizuálně zkontrolován z hlediska obsahu
pevných částic a změny barvy.
Nebyly zaznamenány žádné inkompatibility mezi přípravkem VEGZELMA a vaky nebo infuzními
sety z polyolefinu.
Přípravek VEGZELMA je určen pouze k jednorázovému použití, protože neobsahuje žádné
konzervační přísady. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu
s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Maďarsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
VEGZELMA 100mg
EU/1/22/EU/1/22/
VEGZELMA 400mg
EU/1/22/EU/1/22/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 17. srpna Datum posledního prodloužení registrace:
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
53
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE
ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
54
A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE
ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce/výrobců biologické léčivé látky
CELLTRION INC.
20 Academy-ro 51 beon-gil
Yeonsu-gu
22014 Incheon
Korejská republika
Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
Millmount Healthcare Ltd.
Block City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath K32 YDIrsko
Nuvisan GmbH
Wegenerstraße 89231 Neu Ulm
Německo
Nuvisan France SARL
2400, Route des Colles
06410, Sophia Antipolis
Francie
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
55
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
56
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
57
A. OZNAČENÍ NA OBALU
58
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
VEGZELMA 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
bevacizumab
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg bevacizumabu ve 4 ml koncentrátu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Dihydrát trehalózy, fosforečnan sodný, polysorbát 20, voda pro injekci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička o objemu 4 ml
10 injekčních lahviček o objemu 4 ml
100 mg/4 ml
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Intravenózní podání po naředění
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
Použitelné do:
59
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Maďarsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/22/1667/001 1 injekční lahvička
EU/1/22/1667/003 10 injekčních lahviček
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
PC
SN
NN
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
60
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
OZNAČENÍ NA INJEKČNÍ LAHVIČCE
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
VEGZELMA 25 mg/ml sterilní koncentrát
bevacizumab
i.v.
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
Pro i.v. podání po naředění
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
100 mg/4 ml
6. JINÉ
61
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
VEGZELMA 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
bevacizumab
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje 400 mg bevacizumabu v 16 ml koncentrátu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Dihydrát trehalózy, fosforečnan sodný, polysorbát 20, voda pro injekci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička o objemu 16 ml
10 injekčních lahviček o objemu 16 ml
400 mg/16 ml
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Intravenózní podání po naředění
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
Použitelné do:
62
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Maďarsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/22/1667/002 1 injekční lahvička
EU/1/22/1667/004 10 injekčních lahviček
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis
15. NÁVOD K POUŽITÍ
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
63
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
INJEKČNÍ LAHVIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
VEGZELMA 25 mg/ml sterilní koncentrát
bevacizumab
i.v.
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
Pro i.v. podání po naředění
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
400 mg/16 ml
6. JINÉ
64
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
65
Příbalová informace: informace pro uživatele
VEGZELMA 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
bevacizumab
Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou.
Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je přípravek VEGZELMA a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek VEGZELMA používat
3. Jak se přípravek VEGZELMA používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek VEGZELMA uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek VEGZELMA a k čemu se používá
Přípravek VEGZELMA obsahuje léčivou látku bevacizumab, což je humanizovaná monoklonální
protilátka proti infekci a nádorůmendoteliální růstový faktor a lymfatických cév v těle. Bílkovina VEGF způsobuje růst krevních cév v nádorech, a tyto krevní cévy
dodávají nádoru živiny a kyslík. Jestliže se bevacizumab naváže na bílkovinu VEGF, zastaví se růst
nádoru blokováním růstu krevních cév dodávajících živiny a kyslík do nádoru.
Přípravek VEGZELMA je lék používaný k léčbě dospělých pacientů s pokročilým onkologickým
onemocněním tlustého střeva, tj. tračníku nebo konečníku. Přípravek VEGZELMA bude podáván
s chemoterapií obsahující fluorpyrimidinový lék.
Přípravek VEGZELMA se dále používá k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím nádorovým
onemocněním prsu. U pacientek s nádory prsu bude podáván v kombinaci s chemoterapeutickým
léčivým přípravkem zvaným paklitaxel nebo kapecitabin.
Přípravek VEGZELMA se používá rovněž k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným
plicním karcinomem. Přípravek VEGZELMA bude podáván spolu s chemoterapeutickým režimem
obsahujícím platinu.
Přípravek VEGZELMA se používá rovněž k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným
plicním karcinomem, pokud u buněk karcinomu dochází ke specifické mutaci proteinu nazývaného
receptor epidermálního růstového faktoru v kombinaci s erlotinibem.
Přípravek VEGZELMA se používá rovněž k léčbě dospělých pacientů s pokročilým karcinomem
ledviny.
66
Při léčbě pacientů s karcinomem ledviny je podáván s dalším lékem nazývaným interferon.
Přípravek VEGZELMA se používá rovněž k léčbě dospělých pacientek s pokročilým epitelovým
nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice. Při léčbě pacientek s epitelovým
nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice je podáván v kombinaci
s karboplatinou a paklitaxelem.
Při léčbě dospělých pacientek s pokročilým epiteliálním nádorem vaječníků, vejcovodů nebo
primárním nádorem pobřišnice, jejichž onemocnění se znovu projevilo v odstupu nejméně 6 měsíců od
doby, kdy byly naposledy léčeny režimem chemoterapie obsahujícím platinu, se přípravek
VEGZELMA podává v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem nebo v kombinaci s karboplatinou
a paklitaxelem.
Při léčbě dospělých pacientek s pokročilým epiteliálním nádorem vaječníků, vejcovodů nebo
primárním nádorem pobřišnice, jejichž onemocnění se znovu projevilo v odstupu kratším než 6 měsíců
od doby, kdy byly naposledy léčeny režimem chemoterapie obsahujícím platinu, se přípravek
VEGZELMA podává v kombinaci s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným liposomálním
doxorubicinem.
Přípravek VEGZELMA se také používá u dospělých pacientek k léčbě přetrvávajícího, rekurentního
nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku. Přípravek VEGZELMA má být podán v kombinaci
s paklitaxelem a cisplatinou nebo alternativně, u pacientek, které nemohou být léčeny platinou,
s paklitaxelem a topotekanem.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek VEGZELMA používat
Nepoužívejte přípravek VEGZELMA
• jestliže jste alergickýpřípravku • jestliže jste alergickýna jiné rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky.
• jestliže jste těhotná.
Upozornění a opatření
Před použitím přípravku VEGZELMA se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní
sestrou:
• Je možné, že léčba přípravkem VEGZELMA může zvýšit riziko proděravění střevní stěny.
Jestliže trpíte zánětlivým břišním onemocněním kolitidu způsobenou chemoterapií
• Přípravek VEGZELMA může zvýšit riziko vzniku abnormálního propojení mezi dvěma orgány
nebo cévami. Pokud máte přetrvávající, opakující se nebo metastazující nádorové onemocnění
děložního čípku, může být zvýšeno riziko vzniku propojení mezi pochvou a různými částmi
střeva.
• Tento lék může zvýšit riziko krvácení nebo zvýšit riziko problémů při hojení rány po operaci.
Jestliže se chystáte podstoupit chirurgický výkon, jestliže jste podstoupil28 dnů chirurgický výkon a máte po něm stále nezhojenou ránu, nemělpoužívat.
• Přípravek VEGZELMA může zvýšit riziko vzniku závažných infekcí kůže nebo hlouběji pod
kůží uložených tkání, zejména v případě, že již dříve došlo k proděravění střevní stěny nebo
nastaly problémy při hojení rány.
67
• Přípravek VEGZELMA může zvýšit riziko vzniku vysokého krevního tlaku. Jestliže máte
vysoký krevní tlak, který není upraven léky na snížení vysokého krevního tlaku, poraďte se se
svým lékařem. Je důležité se před zahájením léčby přípravkem VEGZELMA přesvědčit, že Váš
krevní tlak je pod kontrolou.
• Pokud máte nebo jste mělstěně cévy.
• Tento lék zvyšuje riziko výskytu bílkovin v moči, zejména jestliže máte vysoký krevní tlak.
• Riziko vzniku krevních sraženin v tepnách více než 65 let, máte diabetes sraženiny. Informujte, prosím, svého lékaře, protože tyto krevní sraženiny mohou způsobit
srdeční záchvat
• Přípravek VEGZELMA může zvyšovat rovněž riziko vzniku krevních sraženin v žilách krevních cév
• Tento lék může způsobovat krvácení, zejména krvácení z nádoru. Informujte, prosím, svého
lékaře, jestliže Vy nebo Vaši blízcí příbuzní mají potíže s krvácením nebo berete-li z jakéhokoli
důvodu léky na „ředění krve“.
• Je možné, že přípravek VEGZELMA může způsobovat krvácení v mozku nebo jeho okolí.
Informujete, prosím, svého lékaře, pokud máte metastázy nádoru v mozku.
• Je možné, že přípravek VEGZELMA může zvýšit riziko krvácení v plicích, včetně vykašlávání
nebo vyplivování krve. Informujte, prosím, svého lékaře, pokud jste toto již dříve pozoroval
• Přípravek VEGZELMA může zvýšit riziko oslabení srdeční činnosti. Je důležité, aby byl Váš
lékař informován, že jste někdy užívalchemoterapie užívaný při léčbě některých nádorůhrudníku nebo máte onemocnění srdce.
• Tento lék může způsobovat infekce a snížení počtu neutrofilů v boji proti bakteriím
• Je možné, že přípravek VEGZELMA může vést k přecitlivělosti a/nebo reakci na infuzi zdravotní sestru, pokud jste již dříve měldušnost, otoky nebo kožní vyrážku.
• Při léčbě přípravkem VEGZELMA byl pozorován vzácný neurologický nežádoucí účinek
nazývaný syndrom zadní reverzibilní encefalopatie vidění, jste zmatenýkrevního tlaku, poraďte se, prosím, se svým lékařem.
Poraďte se, prosím, se svým lékařem, i když jste kterýkoli z těchto výše zmíněných projevů
zaznamenal
Před zahájením léčby přípravkem VEGZELMA nebo v jejím průběhu:
• ihned informujte svého lékaře a zubního lékaře, pokud máte nebo jste mělzubech a/nebo čelisti, zduření nebo vřídky v ústech, necitlivost nebo pocit tlaku v čelisti, nebo
Vám vypadl zub.
• pokud máte podstoupit invazivní ošetření zubů nebo chirurgický výkon v ústech, informujte
svého zubního lékaře, že jste léčenpokud jste nebo jste byl68
Před zahájením léčby přípravkem VEGZELMA Vám může být doporučeno vyšetření zubním lékařem.
Děti a dospívající
Použití přípravku VEGZELMA u dětí a dospívajících do 18 let se nedoporučuje, protože u této
skupiny pacientů bezpečnost a prospěch nebyly stanoveny.
Odumírání kostní tkáně mladších 18 let léčených bevacizumabem.
Další léčivé přípravky a přípravek VEGZELMA
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste
v nedávné době užíval
Kombinace přípravku VEGZELMA s dalším lékem nazývaným sunitinib-malát nádorů ledvin a zažívacího traktulékařem, aby bylo jisté, že tyto dva léky nebudou kombinovány.
Informujte svého lékaře, pokud jste léčenmetastazující karcinom prsu. Kombinace přípravku VEGZELMA s těmito léky může zvýšit riziko
závažných nežádoucích účinků.
Prosím, informujte svého lékaře, pokud jste v poslední době podstoupilpodstupujete.
Těhotenství, kojení a plodnost
Jestliže jste těhotná, nesmíte tento léčivý přípravek používat. Přípravek VEGZELMA může poškodit
Vaše nenarozené dítě, jelikož může zabránit tvorbě nových krevních cév. Lékař Vám doporučí, jak
používat vhodnou antikoncepci během léčby přípravkem VEGZELMA, a také po dobu nejméně
následujících šesti měsíců po podání poslední dávky přípravku VEGZELMA.
Jestliže jste těhotná nebo během léčby přípravkem VEGZELMA otěhotníte nebo těhotenství plánujete,
ihned to oznamte svému ošetřujícímu lékaři.
V průběhu léčby a nejméně šest měsíců po podání poslední dávky přípravku VEGZELMA nesmíte
kojit své dítě, neboť tento přípravek může ovlivnit růst a vývoj Vašeho dítěte.
Přípravek VEGZELMA může ovlivnit plodnost žen. O více informací požádejte svého lékaře.
Poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete užívat jakýkoliv
léčivý přípravek.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Nebylo prokázáno, že by přípravek VEGZELMA snižoval schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Byly však hlášeny stavy ospalosti a mdloby při používání přípravku VEGZELMA. Pokud se u Vás
vyskytnou příznaky, které ovlivní Váš zrak nebo koncentraci nebo schopnost reagovat, neřiďte ani
neobsluhujte stroje, dokud příznaky nevymizí.
Důležité údaje o některých složkách přípravku VEGZELMA
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
69
3. Jak se přípravek VEGZELMA používá
Dávkování a četnost podání
Potřebné dávky přípravku VEGZELMA závisí na Vaší tělesné hmotnosti a typu nádorového
onemocnění, které je třeba léčit. Doporučovaná dávka odpovídá 5 mg, 7,5 mg, 10 mg nebo 15 mg na
kilogram tělesné hmotnosti. Váš lékař Vám předepíše dávky přípravku VEGZELMA, které budou pro
Vás vhodné. Přípravek VEGZELMA Vám bude podáván jednou za 2 nebo 3 týdny. Počet infuzí, které
Vám budou podány, bude záviset na tom, jak na Vás bude léčba působit; mělpoužívat tak dlouho, dokud přípravek VEGZELMA brání dalšímu růstu nádoru. Váš lékař Vás bude
o postupu léčby informovat.
Způsob a cesta podání
Přípravek VEGZELMA je koncentrát pro infuzní roztok. V závislosti na dávce, kterou Vám lékař
předepíše, bude část nebo celý obsah injekční lahvičky přípravku VEGZELMA před použitím zředěn
0,9% roztokem chloridu sodného. Lékař nebo zdravotní sestra Vám podá tento zředěný roztok
přípravku VEGZELMA ve formě nitrožilní infuze. První infuze Vám bude podána během 90 minut.
Jestliže budete první infuzi snášet dobře, druhá infuze Vám bude podána během 60 minut. Další infuze
mohou být podávány během 30 minut.
Podávání přípravku VEGZELMA musí být dočasně přerušeno, jestliže
• se u Vás objeví vysoký krevní tlak, vyžadující léčbu léky na snížení vysokého krevního tlaku,
• máte problémy s hojením ran po chirurgickém výkonu,
• jestliže se chystáte podstoupit chirurgický výkon.
Podávání přípravku VEGZELMA musí být trvale ukončeno, jestliže se objeví
• vysoký krevní tlak, který nelze ovlivnit léky na snížení vysokého krevního tlaku; nebo závažné
náhlé zvýšení krevního tlaku,
• přítomnost bílkoviny v moči, doprovázená otoky,
• perforace • abnormální trubicovité propojení nebo průchod mezi průdušnicí a jícnem, mezi vnitřními
orgány a kůží, mezi pochvou a různými částmi střeva nebo mezi ostatními tkáněmi, které
normálně nejsou propojené • závažné infekce kůže nebo hlouběji pod kůží uložených tkání,
• krevní sraženina v tepnách,
• krevní sraženina v cévách plic,
• jakékoli závažné krvácení.
Jestliže Vám bylo podáno více přípravku VEGZELMA, než mělo
• může se objevit silná migréna. Jestliže se vyskytne, ihned to oznamte svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře.
Jestliže došlo k vynechání dávky přípravku VEGZELMA
• Váš lékař určí, kdy Vám bude podána další dávka přípravku VEGZELMA. Informujte se
u svého lékaře.
Jestliže jste přestal
Přerušení léčby přípravkem VEGZELMA může zastavit účinek proti růstu nádoru. Léčbu
nepřerušujte, dokud se neporadíte se svým lékařem.
70
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci.
Při podávání přípravku VEGZELMA společně s chemoterapií se projevily níže uvedené nežádoucí
účinky. To však neznamená, že byly způsobeny pouze přípravkem VEGZELMA.
Alergické reakce
Pokud budete mít alergickou reakci, informujte okamžitě lékaře nebo jiný zdravotnický personál.
K příznakům mohou patřit: obtíže při dýchání, nebo bolest na hrudníku. Můžete pozorovat rovněž
návaly horka, zarudnutí kůže nebo vyrážku, zimnici a třesavku, pocit na zvracení nebo zvracení,
otoky, závratě, zrychlený srdeční tep a ztráta vědomí.
Vyhledejte pomoc ihned, jestliže se u Vás objeví kterýkoli z níže uvedených nežádoucích účinků.
K závažným nežádoucím účinkům, které mohou být velmi časté pacienta z 10• vysoký krevní tlak,
• pocit necitlivosti nebo brnění v rukou či chodidlech,
• snížení počtu krvinek, včetně bílých krvinek, které pomáhají bojovat proti infekcím být doprovázeno horečkou• pocit slabosti a bez energie,
• únavnost,
• průjem, pocit na zvracení, zvracení a bolest břicha.
K závažným nežádoucím účinkům, které mohou být časté patří:
• perforace • krvácení, včetně krvácení v plicích u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem,
• blokování tepen krevní sraženinou,
• blokování žil krevní sraženinou,
• blokování krevních cév v plicích krevní sraženinou,
• blokování žil v dolních končetinách krevní sraženinou,
• selhávání srdce,
• problémy s hojením ran po chirurgických výkonech,
• zarudnutí, odlupování, citlivost, bolest nebo vytváření puchýřů na prstech rukou nebo
chodidlech,
• snížení počtu červených krvinek,
• nedostatek energie,
• žaludeční a střevní potíže,
• bolest svalů a kloubů, svalová slabost,
• sucho v ústech v kombinaci se žízní a/nebo snížené množství moči nebo tmavě zabarvená moč,
• zánět sliznice úst a střev, plic a dýchacích cest, reprodukčních a močových cest,
• vřídky v ústech a v jícnu, které mohou být bolestivé a způsobovat obtíže při polykání,
• bolest, včetně bolesti hlavy, bolesti zad a bolesti v oblasti pánve a řitního otvoru,
• lokalizované nahromadění hnisu,
71
• infekce, zejména infekce krve nebo močového měchýře,
• nedostatečné prokrvení mozku nebo cévní mozková příhoda • ospalost,
• krvácení z nosu,
• zvýšený tep srdce • neprůchodnost střev,
• změny nalezené při vyšetření moči • zadýchávání nebo nízká koncentrace kyslíku v krvi,
• infekce kůže nebo hlubších vrstev pod kůží,
• píštěl: abnormální trubicovité propojení mezi vnitřními orgány a kůží nebo jinými tkáněmi,
které nejsou za normálních okolností propojeny, včetně propojení mezi pochvou a střevem
u pacientek s nádorem děložního čípku,
• alergické reakce nízký krevní tlak nebo vysoký krevní tlak, nízkou koncentraci kyslíku v krvi, bolest na hrudi
nebo pocit na zvracení/zvracení
K závažným nežádoucím účinkům, které mohou být vzácné patří:
• náhlá, závažná alergická reakce s dýchacími obtížemi, otoky, závratě, zrychlený srdeční tep,
pocení a ztráta vědomí
K možným závažným nežádoucím účinkům s neznámou četností určit• závažné infekce kůže nebo hlouběji pod kůží uložených tkání, především pokud se u Vás
vyskytlo proděravění střevní stěny nebo problémy s hojením ran,
• negativní dopad u žen na schopnost mít děti nežádoucímch účinků• stav mozku, který se projevuje příznaky, ke kterým patří záchvaty, bolest hlavy, zmatenost
a poruchy vidění • příznaky naznačující změny normální funkce mozku nebo záchvaty• rozšíření a oslabení stěny cévy nebo trhlina ve stěně cévy • ucpání velmi malých • abnormálně vysoký krevní tlak v krevních cévách plic, který způsobuje, že pravá strana srdce
• pracuje více než obvykle,
• proděravění nosní přepážky • proděravění žaludku nebo střev,
• otevřená rána nebo proděravění žaludku či tenkého střeva břicha, pocit plnosti, černou dehtovitou stolici nebo krev ve stolici nebo ve zvratcích• krvácení z dolní části tlustého střeva,
• léze v dásních s odkrytou čelistní kostí, které se nehojí a mohou být spojeny s bolestí a zánětem
okolní tkáně • proděravění žlučníku zvracení/zvracení
Vyhledejte pomoc co nejdříve, jestliže se u Vás objeví kterýkoli z níže uvedených nežádoucích
účinků.
Mezi velmi časté závažné, jsou zahrnuty:
• zácpa,
• nechutenství,
• horečka,
• obtíže s očima • poruchy řeči,
72
• změny chuti,
• rýma,
• suchá kůže, olupující se kůže a zánět kůže, změna barvy kůže,
• pokles tělesné hmotnosti,
• krvácení z nosu.
Mezi časté zahrnuty:
• změny hlasu a chrapot.
U pacientů starších 65 let je zvýšené riziko výskytu následujících nežádoucích účinků:
• výskyt krevních sraženin v tepnách, které mohou způsobit cévní mozkovou příhodu nebo srdeční záchvat • pokles počtu bílých krvinek a krevních destiček, které napomáhají srážení krve,
• průjem,
• pocit na zvracení,
• bolest hlavy,
• únava,
• vysoký krevní tlak.
Přípravek VEGZELMA může také způsobit změny v laboratorních testech prováděných Vaším
lékařem. Tyto testy zahrnují: pokles počtu bílých krvinek, především neutrofilů které napomáhají organismu v boji s infekcemisodíku nebo fosforu alkalické fosfatázy testem ke zjištění, jak dobře Vám fungují ledvinynachází v červených krvinkách, které přenášejí kyslík
Bolest v ústech, zubech a/nebo čelisti, zduření nebo vřídky v ústech, necitlivost nebo pocit tlaku
v čelisti, nebo vypadnutí zubu. To mohou být známky a příznaky poškození kosti čelisti
lékaře.
Ženy před přechodem nebo vynechání menstruace a poruchy plodnosti. Pokud zvažujete mít děti, prodiskutujte toto se svým
lékařem před zahájením léčby.
Přípravek VEGZELMA byl vyvinut a uzpůsoben k léčbě zhoubných nádorů podáním injekce do
krevního oběhu. Není vyvinut a uzpůsoben k injekcím podávaným do oka. Není proto registrován
k použití tímto způsobem. Pokud je bevacizumab injekčně podán přímo do oka mohou se vyskytnout následující nežádoucí účinky:
• infekce nebo záněty oční koule,
• zarudnutí oka, malé částečky nebo skvrny v zorném poli • záblesky světla s plovoucími tělísky vedoucí ke ztrátě části zraku,
• zvýšený nitrooční tlak,
• krvácení do oka.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
73
5. Jak přípravek VEGZELMA uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „Použitelné
do:“ a na nálepce injekční lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni
uvedeného měsíce.
Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Infuzní roztoky je třeba použít ihned po jejich naředění. Nejsou-li použity okamžitě, doba a podmínky
uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba
neměla být delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C, pokud infuzní roztoky nebyly připraveny ve sterilním
prostředí. Pokud ředění proběhlo ve sterilním prostředí, přípravek VEGZELMA je stabilní po dobu
60 dní při 2 °C - 8 °C a navíc po dobu dalších 7 dní při 2 °C - 30 °C.
Nepoužívejte přípravek VEGZELMA, pokud si všimnete jakýchkoli pevných částic nebo změny
barvy.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek VEGZELMA obsahuje
• Léčivou látkou je bevacizumab. Jeden mililitr koncentrátu obsahuje 25 mg bevacizumabu, při
doporučeném naředění vzniká roztok o koncentraci 1,4 až 16,5 mg/ml.
Jedna injekční lahvička se 4 ml obsahuje 100 mg bevacizumabu, což při doporučeném naředění
odpovídá 1,4 mg/ml.
Jedna injekční lahvička se 16 ml obsahuje 400 mg bevacizumabu, což při doporučeném naředění
odpovídá 16,5 mg/ml.
• Dalšími složkami jsou dihydrát trehalózy, fosforečnan sodný, polysorbát 20 a voda pro injekci.
Jak přípravek VEGZELMA vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek VEGZELMA je koncentrát pro infuzní roztok. Koncentrát je čirá, bezbarvá až světle hnědá
tekutina ve skleněné injekční lahvičce s pryžovou zátkou. Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg
bevacizumabu ve 4 ml roztoku nebo 400 mg bevacizumabu v 16 ml roztoku. Jedno balení přípravku
VEGZELMA obsahuje jednu injekční lahvičku nebo 10 injekčních lahviček.
Držitel rozhodnutí o registraci
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Maďarsko
Výrobce
Millmount Healthcare Ltd.
Block 74
City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath K32 YDIrsko
Nuvisan GmbH
Wegenerstraße 89231 Neu Ulm
Německo
Nuvisan France SARL
2400, Route des Colles
06410, Sophia Antipolis
Francie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Tél/Tel: + 32 1528 7418
Lietuva
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel.: +36 1 231
България
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Teл.: +36 1 231
Luxembourg/Luxemburg
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Tél/Tel: + 32 1528 7418
Česká republika
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +36 1 231 Magyarország
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel.: +36 1 231
Danmark
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tlf: +36 1 231 0493
Malta
Mint Health Ltd.
Tel: +356 2093
Deutschland
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +36 1 231 0493
Nederland
Celltrion Healthcare Netherlands B.V.
Tel: + 31 20 888
Eesti
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +36 1 231 0493
Norge
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tlf: +36 1 231
España
Kern Pharma, S.L.
Tel: +34 93 700 2525
Österreich
Astro-Pharma GmbH
Tel: +43 1 97 99
Ελλάδα
ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.
Τηλ: +30 210 8009111 -
Polska
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel.: +36 1 231 France
CELLTRION HEALTHCARE FRANCE SAS
Tél.: +33 Portugal
PharmaKERN Portugal - Produtos
Farmacêuticos, Sociedade Unipessoal, Lda.
Tel: +351 214 200
Hrvatska
Oktal Pharma d.o.o.
România
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
75
Tel: +385 1 6595
Tel: +36 1 231 Ireland
Celltrion Healthcare Ireland Limited
Tel: +353 1 223
Slovenija
OPH Oktal Pharma d.o.o.
Tel.: +386 1 519 29
Ísland
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Sími: +36 1 231
Slovenská republika
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +36 1 231 Italia
Celltrion Healthcare Italy S.R.L.
Tel: +39
Suomi/Finland
Celltrion Healthcare Finland Oy.
Puh/Tel: +358 29 170 Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd
Τηλ: +357
Sverige
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +36 1 231
Latvija
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tālr.: +36 1 231 United Kingdom Celltrion Healthcare Ireland Limited
Tel: +353 1 223
Tato příbalová informace byla naposledy revidována <{MM/RRRR}>.
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
VEGZELMA 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok.
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml koncentrátu obsahuje 25 mg bevacizumabu*.
Jedna injekční lahvička se 4 ml obsahuje 100 mg bevacizumabu.
Jedna injekční lahvička se 16 ml obsahuje 400 mg bevacizumabu.
Doporučení pro naředění a další zacházení s léčivým přípravkem viz bod 6.6.
*Bevacizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka připravená technologií DNA
v ovariálních buňkách čínských křečíků.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát pro infuzní roztok.
Čirá až lehce opalescentní, bezbarvá až světle hnědá tekutina.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek VEGZELMA je indikován k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem
tlustého střeva nebo rekta v kombinaci chemoterapeutickým režimem obsahujícím fluorpyrimidin.
Přípravek VEGZELMA v kombinaci s paklitaxelem je indikován k první linii léčby dospělých
pacientů s metastazujícím karcinomem prsu. Další informace týkající se receptoru 2 pro lidský
epidermální růstový faktor
Přípravek VEGZELMA v kombinaci s kapecitabinem je indikován k první linii léčby dospělých
pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, u kterých se léčba jinou možnou chemoterapií, včetně
antracyklinů a taxanů, nepovažuje za vhodnou. Pacienti, kteří byli v posledních 12 měsících léčeni
režimem obsahujícím taxan a antracyklin v adjuvantním podání nemají být léčeni kombinací přípravku
VEGZELMA + kapecitabin. Další informace týkající se HER2 jsou uvedeny v bodě 5.1.
Přípravek VEGZELMA přidaný k chemoterapeutickému režimu s platinou je indikován k první linii
léčby dospělých pacientů s neresekabilním pokročilým, metastazujícím nebo rekurentním
nemalobuněčným plicním karcinomem z dlaždicových buněk.
Přípravek VEGZELMA v kombinaci s erlotinibem je indikován k první linii léčby dospělých pacientů
s neresekovatelným pokročilým, metastazujícím nebo rekurentním nedlaždicovým NSCLC s aktivující
mutací receptoru epidermálního růstového faktoru
Přípravek VEGZELMA v kombinaci s interferonem alfa-2a je indikován k první linii léčby dospělých
pacientů s pokročilým a/nebo metastazujícím karcinomem ledviny.
Přípravek VEGZELMA v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem je indikován k úvodní léčbě
dospělých pacientek s pokročilým gynekologie a porodnictví [International Federation of Gynecology and Obstetrics – FIGO]epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice.
Přípravek VEGZELMA v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem nebo v kombinaci
s karboplatinou a paklitaxelem je indikován k léčbě dospělých pacientek s první rekurencí epitelového
nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého na platinu, které nebyly
dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru cévního endotelu nebo receptoru VEGF.
Přípravek VEGZELMA v kombinaci s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným liposomálním
doxorubicinem je indikován k léčbě dospělých pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků,
vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice rezistentního k platině, které nebyly léčeny více než
dvěma předchozími režimy chemoterapie a které nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným
inhibitorem růstového faktoru cévního endotelu
Přípravek VEGZELMA v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou nebo alternativně u pacientek,
kterým nemůže být podaná léčba platinou, s paklitaxelem a topotekanem, je indikován k léčbě
dospělých pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku
4.2 Dávkování a způsob podání
Přípravek VEGZELMA musí být podáván pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s podáváním
antineoplastických léčiv.
Dávkování
Metastazující karcinom tlustého střeva nebo konečníku
Doporučená dávka přípravku VEGZELMA podávaného ve formě intravenózní infuze je buď 5 mg/kg
nebo 10 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jedenkrát za dva týdny nebo 7,5 mg/kg nebo 15 mg/kg
tělesné hmotnosti podávaná jedenkrát za tři týdny.
Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.
Metastazující karcinom prsu
Doporučená dávka přípravku VEGZELMA je 10 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 2 týdny nebo
15 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 3 týdny podávaná ve formě intravenózní infuze.
Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.
Nemalobuněčný plicní karcinom
První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu v kombinaci
s chemoterapeutickým režimem s platinou
Přípravek VEGZELMA se podává spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou, a to až po
léčebných cyklů, po nichž se podává přípravek VEGZELMA samotný až do progrese onemocnění.
Doporučená dávka přípravku VEGZELMA je 7,5 mg/kg nebo 15 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za
týdny podávaná ve formě intravenózní infuze.
Klinický přínos u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem byl prokázán jak pro dávku
7,5 mg/kg, tak pro dávku 15 mg/kg
Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.
První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR
v kombinaci s erlotinibem
Před zahájením léčby v kombinaci přípravku VEGZELMA s erlotinibem má být proveden test mutace
EGFR. Je důležité, aby byla vybrána správně validovaná a robustní metoda a tím se zabránilo falešně
negativnímu nebo falešně pozitivnímu vyhodnocení.
Doporučená dávka přípravku VEGZELMA při kombinaci s erlotinibem je 15 mg/kg tělesné
hmotnosti, podávaná jednou za 3 týdny ve formě i. v. infuze.
Doporučuje se, aby léčba přípravkem VEGZELMA při kombinaci s erlotinibem pokračovala až do
progrese onemocnění.
Úplné informace o dávkování a způsobu podání erlotinibu viz SPC erlotinibu.
Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny
Doporučená dávka přípravku VEGZELMA je 10 mg/kg tělesné hmotnosti, podávaná jednou za
týdny ve formě intravenózní infuze.
Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.
Epitelový nádor vaječníků, vejcovodů a primární nádor pobřišnice
Primární léčba: Přípravek VEGZELMA se podává spolu s karboplatinou a paklitaxelem, a to až
po 6 léčebných cyklů, a následně se pokračuje v samostatné léčbě přípravkem VEGZELMA do
progrese nemoci nebo maximálně po dobu 15 měsíců nebo do nepřijatelné toxicity, dle toho, co
nastane nejdříve.
Doporučená dávka přípravku VEGZELMA je 15 mg/kg tělesné hmotnosti podaná jedenkrát
za 3 týdny ve formě intravenózní infuze.
Léčba rekurentního onemocnění citlivého na platinu: Přípravek VEGZELMA se podává buď
v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem v 6 až 10 cyklech, nebo v kombinaci s karboplatinou
a paklitaxelem v 6 až 8 cyklech, a následně se pokračuje v podávání přípravku VEGZELMA
samotného až do progrese nemoci. Doporučená dávka přípravku VEGZELMA je 15 mg/kg tělesné
hmotnosti podaná jedenkrát za 3 týdny ve formě intravenózní infuze.
Léčba rekurentního onemocnění rezistentního k platině: Přípravek VEGZELMA se podává
v kombinaci s jednou z následujících látek – paklitaxel, topotekan liposomální doxorubicin. Doporučená dávka přípravku VEGZELMA je 10 mg na kilogram tělesné
hmotnosti podaná jedenkrát za 2 týdny ve formě intravenózní infuze. Při podání přípravku
VEGZELMA v kombinaci s topotekanem přípravku VEGZELMA 15 mg/kg tělesné hmotnosti podaná jedenkrát za 3 týdny ve formě
intravenózní infuze. Doporučuje se, aby léčba trvala do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity
Karcinom děložního čípku
Přípravek VEGZELMA se podává v kombinaci s jedním z následujících režimů chemoterapie:
paklitaxel a cisplatina nebo paklitaxel a topotekan.
Doporučená dávka přípravku VEGZELMA je 15 mg/kg tělesné hmotnosti podaná jedenkrát za 3 týdny
ve formě intravenózní infuze.
Doporučuje se, aby léčba trvala do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
U pacientů ve věku ≥ 65 let není potřeba upravovat dávkování.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Bezpečnost a účinnost přípravku VEGZELMA nebyla u pacientů s poruchou funkce ledvin zkoumána
Pacienti s poruchou funkce jater
Bezpečnost a účinnost přípravku VEGZELMA nebyla u pacientů s poruchou funkce jater zkoumána
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost bevacizumabu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Údaje, které jsou
v současné době dostupné, jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, avšak není možné učinit žádné
doporučení ohledně dávkování.
Neexistuje žádné relevantní použití bevacizumabu u pediatrické populace v indikacích k léčbě
rakoviny tlustého střeva, konečníku, prsu, plic, vaječníků, vejcovodů, pobřišnice, děložního čípku
a ledvin.
Způsob podání
Přípravek VEGZELMA je určen pro intravenózní podání. První dávka má být podávána po dobu minut ve formě intravenózní infuze. Jestliže je první infuze dobře snášena, druhá infuze může být
podávána po dobu 60 minut. Jestliže je dobře snášena infuze podávaná během 60 minut, všechny
následující infuze mohou být podávány po dobu 30 minut.
Nemá se podávat jako intravenózní injekční push nebo bolus.
Snížení dávky z důvodu nežádoucích účinků se nedoporučuje. Léčba má být buď trvale ukončena,
nebo dočasně pozastavena, jak je popsáno v bodě 4.4, pokud je tak indikováno.
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Infuze přípravku
VEGZELMA nesmí být podávány nebo míchány s roztoky glukózy. Tento léčivý přípravek nesmí být
mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• Hypersenzitivita na látky produkované ovariálními buňkami čínských křečíků nebo na jiné
rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky
• Těhotenství
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.
Gastrointestinální U pacientů může být během léčby bevacizumabem zvýšeno riziko vzniku gastrointestinální perforace
a perforace žlučníku. Intraabdominální zánětlivé procesy mohou být u pacientů s metastazujícím
karcinomem tlustého střeva nebo rekta rizikovým faktorem gastrointestinální perforace, a proto musí
být těmto pacientům během léčby věnována zvýšená pozornost. Dříve provedená radiace je rizikovým
faktorem gastrointestinální perforace při léčbě pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo
metastazujícím karcinomem děložního čípku bevacizumabem. Všechny pacientky s GI perforací měly
předchozí radiaci. Léčba má být trvale ukončena u pacientů, u nichž došlo ke gastrointestinální
perforaci.
GI-vaginální píštěle ve studii GOG-Při léčbě bevacizumabem mají pacientky, které jsou léčeny z důvodu přetrvávajícího, rekurentního
nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku, zvýšené riziko vzniku píštělí mezi vagínou
a jakoukoli části GI traktu významným rizikovým faktorem vzniku GI-vaginální píštěle a všechny pacientky s GI-vaginální
píštělí prodělaly předchozí radiaci. Rekurence nádoru v oblasti předchozí radiace je dalším
významným rizikovým faktorem pro vznik GI-vaginální píštěle.
Non-GI píštěle Při léčbě bevacizumabem mohou mít pacienti zvýšené riziko vzniku píštěle.
U pacientů s tracheoesofageální píštělí nebo jakoukoli píštělí stupně 4 [dle Obecných
terminologických kritérií nežádoucích účinků amerického Národního ústavu pro zhoubné nádory -„US
National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events” trvale ukončete léčbu přípravkem VEGZELMA. O pokračujícím použití bevacizumabu u pacientů
s jinými píštělemi jsou k dispozici jen omezené informace.
V případě vnitřní píštěle nepocházející z gastrointestinálního traktu je nutno zvážit ukončení léčby
přípravkem VEGZELMA.
Komplikace při hojení ran Bevacizumab může nepříznivě ovlivnit proces hojení ran. Byly hlášeny případy závažných komplikací
při hojení ran, včetně anastomotických komplikací, končící úmrtím. S léčbou se nemá začít dříve než
po uplynutí 28 dnů po velkém chirurgickém výkonu, nebo do té doby, než se rána po chirurgickém
výkonu zcela zahojí. U pacientů, u kterých se vyskytne během léčby komplikace při hojení ran, musí
být léčba přerušena, dokud se rána zcela nezahojí. Léčba má být přerušena v případě podstoupení
elektivní operace.
U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny případy nekrotizující fasciitidy, včetně
případů končících úmrtím. Tyto příhody byly obvykle pozorovány po předchozích komplikacích při
hojení rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle. Pokud u pacienta vznikne nekrotizující
fasciitida, musí být ukončena léčba přípravkem VEGZELMA a ihned zahájena vhodná terapie.
Hypertenze U pacientů léčených bevacizumabem byla zaznamenaná zvýšená incidence hypertenze. Údaje
z klinických studií naznačují, že výskyt hypertenze pravděpodobně závisí na výši dávky.
Preexistující hypertenze má být před zahájením léčby přípravkem VEGZELMA adekvátně
korigována. Nejsou k dispozici žádné informace týkající se účinku bevacizumabu u pacientů
s neléčenou hypertenzí na začátku léčby bevacizumabem. Během léčby se všeobecně doporučuje
sledovat krevní tlak.
Ve většině případů byla hypertenze upravena za použití standardní antihypertenzní léčby s ohledem na
individuální stav postiženého pacienta. Použití diuretik k léčbě hypertenze se nedoporučuje u pacientů
léčených chemoterapeutickým režimem s cisplatinou. Podávání přípravku VEGZELMA má být trvale
ukončeno v případě, že klinicky významnou hypertenzi nelze dostatečně zvládnout antihypertenzní
léčbou nebo jestliže se u pacienta objeví hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny známky a příznaky odpovídající syndromu
zadní reverzibilní encefalopatie, zřídka se vyskytující neurologické poruchy, která se mimo jiné může
projevovat těmito známkami a příznaky: křeče, bolest hlavy, změny mentálního stavu, poruchy vidění
nebo kortikální slepota, společně s hypertenzí nebo bez hypertenze. K potvrzení diagnózy syndromu
zadní reverzibilní encefalopatie je nutné provedení zobrazovacího vyšetření mozku, přednostně
pomocí magnetické rezonance. U pacientů se syndromem zadní reverzibilní encefalopatie se
doporučuje ukončení terapie přípravkem VEGZELMA a léčba specifických příznaků včetně kontroly
hypertenze. Bezpečnost opětovného zahájení terapie bevacizumabem u pacientů s předchozím
výskytem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie není známa.
Proteinurie Pacienti s hypertenzí v anamnéze mohou mít během léčby bevacizumabem zvýšené riziko vzniku
proteinurie. Bylo prokázáno, že vznik proteinurie všech stupňů [dle Obecných terminologických
kritérií nežádoucích účinků amerického Národního ústavu pro zhoubné nádory - „US National Cancer
Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events” dávce přípravku bevacizumab. Před zahájením a během léčby bevacizumabem se u pacientů trpících
proteinurií doporučuje provedení rozboru moči testovacím proužkem. Proteinurie stupně 4 syndromvyskytne nefrotický syndrom
Arteriální tromboembolie V klinických studiích byla zjištěna zvýšená incidence arteriální tromboembolie, včetně
cerebrovaskulárních příhod, tranzitorních ischemických atak a infarktů myokardu u pacientů, kterým
byl podáván bevacizumab v kombinaci s chemoterapií, v porovnání s pacienty, kteří byli léčeni pouze
chemoterapií.
Pacienti léčení bevacizumabem plus chemoterapií, kteří mají v anamnéze arteriální tromboembolie,
diabetes nebo jsou starší než 65 let, mají v průběhu léčby vyšší riziko vzniku arteriálních
tromboembolických nežádoucích účinků. Proto je nutné věnovat těmto pacientům během léčby
přípravkem VEGZELMA zvýšenou pozornost.
U pacientů, u kterých se vyskytnou arteriální tromboembolické nežádoucí účinky, je nutné léčbu
bevacizumabem ukončit.
Žilní tromboembolie Při léčbě bevacizumabem může být u pacientů zvýšené riziko vzniku žilních tromboembolických
nežádoucích účinků včetně plicní embolie.
Při léčbě bevacizumabem mohou mít pacientky, které jsou léčeny kombinací paklitaxel a cisplatina
z důvodu přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku, zvýšené
riziko vzniku žilních tromboembolických příhod. U pacientů s život ohrožujícím tromboembolickým nežádoucím účinkem včetně plicní embolie přípravkem VEGZELMA ukončena. Pacienty s tromboembolickým nežádoucím účinkem stupně ≤
Krvácení
U pacientů léčených bevacizumabem je zvýšené riziko vzniku krvácení, zejména krvácení
souvisejícího s nádorem. U pacientů, u kterých se během léčby přípravkem VEGZELMA vyskytne
krvácení 3. nebo 4. stupně
Pacienti s neléčenými metastázami v CNS byli rutinně vyloučeni z klinických studií s bevacizumabem
na základě zobrazovacích vyšetření nebo klinických známek a příznaků. Riziko krvácení do CNS
u takových pacientů proto nebylo prospektivně hodnoceno v randomizovaných klinických
hodnoceních CNS a léčba přípravkem VEGZELMA má být v případech nitrolebního krvácení přerušena.
Nejsou k dispozici informace týkající se bezpečnosti bevacizumabu u pacientů, u kterých byla
diagnostikována kongenitální hemoragická diatéza, získaná koagulopatie nebo u pacientů, kterým se
podává plná dávka antikoagulancií k léčbě tromboembolie před zahájením léčby bevacizumabem,
neboť tito pacienti byli vyloučeni z klinických studií. Proto je u těchto pacientů nutné zvážit možná
rizika před zahájením léčby. Avšak u pacientů, u kterých se během léčby bevacizumabem objevila
žilní trombóza, nebylo zaznamenáno zvýšené riziko krvácení stupně 3 nebo vyššího v.3
Plicní krvácení/hemoptýza
Pacienti s NSCLC léčení bevacizumabem mohou být v riziku závažného a v některých případech
fatálního plicního krvácení/hemoptýzy. Pacienti s nedávným plicním krvácením/hemoptýzou červené krve
Aneurysmata a arteriální disekce
Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo
aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání přípravku VEGZELMA toto riziko pečlivě
zvážit.
Městnavé srdeční selhání V klinických studiích byly zaznamenány případy odpovídající městnavému srdečnímu selhávání.
Nálezy se pohybovaly od asymptomatického poklesu ejekční frakce levé komory po symptomatické
městnavé srdeční selhávání vyžadující léčbu nebo hospitalizaci. Opatrnost je nutná při léčbě pacientů
s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním, jako jsou preexistující onemocnění
věnčitých tepen nebo CHF s bevacizumabem.
Většina pacientů, u kterých se městnavé srdeční selhávání vyskytlo, měla metastazující karcinom prsu
a byla dříve léčena antracykliny či radioterapií na levou polovinu hrudníku, nebo měla další rizikové
faktory vzniku městnavého srdečního selhávání.
U pacientů ve studii AVF3694g, kteří dostali léčbu s antracykliny a kteří nebyli léčení antracykliny
dříve, nebylo ve skupině léčené antracyklinem + bevacizumabem pozorováno zvýšení incidence
městnavého srdečního selhávání jakéhokoli stupně ve srovnání s léčbou samotnými antracykliny.
Městnavé srdeční selhávání stupně 3 a vyššího bylo o něco častější u pacientů léčených
bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií než u pacientů, kteří dostali samotnou chemoterapii.
To je konsistentní s výsledky u pacientů v jiných studiích s metastazujícím karcinomem prsu, kteří
nedostali současně léčbu antracykliny
Neutropenie a infekce U pacientů léčených některými myelotoxickými režimy a bevacizumabem byla ve srovnání s léčbou
samotnou chemoterapií pozorována zvýšená četnost závažné neutropenie, febrilní neutropenie nebo
infekcí se závažnou neutropenií nebo bez závažné neutropenie pozorováno zejména při léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu nebo metastazujícího karcinomu
prsu kombinovanými režimy s platinou nebo taxany a při léčbě v kombinaci s paklitaxelem
a topotekanem u přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku.
Hypersenzitivní reakce U pacientů může být riziko vzniku reakcí na infuzi/hypersenzitivních reakcí šokuje běžné při jakékoli infuzi léčebné humanizované monoklonální protilátky. V případě reakce musí být
infuze přerušena a zahájena přiměřená léčba. Systémová premedikace není vyžadována.
Osteonekróza čelisti U onkologických pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti.
Většina těchto pacientů byla dříve nebo současně léčena intravenózními bisfosfonáty, u kterých je
osteonekróza čelisti známým rizikem. Při současném nebo následném podávání bevacizumabu
a intravenózních bisfosfonátů je nutná zvýšená opatrnost.
Známým rizikem jsou také invazivní stomatologické výkony. Před zahájením léčby přípravkem
VEGZELMA má být zváženo stomatologické vyšetření a přiměřené preventivní ošetření. U pacientů,
kteří dříve byli nebo jsou léčeni intravenózními bisfosfonáty, pokud možno nemají být prováděny
invazivní stomatologické výkony.
Podání do sklivce
Léková forma přípravku VEGZELMA není určena k podání do sklivce.
Poruchy oka
Po užití bevacizumabu připraveného z lahviček schválených k intravenóznímu podání pacientům se
zhoubnými nádory byly po neschváleném podání do sklivce hlášeny jednotlivé i vícečetné případy
závažných očních nežádoucích účinků. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly infekční endoftalmitidu,
nitrooční záněty, jako jsou sterilní endoftalmitida, uveitida a vitritida, odchlípení sítnice, trhliny
v pigmentovém epitelu sítnice, zvýšený nitrooční tlak, nitrooční krvácení jako krvácení do sklivce
nebo do sítnice a krvácení do spojivky. Některé z těchto nežádoucích účinků vyústily ve ztrátu zraku
různého stupně včetně trvalé slepoty.
Systémové účinky po podání do sklivce
Po anti-VEGF léčbě podané do sklivce bylo pozorováno snížení koncentrace cirkulujícího VEGF.
Po injekci inhibitorů VEGF do sklivce byly hlášeny systémové nežádoucí účinky zahrnující krvácení
mimo oko a arteriální tromboembolické nežádoucí účinky.
Selhání vaječníků/fertility
Bevacizumab může narušit ženskou fertilitu být před zahájením léčby přípravkem VEGZELMA prodiskutovány strategie k zachování fertility.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Vliv protinádorových léků na farmakokinetiku bevacizumabu
Výsledky populační farmakokinetické analýzy neukázaly žádné klinicky významné interakce současně
podávané chemoterapie na farmakokinetiku bevacizumabu. Nebyly ani statisticky významné, ani
klinicky relevantní rozdíly v clearance bevacizumabu u pacientů léčených bevacizumabem
v monoterapii při srovnání s pacienty, kteří dostali bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa-2a,
erlotinibem nebo chemoterapií cisplatina/gemcitabin
Vliv bevacizumabu na farmakokinetiku dalších protinádorových léků
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce bevacizumabu na farmakokinetiku současně
podávaného interferonu alfa-2a, erlotinibu irinotekanu měřením volné a celkové platinyfarmakokinetiku gemcitabinu.
Kombinace bevacizumabu a sunitinib malátu
Ve dvou klinických hodnoceních u metastatického karcinomu ledviny byla u 7 z 19 pacientů léčených
kombinací bevacizumabu mikroangiopatická hemolytická anemie
MAHA je hemolytická porucha, která se může projevit fragmentací červených krvinek, anemií
a trombocytopenií. U některých pacientů byly kromě toho pozorovány hypertenze krizeléčby bevacizumabem a sunitinib-malátem reversibilní reverzibilní encefalopatie v bodě 4.4
10
Kombinace s režimy s platinou nebo taxany Zvýšený výskyt závažné neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce s těžkou neutropenií nebo bez
ní plicní karcinom nebo metastazující karcinom prsu režimem s platinou nebo taxanem.
Radioterapie
Bezpečnost a účinnosti radioterapie při současném podávání bevacizumabu nebyla stanovena.
Monoklonální protilátky proti EGFR v kombinaci s chemoterapeutickým režimem s bevacizumabem
Studie interakcí nebyly prováděny. Monoklonální protilátky proti EGFR nemají být podávány k léčbě
metastazujícího kolorektálního karcinomu v kombinaci s režimem chemoterapie zahrnujícím
bevacizumab. Výsledky randomizovaných studií fáze III PACCE a CAIRO-2 u pacientů
s metastazujícím kolorektálním karcinomem naznačují, že užití anti-EGFR monoklonálních protilátek
panitumumabu a cetuximabu v kombinaci s bevacizumabem a chemoterapií je ve srovnání se
samotným bevacizumabem plus chemoterapií spojeno s poklesem přežití bez progrese celkového přežití
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby antikoncepci.
Těhotenství
Nejsou k dispozici údaje z klinické studie týkající se podávání bevacizumabu těhotným ženám.
Ve studiích u zvířat byla zjištěna reprodukční toxicita, včetně malformací imunoglobuliny G u plodu, a proto existuje podezření, že by mohl způsobit závažné poruchy plodu, pokud by byl
podáván v průběhu těhotenství. Po uvedení přípravku na trh byly u žen léčených bevacizumabem
samotným nebo v kombinaci se známými embryotoxickými chemoterapeutiky pozorovány případy
fetálních abnormalit
Kojení
Není známo, zda je bevacizumab vylučován do lidského mléka. Jelikož se mateřské imunoglobuliny G
vylučují do mléka a bevacizumab by mohl poškodit růst a vývoj kojence ženy během léčby přestaly kojit a nekojily alespoň po dobu dalších šesti měsíců po podání poslední
dávky bevacizumabu.
Fertilita
Studie toxicity po opakovaném podávání u zvířat ukázaly, že bevacizumab by mohl mít negativní vliv
na fertilitu žen prokázala substudie u premenopauzálních žen vyšší incidenci nových případů selhání vaječníků ve
skupině s bevacizumabem v porovnání s kontrolní skupinou. Po ukončení léčby bevacizumabem se
u většiny pacientek funkce vaječníků upravila. Dlouhodobý vliv léčby bevacizumabem na fertilitu není
znám.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Bevacizumab nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Byly
však hlášeny stavy somnolence a synkopy při použití bevacizumabu se u pacientů objeví příznaky, které ovlivňují jejich zrak nebo koncentraci, nebo jejich schopnost
reagovat, raději nemají řídit nebo obsluhovat stroje, dokud příznaky neodezní.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
11
Celkový profil bezpečnosti bevacizumabu je stanoven na základě údajů získaných u více než
700 pacientů s různými zhoubnými nádory, kterým byl podán v klinických studiích bevacizumab
především v kombinaci s chemoterapií.
Nejzávažnějšími nežádoucími účinky byly:
• Gastrointestinální perforace • Krvácení, včetně plicního krvácení/hemoptýzy, které je častější u pacientů s NSCLC.
• Arteriální tromboembolie
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v různých klinických studiích u pacientů léčených
bevacizumabem byly hypertenze, únava nebo astenie, průjem a bolest břicha.
Analýzy údajů klinické bezpečnosti naznačují, že výskyt hypertenze a proteinurie při léčbě
bevacizumabem je pravděpodobně závislý na dávce.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodě spadají do následujících kategorií četnosti: velmi časté
velmi vzácné
Tabulky 1 a 2 uvádějí nežádoucí účinky související s podáním bevacizumabu v kombinaci s různými
režimy chemoterapie v různých indikacích podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA.
Dle četnosti výskytu jsou v tabulce 1 uvedeny všechny nežádoucí účinky, u kterých bylo stanoveno, že
mají příčinnou souvislost s bevacizumabem :
• porovnáním četností výskytu případů zaznamenaných mezi léčebnými rameny klinických studií
s četností alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni, stupeň 3-5 dle NCI-CTCAE• v poregistračních studiích bezpečnosti,
• ve spontánních hlášeních,
• v epidemiologických studiích/neintervenčních nebo observačních studiích,
• nebo hodnocením zpráv o jednotlivých případech.
V tabulce 2 jsou dle četnosti výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné nežádoucí účinky
jsou definovány jako nežádoucí účinky stupně 3-5 dle NCI-CTCAE s četností alespoň o 2 % vyšší než
v kontrolním rameni klinických studií. V tabulce 2 jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly
vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné nebo závažné.
Do obou tabulek 1 a 2, kde to bylo možné, byly zahrnuty nežádoucí účinky po uvedení na trh. Bližší
informace o nežádoucích účincích při použití po uvedení na trh jsou uvedeny v tabulce 3.
Nežádoucí účinky jsou v tabulkách uvedeny v příslušné kategorii četnosti dle nejvyššího výskytu
v kterékoli indikaci.
V každé kategorii četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Některé z uvedených nežádoucích účinků lze běžně pozorovat při chemoterapii; avšak bevacizumab
v kombinaci s chemoterapeutickými látkami může zvýšit riziko vzniku těchto reakcí. To například
zahrnuje syndrom palmoplantární erytrodysestezie s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo
kapecitabinem, periferní senzorickou neuropatii při léčbě s paklitaxelem nebo oxaliplatinou, poruchy
nehtů nebo alopecii při léčbě s paklitaxelem, a paronychium při léčbě s erlotinibem.
12
Tabulka 1: Nežádoucí účinky rozdělené dle četnosti výskytu
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost
není známa
Infekce
a infestace
Sepse,
absces b,d,
celulitida,
infekce,
infekce
močových
cest
cí
fasciitidaa
Poruchy krve
a lymfatickéh
o systému
Febrilní
neutropenie,
leukopenie,
neutropenieb,
trombocytopenie
Anemie,
lymfopenie
Poruchy
imunitního
systému
, reakce na
infuzia,b,d
$ Q D I \ O D N W L F
N ê šok
Poruchy
metabolismu
a výživy
Anorexie,
hypomagnezémi
e,
hyponatrémie
DehydratacePoruchy
nervového
systému
Periferní
senzorická
neuropatieb,
dysartrie,
bolest hlavy,
porucha vnímání
chuti
Cévní mozková
příhoda,
synkopa,
somnolence
Syndrom
zadní
reversibilní
encefalopati
e a,b,d
Hypertenzn
í
encefalo-
patie a
Poruchy okazvýšené slzení
Srdeční
poruchy
Městnavé
srdeční
selhávání b,d,
supraventrikulár
ní tachykardie
& p Y Q t
S R U X F K \
Hypertenze b,d,
embolie
Tromboembolie
krvácení b,d,
hluboká žilní
trombóza
Renální
trombotická
mikroangio-
patie a,b,
aneurysmata
a arteriální
disekce
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dušnost,
rinitida,
epistaxe,
kašel
Plicní
krvácení/
hemoptýza b,d,
embolie plic,
hypoxie,
dysfonie a
Plicní
hypertenze a,
perforace
nosní
přepážky a
Gastrointestinální
poruchy
Rektální
krvácení,
stomatitida,
zácpa,
průjem,
nauzea,
zvracení,
bolest břicha
Gastrointestináln
í
perforace b,d,
intestinální
perforace,
ileus,
obstrukce střeva,
rekto-vaginální
píštěled,e,
gastrointestináln
nální
vřed a
13
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost
není známa
í
poruchy,
proktalgie
Poruchy jater
a
žlučových
cest
3 H U I R U D F H
å O X þ Q t N X Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Komplikace
s hojením ran
b,d,exfoliativní
dermatitida,
suchost kůže,
změny barvy
kůže
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie
Poruchy
svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové
tkáně
% R O H V W bolest svalů
Píštěle b,d,
svalová slabost,
bolest zad
Osteonekróza
čelisti a,b,
non-
mandibulární
osteonekrózaa,
f
Poruchy
ledvin
a močových
cest
Proteinurieb,dPoruchy
reprodukčníh
o
systému
aOvariální
selháníb,c,d
Pánevní bolestVrozené,
familiární
a genetické
vady
D E Q R U P D O L W \ D E
Celkové
poruchy
a reakce
v místě
aplikace
$ V W H Q L H ~ Q D Y D
S \ U H [ L H bolest,
zánět sliznic
LetargieVyšetřeníhmotnosti
Pokud byly nežádoucí účinky zaznamenány v klinických studiích ve všech stupních i stupních 3-5 nežádoucích účinků, byla
hlášena
nejvyšší četnost výskytu pozorovaná u pacientů. Údaje nejsou upravené s ohledem na různé trvání léčby.
a Bližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky při použití po uvedení na trh“.
b Pojmy zastupují skupinu nežádoucích účinků, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo preferovaný
pojem MedDRA základní patofyziologii myokardu, tranzitorní ischemickou ataku a další arteriální tromboembolické nežádoucí účinkyc Dle substudie ve studii NSABP C-08 s 295 pacienty.
d Bližší informace naleznete níže „Další informace o vybraných závažných nežádoucích účincích“.
e Rekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí.
f Pozorováno pouze u pediatrické populace
14
Tabulka 2: Závažné nežádoucí účinky rozdělené dle četnosti výskytu
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost není
známa
Infekce
a infestace
Sepse,
celulitida,
abscesa,b,
infekce, infekce
močových cest
fasciitidac
Poruchy krve
a lymfatickéh
o systému
Febrilní
neutropenie,
leukopenie,
neutropeniea,
trombocytopenie
Anémie,
Poruchy
imunitního
systému
+ \ S H U V H Q ] L W L Y L W
D reakce na
infuzia,b,c
$ Q D I \ O D N W L
F N ê šok
Poruchy
metabolismu a
výživy
hyponatrémie
Poruchy
nervového
systému
Periferní
senzorická
neuropatie a
Cévní mozková
příhoda,
synkopa,
somnolence,
bolest hlavy
Syndrom zadní
reversibilní
encefalopatie
a,b,c, hypertenzní
encefalo-
patie c
Srdeční
poruchy
Městnavé
srdeční
selhávání a,b,
supra-
ventrikulární
tachykardie
Cévní
poruchy
Hypertenze a,bembolie
krvácení a,b,
trombo-
embolie
hluboká žilní
trombóza
trombotická
mikroangiopati
eb,c,,
aneurysmata a
arteriální
disekce
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Plicní
krvácení/
hemoptýzaa,b,
plicní
embolie,
epistaxe,
dušnost,
hypoxie
Plicní
hypertenzec,
perforace nosní
přepážkyc
15
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost není
známa
Gastro-
intestinál
ní poruchy
Průjem,zvracení,
bolest břicha
Intestinální
perforace,
ileus,
obstrukce
střeva,
rekto-vaginální
píštělec,d,
gastro-
intestinální
poruchy,
stomatitida,
proktalgie
nální
perforacea,b,
gastrointesti-
nální vředc,
rektální
krvácení
Poruchy jater
a žlučových
cest
3 H U I R U D F H
å O X þ Q t N X Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Komplikace
s hojením ran
a,b,
syndrom
palmoplantární
erytrodysestezi
e
3 R U X F K \
V Y D O R Y p
a kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
3 t ã W O H E R O H V W bolest kloubů,
svalová slabost,
bolest zad
Osteonekróza
čelisti b,c
Poruchy
ledvin
a močových
cest
Poruchy
reprodukčního
systému
aselhánía,b
Vrozené,
familiární
a genetické
vady
D E Q R U P D O L W \ D F
Celkové
poruchy
a reakce
v místě
aplikace
Astenie,zánět sliznic
V tabulce 2 jsou dle četnosti výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou definovány jako nežádoucí
účinky stupně 3-5 dle NCI-CTCAE s četností alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni klinických studií. V tabulce 2 jsou
také uvedeny nežádoucí účinky, které byly vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné nebo
závažné.
Tyto klinicky významné nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích, ale účinky stupně 3-5 nesplnily hranici četnosti
alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni. Do tabulky 2 jsou také zahrnuty klinicky významné nežádoucí účinky, které
byly pozorovány pouze při použití po uvedení na trh, a proto četnost ani stupeň NCI-CTCAE nejsou známy. Tyto klinicky
významné nežádoucí účinky jsou proto uvedeny v tabulce 2 ve sloupci označeném „Četnost není známa“.
a Pojmy zastupují skupinu nežádoucích účinků, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo preferovaný
pojem
MedDRA patofyziologii tranzitorní ischemickou ataku a další arteriální tromboembolické nežádoucí účinkyb Bližší informace naleznete níže v kapitole „Další informace o vybraných závažných nežádoucích účincích“.
c Další bližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky při post-marketingovém použití“.
d Rekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí.
16
Popis vybraných závažných nežádoucích účinků
Perforace gastrointestinálního Bevacizumab je spojován se závažnými případy perforace gastrointestinálního traktu.
Perforace gastrointestinálního traktu byly v klinických studiích uváděny s incidencí méně než 1 %
u pacientů s nedlaždicobuněčným NSCLC, až u 1,3 % pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, až
u 2,0 % pacientů s mRCC nebo pacientek s karcinomem vaječníků a až u 2,7 % gastrointestinálních píštělí a abscesůklinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního
čípku provedenou radiací pánve.
Výskyt těchto nežádoucích účinků se lišil typem a závažností, od volného vzduchu viditelného na
nativním rentgenovém snímku břišní dutiny, který odezněl bez léčby, k perforaci střeva
s abdominálním abscesem a fatálním koncem. V některých případech byl dříve přítomen břišní zánět,
způsobený buď žaludečními vředy, nekrózou nádoru, divertikulitidou nebo kolitidou vyvolanou
chemoterapií.
Úmrtí bylo hlášeno asi ve třetině závažných případů gastrointestinálních perforací, což představuje
0,2 % - 1 % všech pacientů léčených bevacizumabem.
V klinických studiích bevacizumabu byly hlášeny gastrointestinální píštěle až 2 % u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem a karcinomem vaječníků, u pacientů
s jinými typy nádorů však byly hlášeny méně často.
GI-vaginální píštěle ve studii GOG-Ve studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku
byl výskyt GI-vaginální píštěle u 8,3 % pacientek léčených bevacizumabem a 0,9 % u kontrolní
skupiny pacientek, u všech těchto pacientek byla dříve provedena radiace pánve. Četnost GI-vaginální
píštěle ve skupině léčené bevacizumabem + chemoterapií byla vyšší u pacientek s rekurencí v oblasti
dříve provedené radiace v oblasti předchozí radiace chemoterapií byly 1,1 % versus 0,8 %. Pacientky, u kterých dojde k rozvoji GI-vaginální píštěle,
mohou také mít i střevní obstrukce a potřebovat chirurgický výkon včetně stomie.
Non-GI píštěle Užití bevacizumabu bylo spojeno se závažnými případy píštělí včetně nežádoucích účinků vedoucích
k úmrtí.
V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku měchýře nebo ženského pohlavního ústrojí u 1,8 % pacientek léčených bevacizumabem a 1,4 %
pacientek v kontrolní skupině.
Méně časté trakt Píštěle byly hlášeny rovněž ze zkušeností po uvedení na trh.
Nežádoucí účinky byly hlášeny v různých časových obdobích během léčby v rozmezí od jednoho
týdne až po více než jeden rok od zahájení léčby bevacizumabem, většina nežádoucích účinků se
projevuje v prvních 6 měsících léčby.
Hojení ran Vzhledem k tomu, že bevacizumab může nežádoucím způsobem ovlivnit hojení ran, byli pacienti,
kteří prodělali velký chirurgický výkon v průběhu posledních 28 dnů, vyloučeni z účasti v klinických
17
studiích fáze III.
U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo konečníku nebylo v klinických studiích
pozorováno zvýšené riziko pooperačního krvácení nebo komplikací hojení ran u pacientů, kteří
podstoupili větší chirurgický výkon v intervalu 28 – 60 dní před zahájením léčby bevacizumabem.
Pokud byl nemocný léčen bevacizumabem v době operace, byla pozorována vyšší incidence
pooperačního krvácení nebo komplikací hojení ran v průběhu 60 dnů od operace. Incidence se
pohybovala od 10 %
Byly hlášeny závažné komplikace spojené s hojením ran, včetně komplikací v anastomóze, některé
z nich končily úmrtím.
U pacientů ve studiích s lokálně rekurentním a metastazujícím karcinomem prsu byly komplikace
spojené s hojením ran stupně 3-5 bevacizumabem ve srovnání s až 0,9 % pacientek v kontrolních ramenech.
V klinických studiích s karcinomem vaječníků byly komplikace spojené s hojením ran stupně 3-v kontrolním rameni.
Hypertenze V klinických studiích, s výjimkou studie JO25567, byl celkový výskyt hypertenze 42,1 % v ramenech s bevacizumabem ve srovnání s až 14 % v kontrolních ramenech. Celkový výskyt
hypertenze stupně 3 a 4 dle NCI-CTC se u pacientů léčených bevacizumabem pohyboval mezi 0,4 %
až 17,9 %. Hypertenze stupně 4 bevacizumabem a chemoterapií ve srovnání s až 0,2 % pacientů léčených jen samotnou stejnou
chemoterapií.
Ve studii JO25567 byl pozorován výskyt hypertenze všech stupňů u 77,3 % pacientů, kterým byl
podáván bevacizumab v kombinaci s erlotinibem v první linii léčby nedlaždicového nemalobuněčného
plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v porovnání s 14,3 % pacientů léčených samotným
erlotinibem. Hypertenze stupně 3 se vyskytla u 60,0 % pacientů léčených bevacizumabem
v kombinaci s erlotinibem v porovnání s 11,7 % pacientů léčených samotným erlotinibem. Hypertenze
stupně 4 nebo 5 nebyla hlášena.
Ve většině případů byla hypertenze dostatečně upravena perorálními antihypertenzivy, jako jsou ACE
inhibitory, diuretika a blokátory kalciových kanálů. Hypertenze měla vzácně za následek přerušení
léčby bevacizumabem nebo hospitalizaci.
Velmi vzácně se vyskytly případy hypertenzní encefalopatie, z nichž některé měly fatální průběh.
Riziko hypertenze spojené s léčbou bevacizumabem nebylo závislé na stavu pacientů v okamžiku
zahájení léčby, základním onemocnění nebo souběžné léčbě.
Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny známky a příznaky odpovídající syndromu
zadní reverzibilní encefalopatie, zřídka se vyskytující neurologické poruchy. Příznaky mohou
zahrnovat křeče, bolest hlavy, změny mentálního stavu, poruchy vidění nebo kortikální slepotu,
společně s hypertenzí nebo bez hypertenze. Klinické projevy syndromu zadní reverzibilní
encefalopatie jsou často nespecifické, a proto k potvrzení diagnózy syndromu zadní reverzibilní
encefalopatie je nutné provedení zobrazovacího vyšetření mozku, přednostně pomocí magnetické
rezonance.
U pacientů se syndromem zadní reverzibilní encefalopatie se doporučuje včasné rozpoznání příznaků
a vedle ukončení léčby bevacizumabem též okamžitá léčba specifických příznaků včetně úpravy
hypertenze zpravidla zmírní nebo vymizí během dní po ukončení léčby, i když někteří pacienti měli nějaké
18
neurologické následky. Bezpečnost opětovného zahájení terapie bevacizumabem u pacientů
s předchozím výskytem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie není známa.
V klinických studiích bylo hlášeno 8 případů syndromu zadní reverzibilní encefalopatie. Dva z těchto
osmi případů nebyly potvrzeny magnetickou rezonancí.
Proteinurie V klinických studiích byla proteinurie hlášena u 0,7 % až 54,7 % pacientů léčených bevacizumabem.
Její závažnost byla v rozmezí od klinicky asymptomatické, přechodné a stopové proteinurie
k nefrotickému syndromu, s velkou většinou případů klasifikovaných jako proteinurie stupně stupně 4 přípravkem VEGZELMA se doporučuje vyšetřit moč na proteinurii. Ve většině klinických
hodnocení vedla proteinurie ≥ 2 g/24 hodin k pozastavení podávání bevacizumabu až do úpravy
na < 2 g/24 hodin.
Krvácení Celková incidence krvácivých nežádoucích účinků stupně 3-5 dle NCI-CTCAE v.3 v klinických
studiích napříč všemi indikacemi se u pacientů léčených bevacizumabem pohybovala mezi 0,4 % až
6,9 % ve srovnání s až 4,5 % u pacientů v kontrolní skupině s chemoterapií.
V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku léčených bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 4,6 % pacientek
léčených paklitaxelem a topotekanem.
Krvácení, které bylo pozorováno v klinických hodnoceních, bylo většinou krvácením v důsledku
onkologického onemocnění
Krvácení související s nádorovým onemocněním Velké nebo masivní plicní krvácení/hemoptýza bylo v klinických hodnoceních pozorováno především
u pacientů s NSCLC. Mezi možné rizikové faktory patří histologický nález dlaždicových buněk, léčba
antirevmatiky/antiflogistiky, léčba antikoagulancii, předchozí radioterapie, léčba bevacizumabem,
anamnéza aterosklerózy, centrální uložení nádoru a kavitace v nádoru před léčbou nebo v jejím
průběhu. Jedinými proměnnými, u kterých byla prokázána statisticky významná korelace s krvácením,
byly léčba bevacizumabem a histologický nález dlaždicových buněk. Pacienti s nemalobuněčným
plicním karcinomem s histologickým nálezem dlaždicových buněk nebo se smíšeným typem
s převahou dlaždicobuněčné složky byli z následujících klinických hodnocení fáze III vyloučeni,
pacienti s neznámou histologií nádoru byli zařazeni.
U pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem s vyloučením predominantní dlaždicové
histologie byla četnost nežádoucích účinků všech stupňů až 9,3 % při léčbě bevacizumabem plus
chemoterapií ve srovnání s až 5 % u pacientů léčených samotnou chemoterapií. Nežádoucí účinky
stupně 3-5 byly pozorovány až u 2,3 % pacientů léčených bevacizumabem plus chemoterapií ve
srovnání s < 1 % při samotné chemoterapii krvácení/hemoptýza se může objevit náhle a až dvě třetiny případů závažného plicního krvácení
končily fatálně.
U pacientů s nádory tlustého střeva a konečníku bylo hlášeno gastrointestinální krvácení včetně
krvácení z konečníku a melény. Tyto případy krvácení byly hodnoceny jako krvácení související
s nádorem.
Krvácení spojené s nádorem bylo vzácně pozorováno i u jiných typů nádorů a v jiných lokalizacích
nádorů, včetně případů krvácení v centrálním nervovém systému v CNS 19
Incidence krvácení do CNS u pacientů s neléčenými metastázami v CNS, kteří dostávali bevacizumab,
nebyla prospektivně hodnocena v randomizovaném klinickém hodnocení. V explorativní
retrospektivní analýze údajů ze 13 dokončených randomizovaných studií u pacientů s různými typy
nádorů bylo krvácení do CNS u 3 pacientů z celkového počtu 91 z celkového počtu 96 pacientů studiích u pacientů s léčenými mozkovými metastázami 800 pacientůu 83 subjektů léčených bevacizumabem
Ve všech klinických studiích bylo krvácení z kůže a ze sliznic pozorováno až u 50 % bevacizumabem
léčených pacientů. Nejčastěji se jednalo o epistaxi 1. stupně dle NCI-CTCAE v.3, která trvala méně
než 5 minut, odezněla bez léčebného zákroku a nevyžadovala jakékoli změny léčby bevacizumabem.
Dle klinických údajů o bezpečnosti se zdá, že incidence menšího krvácení ze sliznic a kůže epistaxe
Bylo rovněž zaznamenáno méně časté lehké krvácení z kůže a ze sliznic v jiných lokalitách, jako
krvácení v ústní dutině nebo vaginální krvácení.
Tromboembolie
Arteriální tromboembolie: U pacientů léčených přípravkem bevacizumabum byla napříč indikacemi
pozorována zvýšená incidence arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků, včetně
cerebrovaskulárních příhod, infarktů myokardu, tranzitorních ischemických atak a dalších arteriálních
tromboembolických nežádoucích účinků.
V klinických studiích celková incidence arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků
v ramenech s bevacizumabem dosahovala až 3,8 % ve srovnání s až 2,1 % v kontrolních ramenech
s chemoterapií. Fatální vyústění bylo hlášeno u 0,8 % pacientů léčených bevacizumabem ve srovnání
s 0,5 % pacientů léčených samotnou chemoterapií. Cerebrovaskulární příhody ischemických ataks chemoterapií ve srovnání s až 0,5 % pacientů léčených chemoterapií samotnou. Infarkt myokardu byl
hlášen u až 1,4 % pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s až
0,7 % pacientů léčených chemoterapií samotnou.
Do klinické studie AVF2192g, která hodnotila bevacizumab v kombinaci s fluoruracilem/kyselinou
folinovou, byli zařazováni pacienti s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku, kteří
nebyli kandidáty léčby irinotekanem. V této studii byly tromboembolické nežádoucí účinky
pozorovány u 11 %
Žilní tromboembolie: Incidence žilních tromboembolických nežádoucích účinků v klinických studiích
byla podobná u pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s pacienty
léčených v kontrolních ramenech samotnou chemoterapií. Žilní tromboembolické nežádoucí účinky
zahrnují hlubokou žilní trombózu, plicní embolii a tromboflebitidu.
V klinických studiích napříč indikacemi se celková incidence žilních tromboembolických nežádoucích
účinků pohybovala mezi 2,8 % až 17,3 % u pacientů léčených bevacizumabem ve srovnání s 3,2 až 15,6 %
v kontrolních ramenech.
Žilní tromboembolické nežádoucí účinky stupně 3-5 pacientů léčených chemoterapií a bevacizumabem ve srovnání s až 4,9 % pacientů léčených samotnou
chemoterapií děložního čípku
20
V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku pacientek léčených bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou ve srovnání s až 7,0 %
pacientek léčených paklitaxelem a cisplatinou.
Pacienti, kteří prodělali žilní tromboembolický nežádoucí účinek, mohou být ve větším riziku recidivy,
pokud jsou léčeni bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií než při léčbě samotnou chemoterapií.
Městnavé srdeční selhání
V klinických studiích s bevacizumabem bylo CHF pozorováno u všech dosud hodnocených indikací,
ale vyskytovalo se především u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu. Ve čtyřech klinických
hodnoceních fáze III karcinomem prsu bylo městnavé srdeční selhávání stupně 3 a vyššího u 3,5 % pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s až 0,9 %
v kontrolních ramenech. U pacientů ve studii AVF3694g, kteří dostali antracykliny souběžně
s bevacizumabem, byla incidence městnavého srdečního selhávání stupně 3 nebo vyššího v příslušném
rameni s bevacizumabem nebo v kontrolním rameni podobná jako v jiných studiích u metastazujícího
karcinomu prsu: 2,9 % v rameni s antracyklinem + bevacizumabem a 0 % v rameni s antracyklinem +
placebem. Kromě toho byla ve studii AVF3694g incidence městnavého srdečního selhávání všech
stupňů podobná v rameni s antracyklinem + bevacizumabem placebem
U většiny pacientů, u kterých se ve studiích s metastazujícím karcinomem prsu projevilo městnavé
srdeční selhávání, došlo po odpovídající léčbě k úpravě příznaků a/nebo funkce levé srdeční komory.
Ve většině klinických studií s bevacizumabem byli vyloučeni pacienti s preexistujícím městnavým
srdečním selháváním stupně II-IV dle NYHA pacientů proto nejsou k dispozici žádné údaje o riziku městnavého srdečního selhávání.
Předchozí expozice antracykliny a/nebo ozáření hrudní stěny mohou být možnými rizikovými faktory
vzniku městnavého srdečního selhávání.
Vyšší incidence městnavého srdečního selhávání byla pozorována v klinické studii u pacientů
s difuzním velkobuněčným B-lymfomem, pokud dostali bevacizumab a doxorubicin v kumulativní
dávce vyšší než 300 mg/m2. Tato klinická studie fáze III porovnávala rituximab/cyklofosfamid/
doxorubicin/vinkristin/prednison incidence městnavého srdečního selhávání byla v obou ramenech vyšší, než bylo dosud pozorováno
při léčbě doxorubicinem, četnost byla vyšší v rameni R-CHOP plus bevacizumab. Tyto výsledky
naznačují, že je třeba u pacientů, kteří jsou vystaveni kumulativním dávkám doxorubicinu vyšším než
300 mg/m2 v kombinaci s bevacizumabem, zvážit pečlivé klinické pozorování s příslušným
vyhodnocením srdečních funkcí.
Hypersenzitivní reakce Zkušenosti po uvedení na trhV některých klinických hodnoceních byly u pacientů léčených bevacizumabemv kombinaci
s chemoterapií ve srovnání se samotnou chemoterapií častěji hlášeny anafylaktické a anafylaktoidní
reakce. Incidence těchto reakcí byla v některých klinických hodnoceních s bevacizumabem častá
Infekce
V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 13 % pacientek léčených
paklitaxelem a topotekanem.
21
Selhání vaječníků/fertilita Ve studii fáze III NSABP C-08 s bevacizumabem v adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tračníku
byla incidence nových případů selhání vaječníků, které bylo definováno jako amenorea trvající
měsíce nebo déle, hladina FSH ≥ 30 mIU/ml a negativní těhotenský test na β-HCG v séru,
vyhodnocena u 295 premenopauzálních žen. Nové případy selhání vaječníků byly hlášeny u 2,6 %
pacientek v rameni s režimem mFOLFOX-6 ve srovnání s 39 % v rameni s režimem mFOLFOX-6 +
bevacizumab. Po ukončení léčby bevacizumabem se funkce vaječníků upravila u 86,2 % těchto
hodnotitelných žen. Dlouhodobý vliv léčby bevacizumabem na fertilitu není znám.
Laboratorní odchylky
S léčbou přípravkem VEGZELMA může souviset pokles počtu neutrofilů, pokles počtu leukocytů
a přítomnost bílkoviny v moči.
Napříč klinickými studiemi byly zaznamenány následující laboratorní odchylky stupně 3 a srovnání s odpovídajícími kontrolními skupinami: hyperglykémie, pokles hladiny hemoglobinu,
hypokalemie, hyponatremie, pokles počtu bílých krvinek, zvýšení mezinárodního normalizovaného
poměru
Klinické studie prokázaly, že přechodná zvýšení kreatininu v séru výchozí hladinykreatininu v séru nesouviselo s vyšším výskytem klinických projevů poruchy funkce ledvin u pacientů
léčených bevacizumabem.
Další zvláštní populace
Starší pacienti
V randomizovaných klinických studiích byl při léčbě přípravkem bevacizumabum věk pacienta > let spojen se zvýšeným rizikem rozvoje arteriální tromboembolie včetně cerebrovaskulárních příhod,
tranzitorních ischemických atak a infarktů myokardu. Dalšími nežádoucími účinky pozorovanými
s vyšší četností při léčbě bevacizumabem u pacientů nad 65 let než u pacientů ve věku ≤ 65 let byly:
leukopenie a trombocytopenie stupně 3-4 nauzea, bolest hlavy a únava byla incidence hypertenze stupně ≥ 3 dvojnásobně vyšší u pacientů ve věku > 65 let než u mladší
věkové skupiny k platině byly také hlášeny alopecie, zánět sliznice, periferní senzorická neuropatie, proteinurie
a hypertenze a jejich výskyt byl minimálně o 5 % vyšší v rameni CHT+BV u pacientů ve věku ≥ 65 let
léčených bevacizumabem, ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let léčených bevacizumabem.
Při léčbě bevacizumabem nebyla u starších pacientů příhod včetně gastrointestinální perforace, komplikací spojených s hojením ran, CHF a krvácení ve
srovnání s pacienty ve věku ≤ 65 let.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost bevacizumabu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena.
Ve studii BO25041 s bevacizumabem přidaným k postoperační radioterapii se současně podávaným
temozolomidem adjuvantně u pediatrické populace s nově diagnostikovaným supratentoriálním,
infratentoriálním, cerebelárním nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity byl
bezpečnostní profil srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených bevacizumabem.
Ve studii BO20924 s bevacizumabem přidaným ke standardní léčbě sarkomu měkkých tkání typu
rhabdomyosarkomu a non-rhabdomyosarkomu byl bezpečnostní profil dětí léčených bevacizumabem
srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených bevacizumabem.
Přípravek VEGZELMA není schválen k použití u pacientů mladších 18 let. V publikované literatuře
se uvádí, že u pacientů mladších 18 let léčených bevacizumabem byly pozorovány případy
non-mandibulární osteonekrózy.
22
Zkušenosti po uvedení na trh:
Tabulka 3: Nežádoucí účinky při použití po uvedení na trh
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Infekce a infestace Nekrotizující fasciitida, obvykle sekundární po předchozích komplikacích při
hojení rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle 4.4Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivní reakce a reakce na infuzi společnými příznaky: dušnost/dýchací obtíže, návaly horka/zrudnutí/vyrážka,
hypotenze nebo hypertenze, nízká saturace kyslíkem, bolest na hrudi, ztuhlost
a nauzea/zvracení výše
AnafylaktickýPoruchy nervového
systému
Hypertensní encefalopatie v bodě 4.8Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie Cévní poruchy Renálníproteinurií informace o proteinurii viz bod 4.4 D Proteinurie v E R G Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
3 H U I R U D F H G \ V I R Q L H Gastrointestinální
poruchy
* D V W U R L Q W H V W L Q i O Q t Poruchy jater a žlučových
cest
3 H U I R U D F H Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
U pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti,
ve většině případů u pacientů se známými riziky osteonekrózy čelisti, zejména
expozicí intravenózním bisfosfonátům a/nebo anamnézou stomatologického
onemocnění, které vyžadovalo invazivní stomatologické výkony 4.4 8 non- P D Q G L E X O i U Q t Vrozené, dědičné
a genetické vady
U žen léčených bevacizumabem samotným nebo v kombinaci se známými
embryotoxickými chemoterapeutiky byly pozorovány případy fetálních
abnormalit
S R N X G
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Po podání nejvyšší testované dávky
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, jiná cytostatika,
monoklonální protilátky, ATC kód: L01FG
23
Přípravek VEGZELMA je biosimilární léčivý přípravek. Podrobné informace jsou k dispozici na
webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Mechanismus účinku
Bevacizumab se váže na protein zvaný VEGF, klíčový mediátor vaskulogeneze a angiogeneze, a tím
inhibuje vazbu VEGF na jeho receptory, receptor Flt-1 endotelových buněk. Neutralizace biologické aktivity vede k regresi nádorové cévní sítě, normalizuje
přetrvávající nádorovou cévní síť a brání vzniku nových nádorových cév, a tím inhibuje růst nádoru.
Farmakodynamické účinky
Podávání bevacizumabu nebo jeho původní myší protilátky v modelech s xenotransplantáty nádorů
u bezsrstých myší mělo za následek extenzivní protinádorovou aktivitu u lidských malignit, včetně
rakoviny tlustého střeva, prsu, slinivky břišní a prostaty. Byla inhibována progrese metastazujícího
onemocnění a snížena mikrovaskulární permeabilita.
Klinická účinnost
Metastazující karcinom tlustého střeva nebo konečníku
Bezpečnost a účinnost doporučené dávky metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku se zkoumaly ve třech randomizovaných
aktivně kontrolovaných klinických studiích v kombinaci s chemoterapií první linie založené na
podávání fluorpyrimidinu. Bevacizumab byl kombinován se dvěma chemoterapeutickými režimy:
• AVF2107g: Týdenní režim dávkování irinotekan/bolus fluoruracil/kyselina folinová dobu 4 týdnů během každého 6-týdenního cyklu • AVF0780g: V kombinaci s fluoruracilem/kyselinou folinovou ve formě bolusu dobu 6 týdnů během každého 8týdenního cyklu • AVF2192g: V kombinaci s 5-FU/FA ve formě bolusu po dobu 6 týdnů během každého
8-týdenního cyklu první linie irinotekanem.
Byly provedeny další tři studie s bevacizumabem u pacientů s kolorektálním karcinomem: v první linii
onemocnění v první linii při předchozí léčbě bevacizumabem bevacizumab podáván v níže uvedených dávkách v kombinaci s režimy FOLFOX-a fluorpyrimidin/oxaliplatina:
• NO16966: Bevacizumab 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny v kombinaci s perorálním
kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou hmotnosti každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus
a následnou infuzí fluoruracilu, a s intravenózní oxaliplatinou
• E3200: Bevacizumab 10 mg/kg tělesné hmotnosti každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem
plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu, a s intravenózní
oxaliplatinou
• ML18147: Bevacizumab 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti každé 2 týdny nebo bevacizumabum 7,mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny v kombinaci s fluorpyrimidinem/irinotekanem nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatinou u pacientů s progresí nemoci po léčbě bevacizumabem v první
linii. Použití režimu s irinotekanem nebo oxaliplatinou bylo změněno v závislosti na použití
oxaliplatiny nebo irinotekanu v první linii.
AVF2107g
Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou klinickou studii fáze III. s aktivní kontrolou
hodnotící působení bevacizumabu v kombinaci s IFL jako léčby první linie metastazujícího karcinomu
24
tlustého střeva nebo konečníku. Osm set třináct pacientů bylo randomizováno do tří skupin:
kombinace IFL + placebo týdny, skupina 2jakmile byla stanovena bezpečnost léčby bevacizumabem s režimem IFL a následně uznána za
přijatelnou. Se všemi léčbami se pokračovalo až do progrese onemocnění. Celkový průměrný věk
zúčastněných pacientů byl 59,4 let; celkový stav pacienta hodnocený podle škály ECOG byl u 56,6 %
pacientů 0, u 43 % hodnota 1 a u 0,4 % hodnota 2. 15,5 % pacientů podstoupilo předchozí radioterapii
a 28,4 % podstoupilo předchozí chemoterapii.
Primární proměnnou účinnosti ve studii bylo celkové přežití způsobilo statisticky významné prodloužení celkové OS, přežití bez progrese odpovědí podskupin pacientů, včetně těch rozdělených podle věku, pohlaví, stupně ovlivnění běžných denních
aktivit závažností onemocnění, místa výskytu primárního nádoru, počtu zasažených orgánů a délky
trvání metastazujícího onemocnění.
Výsledky týkající se účinnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií IFL jsou uvedeny
v tabulce 4.
Tabulka 4: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení AVF2107g
$ 9 6 N X S L Q D , 6 N X S L Q D , Počet pacientů 411 Celkové přežití
Medián Doba přežití bez progrese
Medián Celková četnost odpovědí
Četnost a 5 mg/kg každé 2 týdny
b Vztažený ke kontrolní skupině
U 110 pacientů, kteří byli randomizováni do léčebné skupiny 3 ukončením tohoto ramene střední doba OS 18,3 měsíce a střední PFS 8,8 měsíců.
AVF2192g
Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou klinickou studii fáze II s aktivní kontrolou hodnotící
účinnost a bezpečnost léčby bevacizumabem v kombinaci s 5-FU/FA jako léčby první linie
metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku u pacientů, kteří nebyli vhodnými kandidáty
k léčbě první linie irinotekanem. Sto pět pacientů bylo randomizováno do skupiny užívající kombinaci
5-FU/FA + placebo a 104 pacienti v druhé skupině užívali kombinaci 5-FU/FA + bevacizumab
bevacizumabu jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost objektivních odpovědí
na léčbu, významně delší PFS a trend k prodloužení doby přežití v porovnání se samotnou
chemoterapií 5-FU/FA.
AVF0780g
Jednalo se o randomizovanou otevřenou klinickou studii fáze II s aktivní kontrolou zkoumající
působení bevacizumabu v kombinaci s 5-FU/FA jako léčbu první linie metastazujícího karcinomu
25
tlustého střeva nebo konečníku. Střední věk pacientů byl 64 let, 19 % pacientů podstoupilo předchozí
chemoterapii a 14 % předchozí radioterapii. Sedmdesát jedna pacientů bylo randomizováno do skupin
užívajících buď 5-FU/FA ve formě bolusu nebo 5-FU/FA + bevacizumab Třetí skupina 33 pacientů užívala 5-FU/FA ve formě bolusu + bevacizumab četnost objektivních odpovědí na léčbu a PFS. Přidání 5 mg/kg bevacizumabu jednou za dva týdny
k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost objektivních odpovědí na léčbu, delší PFS a trend
k prodloužení období přežití v porovnání se samotnou chemoterapií 5-FU/FA výsledky týkající se účinnosti odpovídají výsledkům získaným z klinického hodnocení AVF2107g.
Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g a AVF2192g
zkoumající působení bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií 5-FU/FA jsou shrnuty v tabulce 5.
Tabulka 5: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g
a AVF2192g
$ 9 5- 5- +bevacizumab
a
5- +bevacizumabb
5- S O D F H E R
5- +bevacizumab
Počet pacientů 36 35 33 105 Celkové přežití
Medián spolehlivosti
10,35 – 16,95 13,63 – 19, Poměr rizikc - 0,52 1,01 0, Hodnota p 0,073 0,978 0,Doba přežití bez progrese
Medián Četnost
16,7 40,0 24,2 15,2 95 % interval
spolehlivosti
7,0 – 33,5 24,4 – 57,8 11,7 – 42,6 9,2 – 23,9 18,1 – 35, Hodnota p 0,029 0,43 0,Délka trvání odpovědi na léčbu
Medián 5,5 – NR 6,1 – NR 3,8 – 7,8 5,59 – 9,17 5,88 – 13,a 5 mg/kg jednou za 2 týdny
b 10 mg/kg jednou za 2 týdny
c Vztahující se ke kontrolní skupině
NR = nebylo dosaženo
NODvojitě zaslepená 7,5 mg/kg v kombinaci s perorálním kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou podávanými v třítýdenním režimu nebo bevacizumab 5 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus
fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu a s intravenózní oxaliplatinou
nezaslepenou část se dvěma rameny léčebných skupin v níž byli pacienti randomizováni do čtyř léčebných skupin placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumabbevacizumabu dvojitě zaslepená.
V části II klinického hodnocení bylo do každého ze 4 ramen randomizováno kolem 350 pacientů.
26
27
Tabulka 6: Léčebné režimy v klinickém hodnocení NO16966 střeva a konečníku
/ p þ E D FOLFOX-nebo
FOLFOX-4 +
bevacizumab
OxaliplatinaLeukovorin den 1 a
fluoruracil intravenózně bolus/infuze,
obojí den 1 a
Leukovorin
200 mg/m2 intravenózně 2 h
5-Fluoruracil600 mg/mPlacebo nebo
bevacizumab
mg/kg intravenózněmin
Den 1, před FOLFOXXELOX
nebo XELOX+
bevacizumab
OxaliplatinaKapecitabin perorálně dvakrát denně
po dobu dvou týdnů týden bez léčby
Kapecitabin
1000 mg/m2 perorálně dvakrát
denně
Placebo nebo
bevacizumab
7,5 mg/kg intravenózněmin
Den 1, před XELOX, každé 3 týdny
㔀
Primárním parametrem hodnocení účinnosti byla PFS. Toto klinické hodnocení mělo dva primární
cíle: prokázat, že režim XELOX nemá nižší účinnost než FOLFOX-4, a prokázat, že bevacizumab
v kombinaci s chemoterapií FOLFOX-4 nebo XELOX je účinnější než chemoterapie samotná. Oba
tyto primární cíle byly splněny:
• Byla prokázána non-inferiorita ramen s režimem XELOX ve srovnání s rameny s režimem
FOLFOX-4 při celkovém porovnání PFS a OS u hodnotitelné populace, která dokončila studii
podle protokolu.
• Superiorita ramen obsahujících bevacizumab ve srovnání se samotnou chemoterapií byla
prokázána při zhodnocení PFS všech registrovaných
Sekundární analýzy doby přežití bez progrese založené na hodnocení odpovědi „na léčbě“ potvrdily
významně vyšší klinický prospěch pro pacienty léčené bevacizumabem v tabulce 7analýze.
Tabulka 7: Analýza klíčových výsledků pro průkaz superiority hodnocení NO16966
Cílový parametr Q H E R Q
Q H E R Q
+ R G Q R W D Primární cílový parametr
Střední doba přežití bez progrese** 8,0 9,4 0,Poměr rizik Druhotný cílový parametr
Střední doba přežití bez progrese léčbě7,9 10,4 < 0,Poměr rizik Celková četnost odpovědí
49,2 % 46,5 %
Střední doba celkového přežití* 19,9 21,2 0,Poměr rizik *Analýza OS dle klinických údajů ke dni 31. ledna ** Primární analýza dle klinických údajů ke dni 31. ledna a ve vztahu ke kontrolnímu rameni
28
V podskupině léčené režimem FOLFOX činila střední doba přežití bez progrese 8,6 měsíce při
podávání placeba a 9,4 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem, poměr rizik = 0,89, 97,5 %
interval spolehlivosti [0,73; 1,08], p = 0,1871, odpovídající hodnoty v podskupině léčené režimem
XELOX byly 7,4 versus 9,3 měsíce, poměr rizik = 0,77, 97,5 % interval spolehlivosti [0,63; 0,94],
p=0,0026.
Střední OS činila 20,3 měsíce při podávání placeba a 21,2 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem
v podskupině s režimem FOLFOX, poměr rizik = 0,94, 97,5 % interval spolehlivosti [0,75; 1,16], p =
0,4937, odpovídající hodnoty v podskupině s režimem XELOX jsou 19,2 versus 21,4 měsíce, poměr
rizik 0,84, 97,5 % interval spolehlivosti [0,68; 1,04], p = 0,0698.
ECOG EToto otevřené klinické hodnocení fáze III s aktivní kontrolou hodnotilo bevacizumab 10 mg/kg
v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu
a s intravenózní oxaliplatinou V ramenech s chemoterapií byla použita kombinace FOLFOX-4 ve stejných dávkách a režimu, jak je
uvedeno v tabulce 6 pro klinické hodnocení NO16966.
Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii byla OS definovaná jako doba od randomizace
do úmrtí z jakýchkoli příčin. Bylo randomizováno 829 pacientů FOLFOX-4 a 244 monoterapie bevacizumabemke statisticky významnému prodloužení doby přežití. Bylo pozorováno rovněž statisticky významné
prodloužení PFS a zvýšení četnosti objektivních odpovědí
Tabulka 8: Výsledy účinnosti v klinickém hodnocení E
Počet pacientů 292 Celkové přežití
Medián Doba přežití bez progrese
Medián Četnost objektivních odpovědí
Četnost 8,6 % 22,2 %
a 10 mg/kg každé 2 týdny
b Ve vztahu ke kontrolnímu rameni
Nebyl nalezen významný rozdíl OS u pacientů léčených bevacizumabem v monoterapii ve srovnání
s pacienty léčenými režimem FOLFOX-4. PFS a četnost objektivních odpovědí byly v rameni
s bevacizumabem v monoterapii horší při porovnání s ramenem FOLFOX-4.
MLToto randomizované, kontrolované otevřené klinické hodnocení fáze III hodnotilo bevacizumab
5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s režimem chemoterapie
s fluorpyrimidinem ve srovnání se samotným režimem chemoterapie s fluorpyrimidinem u pacientů
s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem
obsahujícím bevacizumab.
29
Pacienti s histologicky potvrzeným metastazujícím kolorektálním karcinomem a s progresí nemoci
byli randomizováni v poměru 1:1 do 3 měsíců od ukončení léčby bevacizumabem v první linii k léčbě
chemoterapií s fluorpyrimidinem/oxaliplatinou nebo fluorpyrimidinem/irinotekanem chemoterapie změněn v závislosti na chemoterapii v první liniibevacizumabu. Léčba byla podávána do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Primárním
cílovým parametrem bylo OS, které bylo definováno jako doba od randomizace do úmrtí z jakýchkoli
příčin.
Bylo randomizováno celkem 820 pacientů. Přidání bevacizumabu k režimu chemoterapie
s fluorpyrimidinem vedlo ke statisticky významnému prodloužení přežití pacientů s metastazujícím
kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem obsahujícím
bevacizumab
Tabulka 9: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení ML18147
0 /
Režim chemoterapie
s fluorpyrimidinem/irinotekanem
nebo fluorpyrimidinem/
oxaliplatinou
Režim chemoterapie
s fluorpyrimidinem/irinotekanem nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatinou
+ bevacizumaba
3 R þ H W Celkové přežití
0 H G L i Q 3 R P U V S R O H K O L Y R V W L
+ R G Q R W D Doba přežití bez progrese
0 H G L i Q 3 R P U V S R O H K O L Y R V W L
+ R G Q R W D Četnost objektivních
odpovědí
3 D F L H Q W L ý H W Q R V W + R G Q R W D D 5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny
Bylo zaznamenáno rovněž statisticky významné zlepšení PFS. Četnost objektivních odpovědí byla
v obou léčebných ramenech nízká a rozdíl nebyl statisticky významný.
Ve studii E3200 byl u pacientů bevacizumabem dosud neléčených použit bevacizumab v dávce
odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden, zatímco ve studii ML18147 u pacientů bevacizumabem již
dříve léčených byl použit bevacizumab v dávce odpovídající ekvivalentu 2,5 mg/kg/týden. Možnost
vzájemného srovnání údajů o účinnosti a bezpečnosti mezi studiemi je omezena rozdíly studií,
zejména rozdílnými populacemi pacientů, předchozí expozicí bevacizumabu a režimy chemoterapie.
Obojí dávkování bevacizumabu odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden a 2,5 mg/kg/týden vedlo ke
statisticky významnému přínosu v celkovém přežití 0,81 ve studii ML181470,68 ve studii ML18147
Metastazující karcinom prsu
Byly provedeny dvě velké studie fáze III, ve kterých byla hodnocena účinnost bevacizumabu
v kombinaci se dvěma individuálními chemoterapeutiky měřená dobou přežití bez progrese, což byl
primární cílový parametr účinnosti těchto studií. V obou studiích bylo pozorováno klinicky
a statisticky významné zlepšení přežití bez progrese.
Níže jsou shrnuty výsledky přežití bez progrese pro individuální chemoterapeutika zahrnutá
30
v indikaci:
• Studie E2100 • Prodloužení střední doby přežití bez progrese o 5,6 měsíce, poměr rizik 0,421
• Studie AVF3694g • Prodloužení střední doby přežití bez progrese o 2,9 měsíce, poměr rizik 0,69
Další podrobnosti o jednotlivých studiích a jejich výsledcích jsou uvedeny níže.
ECOG EOtevřené randomizované multicentrické klinické hodnocení E2100 s aktivní kontrolou mělo za cíl
vyhodnotit léčbu bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem u pacientek s lokálně rekurentním nebo
metastazujícím karcinomem prsu, které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro lokálně rekurentní nebo
metastazující onemocnění. Pacientky byly randomizovány do skupiny léčené pouze paklitaxelem
s přestávkou 4. týdenintravenózní infuze každé dva týdnypovolena. Adjuvantní léčba taxany byla přípustná, pouze pokud byla dokončena alespoň 12 měsíců
před vstupem pacientky do klinického hodnocení. Z celkového počtu 722 pacientek, které se účastnily
klinického hodnocení a které již prodělaly předchozí léčbu trastuzumabem nebo u nichž nebyla léčba
trastuzumabem vhodná, měla většina pacientek pacientek nebyla pozitivita HER-2 známa pacientek absolvovalo mimo to také adjuvantní chemoterapii, včetně 19 % pacientek již dříve
léčených taxany a 49 % pacientek s předchozí léčbou antracykliny. Pacientky s metastázami do
centrálního nervového systému včetně pacientek s již léčenými lézemi mozku nebo pacientky po
resekci těchto lézí byly ze studie vyloučeny.
V klinickém hodnocení E2100 byly pacientky léčeny až do progrese onemocnění. Pokud bylo nutné
přerušit záhy chemoterapii, léčba samotným bevacizumabem pokračovala až do progrese onemocnění.
Charakteristiky pacientek byly obdobné v obou léčebných skupinách. Primárním cílovým parametrem
tohoto klinického hodnocení byla doba PFS, definovaná na základě vyhodnocení progrese onemocnění
zkoušejícími studie. Kromě toho bylo provedeno rovněž nezávislé zhodnocení primárního cílového
parametru. Výsledky klinického hodnocení jsou uvedeny v tabulce 10.
31
Tabulka 10: Výsledky účinnosti zjištěné v klinickém hodnocení E2100:
Doba přežití bez progrese
+ R G Q R F H Q t Paklitaxel
Paklitaxel/bevacizu
mab Paklitaxel
Paklitaxel/bevacizu
mab Střední doba přežití bez
progrese 5,8 11,4 5,8 11,Poměr rizik spolehlivosti0,0,Hodnota p < 0,0001 < 0, ý H W Q R V W + R G Q R F H Q t Paklitaxel
Paklitaxel/
bevacizumab
Paklitaxel
Paklitaxel/
bevacizumab
% pacientůodpovědí
23,4
Celkové přežití
Paklitaxel/bevacizumab
Střední doba celkového
přežití 24,80,Hodnota pKlinický přínos léčby bevacizumabem vyjádřený pomocí PFS byl pozorován ve všech předem
specifikovaných testovaných podskupinách metastazujících ložisek, adjuvantní chemoterapie v předchozí době a stanovení receptorů pro estrogen
AVF3694g
Studie AVF3694g byla multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III, jejímž
cílem bylo zhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií ve srovnání
s chemoterapií plus placebem v první linii léčby pacientů s HER2-negativním metastazujícím nebo
lokálně rekurentním karcinomem prsu.
Chemoterapie byla zvolena zkoušejícím před randomizací v poměru 2:1 k léčbě chemoterapie plus
bevacizumab nebo chemoterapie plus placebo. Možnosti chemoterapie zahrnovaly kapecitabin, taxan
epirubicin/cyklofosfamid, fluoruracil/doxorubicin/cyklofosfamid,
fluoruracil/epirubicin/cyklofosfamidpodávány v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny.
Tato studie sestávala ze zaslepené léčebné fáze, volitelné nezaslepené fáze po progresi a fáze
sledování přežití. V zaslepené léčebné fázi pacienti dostali chemoterapii a léčivý přípravek
Po zdokumentované progresi nemoci, mohli pacienti, kteří vstoupili do volitelné nezaslepené fáze
studie, být léčeni nezaslepeným bevacizumabem společně se širokým spektrem léčby druhé linie.
Statistické analýzy byly provedeny nezávisle pro 1s bevacizumabem nebo placebem; 2antracyklinem v kombinaci s bevacizumabem nebo placebem. Primárním cílovým parametrem
účinnosti této studie bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícími.
Navíc byl primární cílový parametr hodnocen rovněž nezávislou komisí 32
Výsledky z konečné, protokolem definované analýzy této studie pro PFS a četnosti odpovědí pro
kohortu studie AVF3694g s kapecitabinem, které měly nezávislou statistickou sílu, jsou uvedeny
v tabulce 11. Jsou uvedeny rovněž výsledky explorativního hodnocení OS po dalších 7 měsících
sledování 62,1 % pacientů v rameni kapecitabin + placebo a 49,9 % pacientů v rameni kapecitabin +
bevacizumab.
Tabulka 11: Údaje o účinnosti ve studii AVF3694g: – Kapecitabina a Bevacizumab/Placebo
Doba přežití bez progreseb
+ R G Q R F H Q t Kapecitabin +
placebo 206Kapecitabin
⬀
bevacizumab
Kapecitabin +
placebo Kapecitabin +
bevacizumab
Střední doba přežití bez progrese
5,7s placebem spolehlivosti + R G Q R W D ý H W Q R V W . D S H F L W D E L Q Q
+ R G Q R W D & H O N R Y p 3 R P U + R G Q R W D D1000 mg/m2 perorálně 2x denně po dobu 14 dní každé 3 týdny.
bStratifikovaná analýza zahrnovala všechny progrese a úmrtí s výjimkou pacientů, u kterých byla protokolem
nespecifikovaná léčba zahájena před prokázáním progrese; údaje těchto pacientů byly cenzorovány k datu posledního
zhodnocení nádoru před zahájením protokolem nespecifikované léčby.
Byla provedena nestratifikovaná analýza doby přežití bez progrese nebyla cenzorována pro protokolem nespecifikovanou léčbu před progresí nemoci. Výsledky těchto
analýz byly velmi podobné primárním výsledkům doby přežití bez progrese.
Nemalobuněčný plicní karcinom
První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu v kombinaci
s chemoterapeutickým režimem s platinou
Bezpečnost a účinnost bevacizumabu podávaného spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou
v první linii léčby pacientů s NSCLC jiného typu než z dlaždicových
buněk, byla sledována v klinických hodnoceních E4599 a BO17704. V klinickém hodnocení E4599,
kdy byl podáván bevacizumab v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny bylo prokázáno zlepšení OS. Klinické
hodnocení BO17704 prokázalo, že jak dávka 7,5 mg/kg podávaná každé tři týdny, tak dávka 15 mg/kg
podávaná každé tři týdny, prodlužují PFS a zvyšují četnost odpovědí.
EE4599 byla otevřená, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, multicentrická studie hodnotící
bevacizumab v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým výpotkem33
histologického typu než s převahou dlaždicových buněk.
Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou a karboplatinou AUC = 6, oba léky v intravenózní infuzi třítýdenního cyklu, po maximálně 6 cyklů nebo PC v kombinaci s bevacizumabem v dávce 15 mg/kg
v intravenózní infuzi podané vždy 1. den každého třítýdenního cyklu. Po dokončení šesti cyklů
chemoterapie karboplatina + paklitaxel nebo v případě předčasného ukončení chemoterapie
pokračovali pacienti v rameni bevacizumab plus karboplatina + paklitaxel v léčbě bevacizumabem
v monoterapii podávaným každé 3 týdny až do progrese. Do dvou ramen bylo randomizováno celkem
878 pacientů.
V průběhu klinického hodnocení 32,2 % medikací dostalo 7 – 12 dávek bevacizumabu a 21,1 % bevacizumabu.
Primárním cílovým parametrem studie bylo stanovení doby přežití. Výsledky jsou uvedeny
v tabulce 12.
Tabulka 12: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení E
5 D P H Q R
. D U E R S O D W L Q D S D N O L W D [ H O
5 D P H Q R
. D U E R S O D W L Q D S D N O L W D [ H O bevacizumab
15 Počet pacientů 444 Celkové přežití
Medián 95 % interval spolehlivosti Doba přežití bez progrese
Medián 95 % interval spolehlivosti Celková četnost odpovědí
Četnost
V explorativní analýze byl přínos bevacizumabu na délku OS méně vyjádřen
ve skupině pacientů, kteří neměli adenokarcinom.
BOBO17704 je randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze III s bevacizumabem přidaným
k cisplatině a gemcitabinu ve srovnání s placebem, cisplatinou a gemcitabinem u pacientů s lokálně
pokročilým perikardiálním výpotkemjiného typu než s převahou dlaždicových buněk, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií. Primárním
cílovým parametrem bylo stanovení PFS, sekundární cílový parametr klinického hodnocení zahrnoval
délku OS.
Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou, cisplatina 80 mg/mv intravenózní infuzi 1. den a gemcitabin 1250 mg/m2 v intravenózní infuzi 1. a 8. den každého
třítýdenního cyklu po dobu maximálně 6 cyklů s bevacizumabem v dávce 7,5 nebo 15 mg/kg v intravenózní infuzi vždy 1. den každého třítýdenního
cyklu. Po dokončení chemoterapie mohli pacienti dostávat dále bevacizumab v monoterapii jednou za
týdny až do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Výsledky klinického hodnocení ukazují, že 94 %
pacientů což mohlo ovlivnit analýzu OS.
34
Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 13.
Tabulka 13: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení BO
& L V S O D W L Q D
* H P F L W D E L Q S O D F H E R
& L V S O D W L Q D
* H P F L W D E L Q E H Y D F L ] X P D E N D å G p & L V S O D W L Q D
* H P F L W D E L Q E H Y D F L ] X P D E každé 3 týdny
Počet pacientů 347 345 ' R E D Medián 6, Poměr rizik 0,[0,62; 0,91]
0,[0,68; 0,98]
Celková četnost odpovědía 20,1 % 34,1 %
30,4 % & H O N R Y p Medián Poměr rizik 0,[0,78; 1,11]
1,[0,86; 1,23]
apacienti s měřitelným onemocněním při vstupu do studie
První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR
v kombinaci s erlotinibem
JOStudie JO25567 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze II provedená v Japonsku
k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu při přidání k erlotinibu u pacientů
s nedlaždicobuněčným nemalobuněčným plicním karcinomem s aktivující mutací EGFR exonu 19 nebo mutace exonu 21 L858Rstadia IIIB/IV nebo rekurentní onemocnění.
Primárním cílovým parametrem bylo PFS dle nezávislého hodnocení. Sekundární cílové parametry
zahrnovaly OS, četnost odpovědí, četnost kontroly onemocnění, trvání odpovědi a bezpečnost.
Přítomnost mutace EGFR byla u každého pacienta stanovena před skríningem pacientů a 154 pacientů
bylo randomizováno buď k léčbě kombinací erlotinib + bevacizumab perorálně + bevacizumab [15 mg/kg intravenózně každé 3 týdny]denně perorálněk progresi, nevedlo v rameni erlotinib + bevacizumab ukončení jedné složky hodnocené léčby
k ukončení složky druhé, jak bylo stanoveno protokolem.
Výsledky účinnosti ve studii jsou uvedeny v tabulce 14.
35
Tabulka 14: Výsledky účinnosti ve studii JO
Erlotinib n = 77# Erlotinib +
bevacizumab n = 75#
Doba přežití bez progrese^
Medián
9,
16,Poměr rizik p-hodnota
0,54 0,Celková četnost odpovědí
Četnost
63,6 %
69,3 % p-hodnota 0,Celkové přežití*
Medián p0,81 0,# Celkem bylo randomizováno 154 pacientů ze studie před podáním jakékoli léčby
^ Zaslepené nezávislé hodnocení *Explorativní analýza: konečné hodnocení celkového přežití s klinickými údaji do 31. října 2017, kdy zemřelo přibližně 59 %
pacientů.
Poměry rizik dle nestratifikované Coxovy regresní analýzy; NR = nedosaženo
Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny
Bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s pokročilým a/nebo
mRCC
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III byla provedena za účelem zhodnocení účinnosti
a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny. Ve studii bylo
randomizováno 649 pacientů Karnofského ≥ 70 %, bez metastáz do centrálního nervového systému a s přiměřenou funkcí orgánů.
U pacientů byla provedena nefrektomie pro primární karcinom ledviny. Bevacizumab v dávce
10 mg/kg byl podáván každé 2 týdny do progrese. IFN alfa-2a byl podáván po dobu až 52 týdnů nebo
do progrese v doporučené úvodní dávce 9 MIU třikrát týdně s možností redukce na 3 MIU třikrát
týdně ve dvou krocích. Pacienti byli stratifikování dle země a Motzerova skóre a léčebná ramena byla
s ohledem na prognostické faktory dobře vyvážena.
Primárním cílovým parametrem klinického hodnocení bylo stanovení OS, sekundární cílové parametry
zahrnovaly PFS. Přidání bevacizumabu k IFN-alfa-2a významně zvýšilo přežití bez progrese a četnost
objektivních odpovědí nádoru. Výsledky byly potvrzeny nezávislým radiologickým přezkoumáním.
Zlepšení primárního cíle OS o 2 měsíce bylo nicméně nevýznamné hodnocení léčena řadou nespecifikovaných protinádorových léků, včetně antineoplastik, což mohlo
ovlivnit analýzu OS.
Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 15.
36
Tabulka 15: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení BO
% 2
3 O D F H E R Počet pacientů 322 Doba přežití bez progrese
Medián 95 % interval spolehlivosti
0,0,52; 0,Četnost objektivních odpovědí s měřitelným onemocněním
N
Četnost odpovědí 12,8 % 31,4 %
Celkové přežití
Medián 95 % interval spolehlivosti
0,0,76; 1,a Interferon alfa-2a 9 MIU 3x týdně
b Bevacizumab 10 mg/kg každé 2 týdny
Explorativní multivariační Coxův regresní model se zpětným výběrem ukázal, že nezávisle na léčbě
byly s přežitím silně spojeny následující faktory: pohlaví, počet bílých krvinek, destičky, ztráta tělesné
hmotnosti v 6 měsících před vstupem do klinického hodnocení, počet metastatických lokalizací, součet
nejdelších průměrů cílových lézí, Motzerovo skóre. Zohlednění těchto vstupních faktorů vede
k léčebnému poměru rizik 0,78 22 % redukci rizika úmrtí pacientů v rameni s bevacizumabem + IFN-alfa-2a ve srovnání s ramenem
s IFN-alfa-2a.
U 97 pacientů v rameni s IFN-alfa-2a a 131 pacientů v rameni s bevacizumabem byla dávka
IFN-alfa-2a redukována z 9 MIU na 6 nebo 3 MIU třikrát týdně, jak bylo předem stanoveno
protokolem. Snížení dávky IFN-alfa-2a neovlivnilo účinnost kombinace bevacizumabu s IFN-alfa-2a
hodnocené dle četnosti pacientů bez příhody určující přežití bez progrese v průběhu času, jak dokládá
analýza podskupin. U 131 pacientů v rameni bevacizumab + IFN-alfa-2a, u nichž byla dávka
IFN-alfa-2a redukována 6 nebo 3 MIU a dále během klinického hodnocení zachována, byla četnost
případů bez příhody pro hodnocení přežití bez progrese po 6, 12 a 18 měsících 73, 52 respektive 21 %
ve srovnání s 61, 43 a 17 % v celé populaci léčené kombinací bevacizumabu + IFN-alfa-2a.
AVFRandomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze II hodnotilo bevacizumab 10 mg/kg každé
týdny se stejnou dávkou bevacizumabu v kombinaci s denním podáváním erlotinibu v dávce 150 mg
u pacientů s metastazujícím světlobuněčným karcinomem ledviny. Do tohoto klinického hodnocení
bylo randomizováno celkem 104 pacientů, 53 k léčbě bevacizumabem 10 mg/kg každé 2 týdny plus
placebo a 51 k léčbě bevacizumabem 10 mg/kg každé 2 týdny plus erlotinibem 150 mg denně.
Analýza primárního cílového parametru neprokázala rozdíl mezi ramenem bevacizumab + placebo
a ramenem bevacizumab + erlotinib Objektivní odpovědi bylo dosaženo u sedmi pacientů v každém rameni. Přidání erlotinibu
k bevacizumabu nevedlo k prodloužení celkového přežití objektivní odpovědi p=0,5076
37
AVFToto klinické hodnocení fáze II porovnávalo bezpečnost a účinnost bevacizumabu oproti placebu.
Celkem 116 pacientů bylo randomizováno k léčbě bevacizumabem 3 mg/kg každé 2 týdny 10 mg/kg každé 2 týdny významné prodloužení doby do progrese ve skupině s 10 mg/kg ve srovnání se skupinou s placebem
onemocnění s hraniční významností pro dávku 10 mg/kg byla 10 %.
Epitelový nádor vaječníků, vejcovodů a primární nádor pobřišnice
Primární léčba karcinomu vaječníků
Bezpečnost a účinnost bevacizumabu v primární léčbě pacientek s epitelovým nádorem vaječníků,
vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice byly studovány ve dvou studiích fáze III srovnání se samotným chemoterapeutickým režimem.
GOG-GOG-0218 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze
III se třemi rameny, která hodnotila vliv přidání bevacizumabu ke schválenému režimu chemoterapie
verze z roku 1988
Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom
vaječníků hormonální léčbou
Do tří ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1873 pacientek následovně:
• rameno CPP: Pět cyklů placeba a paklitaxelu 15 měsíců léčby
• rameno CPB 15: Pět cyklů bevacizumabu cykly karboplatiny placeba po celkovou dobu až 15 měsíců léčby
• rameno CPB 15+: Pět cyklů bevacizumabu cykly karboplatiny bevacizumabu
Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky 60 let v ramenech CPP a CPB15 a 59 let v rameni CPB15+; 29 % pacientek v ramenech CPP nebo
CPB15 a 26 % pacientek v rameni CPB15+ bylo starších než 65 let. Celkem přibližně 50 % pacientek
mělo při vstupu do studie GOG PS 0, 43 % GOG PS 1 a 7 % GOG PS 2. Většina pacientek měla
epitelový karcinom vaječníků primární nádor pobřišnice vejcovodů adenokarcinomu FIGO stadium III s optimální cytoredukcí s makroskopickou reziduální nemocí, 40 % stadium III se
suboptimální cytoredukcí a 26 % stadium IV.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení doby přežití bez progrese dle progrese
nemoci stanovené zkoušejícím na podkladě radiologických snímků nebo hladin CA 125 nebo klinické
deteriorace dle protokolu. Dále byla provedena předem specifikovaná analýza s cenzurou při progresi
dle hladiny CA 125 a na podkladě rentgenologických snímků bylo provedeno rovněž nezávislé
zhodnocení doby přežití bez progrese.
38
Studie splnila primární cíl prodloužení doby přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny
bevacizumabem v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly
bevacizumab samostatně progrese ve srovnání s pacientkami léčenými v primární léčbě samotnou chemoterapií a paklitaxel
U pacientek, které dostávaly bevacizumab pouze v kombinaci s chemoterapií a nepokračovaly
v samostatné léčbě bevacizumabem přežití bez progrese.
Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 16.
Tabulka 16: Výsledky účinnosti ve studii GOG-
Doba přežití bez progrese CPP
CPBCPB15+
Střední doba přežití bez progrese
10,6 11,6 14,Poměr rizik
0,Hodnota p 3,CPBCPB15+
% pacientekCPBCPB15+
Střední celkové přežití 0,88
Hodnota p 3CA-125 a bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresíVe vztahu ke kontrolnímu rameni; stratifikovaný poměr rizik.
Jednostranný log-rank test hodnoty p.
Stanovená hraniční hodnota p 0,0116.
Pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
Konečná analýza OS provedena v době, kdy zemřelo 46,9 % pacientek.
Byly provedeny předem specifikované analýzy doby přežití bez progrese, všechny s údaji k 29. září
2009. Výsledky těchto předem specifikovaných analýz jsou následující:
• Protokolem specifikovaná analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícími cenzury pro progresi dle hladiny CA-125 nebo bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před
progresí1-stranný log-rank test hodnota p<0,0001přežití bez progrese 10,4 měsíce v rameni CPP a 14,1 měsíce v rameni CPB 15+.
• Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícími dle CA-125 a při léčbě mimo protokol před průkazem progreserizik 0,62 porovnání ramen CBP 15+ a CPP a střední dobou přežití bez progrese 12,0 měsíců v rameni CPP
a 18,2 měsíce v rameni CPB 15+.
39
• Analýza doby přežití bez progrese dle nezávislé hodnotící komise protokol před průkazem progresespolehlivosti: 0,50-0,77, 1-stranný log-rank test hodnoty p < 0,000115+ a CPP a střední dobou přežití bez progrese 13,1 měsíce v rameni CPP a 19,1 měsíce v rameni
CPB 15+.
Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou
shrnuty v tabulce 17. Tyto výsledky demonstrují robustnost analýzy přežití bez progrese uvedené
v tabulce 16.
Tabulka 17: Výsledky přežití bez progrese1 v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu
cytoredukce ve studii GOG-
Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí 2,3
CPP
CPB15
CPB15+
Střední přežití bez progrese
12,4 14,3 17,Poměr rizik
5 D Q G R P L ] R Y D Q p & 3 Q & 3 %
Q & 3 %
Q 6 W H G Q t P V t F H
3 R P U
5 D Q G R P L ] R Y D Q p Q & 3 % Q & 3 % Q 6 W H G Q t P V t F H
3 R P U
Zkoušejícími provedená protokolem GOG specifikovaná analýza přežití bez progrese S makroskopickou reziduální nemocí.
3,7 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.
Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.
BO17707 BO17707 byla multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III se dvěma
rameny, která porovnávala vliv přidání bevacizumabu ke karboplatině a paklitaxelu u pacientek
s epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice stadia I nebo IIA dle
FIGO použita klasifikace FIGO, verze z roku 1988.
Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom
vaječníků hormonální léčbou
Do dvou ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1528 pacientek následovně:
• rameno CP: Karboplatina • rameno CPB 7,5+: Karboplatina zahájena do 4 týdnů od operace, bylo podávání bevacizumabu zahájeno od cyklu 40
chemoterapie, pokud byla léčba zahájena v odstupu více než 4 týdnů od operace, byl
bevacizumab podáván od cyklu 1
Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky byl 57 let, 25 % pacientek v každém léčebném rameni bylo ve věku 65 let nebo více a přibližně 50 %
pacientek mělo ECOG PS 1; 7 % pacientek v každém léčebném rameni mělo ECOG PS 2. Většina
pacientek měla epitelový karcinom vaječníků a karcinom vejcovodů FIGO stadium III stadium II rameni Incidence každého histologického podtypu epitelového karcinomu vaječníků byla v obou ramenech
podobná, 69 % pacientek v každém rameni mělo histologický typ serózního adenokarcinomu.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení
zkoušejícími za použití RECIST.
Studie splnila primární cíl prodloužení doby přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny
bevacizumabem v dávce 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly
bevacizumab po dobu až 18 cyklů, měly statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese ve
srovnání s pacientkami léčenými v primární léčbě samotnou chemoterapií
Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 18.
Tabulka 18: Výsledky účinnosti ve studii BO17707
Doba přežití bez progrese
CP
CPB7,5+
Střední doba přežití bez progrese 16,9Četnost objektivních odpovědí CPB7,5+
Četnost odpovědíCelkové přežití CPB7,5+
Střední přežití Doba přežití bez progrese hodnocená zkoušejícími, analýza údajů k 30. listopadu 2010.
Konečná analýza OS v době, kdy zemřelo 46,7 % pacientek, analýza provedena k datu 31. Března 2013.
Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícími s údaji k 28. únoru vykazuje nestratifikovaný poměr rizik 0,79 test hodnoty p = 0,0010v rameni CPB7,5+.
Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou
shrnuty v tabulce 19. Tyto výsledky demonstrují robustnost primární analýzy přežití bez progrese
uvedené v tabulce 18.
41
Tabulka 19: Výsledky přežití bez progrese1 v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu
cytoredukce ve studii BO17707
Randomizované pacientky s onemocněním s tadia III s optimální cytoredukcí 2, CP
CPB7,5+
Střední přežití bez progrese 5 D Q G R P L ] R Y D Q p CP
CPB7,5+
Střední přežití bez progrese 5 D Q G R P L ] R Y D Q p CP
CPB7,5+
Střední přežití bez progrese Přežití bez progrese hodnocené zkoušejícími s údaji k 30. listopadu 2010.
S nebo bez makroskopické reziduální nemoci.
5,8 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.
Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.
Rekurentní karcinom vaječníků
Bezpečnost a účinnost bevacizumabu při léčbě rekurence epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů
nebo primárního nádoru pobřišnice byly studovány ve třech klinických studiích fáze III MO22224 a GOG-0213
• Studie AVF4095g hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou
a gemcitabinem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epitelového
nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině.
• Studie GOG-0213 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou
a paklitaxelem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epitelového
nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině.
• Studie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s paklitaxelem,
topotekanem nebo pegylovaným liposomálním doxorubicinem u pacientek s rekurencí
epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice rezistentního
k platině.
AVF4095g
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III hodnocena bezpečnost a účinnost přípravku bevacizumabum v léčbě pacientek s rekurentním
epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice citlivým k platině,
které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro rekurentní onemocnění nebo bevacizumabem. Studie
porovnávala účinek přidání bevacizumabu ke karboplatině a gemcitabinu a následného podávání
bevacizumabu samotného až do progrese oproti samotné chemoterapii karboplatinou a gemcitabinem.
Do studie byly zařazeny pouze pacientky s histologicky potvrzeným rekurentním epitelovým nádorem
vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice, pokud došlo k rekurenci v odstupu více
než 6 měsíců po léčbě režimem chemoterapie s platinou, a které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro
rekurenci a nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru cévního
endotelu
42
Celkem 484 pacientek s měřitelným onemocněním bylo randomizováno v poměru 1:1 do jednoho
z ramen:
• Karboplatina týdny 6 nebo až 10 cyklů a následně placebo nebo nepřijatelné toxicity
• Karboplatina týdny
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS stanovené zkoušejícími za použití
modifikovaného RECIST 1.0. Další parametry zahrnovaly objektivní odpověď, trvání odpovědi, OS
a bezpečnost. Bylo provedeno rovněž nezávislé hodnocení primárního cílového parametru.
Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 20.
Tabulka 20: Výsledky účinnosti ve studii AVF4095g
Doba přežití bez progrese
Hodnocení zkoušejícími Nezávislé hodnocení
Placebo +
karboplatina/
gemcitabin
Bevacizumabkarboplatina/
gemcitabin
Placebo +
karboplatina/
gemcitabin
Bevacizumabkarboplatina/
gemcitabin
Bez cenzury při léčbě
mimo protokol
Střední přežití bez
progrese 8,4interval spolehlivosti0,524 [0,425; 0,645]Hodnota pmimo protokol
Střední přežití bez
progrese 8,4interval spolehlivosti0,484 [0,388; 0,605]Hodnota p% pacientekodpovědí
57,4 %Hodnota pBevacizumabkarboplatina/gemcitabin Střední celkové přežití
32,9interval spolehlivosti0,952Hodnota pAnalýza přežití bez progrese v podskupinách dle doby mezi posledním podáním platiny a rekurencí je
shrnuta v tabulce 21.
43
Tabulka 21: Přežití bez progrese dle doby od poslední léčby platinou do rekurence
+ R G Q R F H Q t Doba od poslední léčby platinou
do rekurence
Placebo +
karboplatina/gemcitabin
Bevacizumabkarboplatina/gemcitabin
- 12 měsíců Medián 8,0> 12 měsíců Medián 9,7
GOG-Randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III GOG-0213 hodnotila bezpečnost a účinnost
bevacizumabu v léčbě pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo
primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině bez předchozí chemoterapie po rekurenci. Předchozí
anti-angiogenní terapie nebyla kritériem pro vyřazení. Studie hodnotila účinek přidání bevacizumabu
ke kombinaci karboplatiny a paklitaxelu s následnou monoterapií bevacizumabem do progrese
onemocnění nebo nepřijatelné toxicity ve srovnání se samotnou kombinací karboplatiny a paklitaxelu.
Celkem bylo randomizováno 673 pacientek ve stejném poměru do následujících dvou léčebných ramen:
• Rameno KP: Karboplatina cyklech.
• Rameno KPB: Karboplatina bevacizumab bevacizumabem
Většina pacientek v ramenu KP 60,0 let v ramenu KP a 59,0 let v ramenu KPB. Většina pacientek do věkové kategorie < 65 let. Výchozí GOG PS byl u většiny pacientek v obou léčebných ramenech
u 0,9 % pacientek v ramenu KP a u 1,2 % pacientek v ramenu KPB.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo OS. Hlavním sekundárním cílovým parametrem
účinnosti bylo PFS. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 22.
Tabulka 22: Výsledné údaje o účinnosti1,2 ze studie GOG-
Primární cílový parametr
Celkové přežití KP Medián OS Hodnota p 0,Poměr rizik Hodnota p 0, 6 H N X Q G i U Q t 3 H å L W t Medián PFS Hodnota p < 0,1 Konečná analýza
Hodnocení nádoru a hodnocení odpovědi prováděli zkoušející lékaři za pomoci kritérií GOG RECIST guideline
a Poměr rizik byl stanoven odhadem na základě Coxova modelu poměrných rizik stratifikovaného podle délky intervalu bez
platiny před zařazením do studie podle elektronického záznamu subjektu hodnocení 44
chirurgické cytoredukce Ano/Ne cytoredukce; Ne = není kandidátka nebo nesouhlasila s cytoredukcíb Stratifikace podle délky intervalu bez platiny před zařazením do studie podle registračního formuláře a sekundárního statusu
chirurgické cytoredukce Ano/Ne.
Studie splnila primární cíl zlepšení OS. Léčba bevacizumabem 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci
s chemoterapií do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity vedla podle údajů získaných z eCRF ke klinicky
a statisticky významnému zlepšení OS ve srovnání s léčbou samotnou kombinací karboplatiny
a paklitaxelu.
MOStudie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií
u pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice
rezistentního k platině. Tato studie byla navržena jako otevřená, randomizovaná, dvouramenná studie
fáze III hodnotící bevacizumab plus chemoterapii Celkem do studie bylo zařazeno 361 pacientek s podáním buď chemoterapie samostatně topotekan nebo pegylovaný liposomální doxorubicin
• CHT rameno • Paklitaxel 80 mg/m2 ve formě 1hodinové intravenózní infuze ve dnech 1, 8, 15 a 22,
každé 4 týdny.
• Topotekan 4 mg/m2 ve formě 30minutové intravenózní infuze ve dnech 1, 8 a 15,
každé 4 týdny. Případně může být podána dávka 1,25 mg/m2 po dobu 30 minut ve
dnech 1-5 každé 3 týdny.
• Pegylovaný liposomální doxorubicin 40 mg/m2 ve formě intravenózní infuse 1 mg/min
pouze v den 1, každé 4 týdny. Po cyklu 1 může být léčivý přípravek podán jako
1hodinová infuze.
• CHT+BV rameno • Zvolená chemoterapie byla kombinována s bevacizumabem 10 mg/kg intravenózně
každé 2 týdny kombinaci s topotekanem 1,25 mg/m2 ve dnech 1-5 každé 3 týdny
Vhodné pacientky měly epitelový nádor vaječníků, vejcovodů nebo primární nádor pobřišnice
s progresí <6 měsíců po předchozí léčbě platinou sestávající z minimálně 4 cyklů léčby platinou.
Pacientky měly mít očekávané přežití ≥12 týdnů a neměly předchozí radioterapii na oblast pánve nebo
břicha. Většina pacientek měla onemocnění stadia FIGO IIIc nebo IV. Většina pacientek v obou
ramenech měla stav tělesné výkonnosti + BV: 61,2 %9,0 % ramenech CHT respektive CHT + BV. Informace o rase jsou k dispozici u 29,3 % pacientek
a téměř všechny jsou bělošky. Střední věk pacientek byl 61,0 let v rameni CHT a 43,6 % v rameni CHT + BV 2-3v rameni CHT. U pacientek ve věku >65 let byla četnost ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku
8,8 % v rameni CHT a 50,0 % v rameni CHT + BV. Poměr rizik pro přežití bez progrese byl 0,47 Primární cílový parametr účinnosti byla doba přežití bez progrese se sekundárními cílovými parametry
účinnosti zahrnujícími četnost objektivní odpovědi a OS. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 23.
45
Tabulka 23: Výsledky účinnosti ve studii MO
Primární cílový parametr účinnosti
Doba přežití bez progrese*
Chemoterapie bevacizumab Medián Hodnota p <0,Sekundární cílové parametry účinnosti
Četnost objektivní odpovědi**
Chemoterapie bevacizumab% pacientek s objektivní odpovědí 18 Hodnota p 0,Celkové přežití Chemoterapie bevacizumab Medián celkového přežití Hodnota p 0,Všechny analýzy uvedené v této tabulce jsou stratifikované analýzy.
*Primární analýza byla provedena s datovou uzávěrkou ze dne 14. listopadu 2011.
**Randomizované pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
***Konečná analýza OS byla provedena po výskytu 266 úmrtí, což představuje 73,7 % zařazených
pacientek.
Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Ve srovnání s pacientkami
léčenými chemoterapií samostatně rezistentního k platině, měly pacientky, které dostávaly bevacizumab v dávce 10 mg/kg každé
týdny dnech 1-5 každé 3 týdnyprogrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity, statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese.
Explorativní analýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých kohortách dle
chemoterapie
Tabulka 24: Explorativní analýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých
kohortách dle chemoterapie
Chemoterapie Chemoterapie+ Bevacizumab
3 D N O L W D [ H O 3,9 9,Poměr rizik Střední doba celkového přežití 7 R S R W H N D Q n=Střední doba přežití bez progrese
2,1 6,Poměr rizik Střední doba celkového přežití 3 / ' n=Střední doba přežití bez progrese
3,5 5,Poměr rizik Střední doba celkového přežití
46
Karcinom děložního čípku
GOG-Účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií paklitaxel a topotekankarcinomem děložního čípku byla hodnocena v randomizované, čtyřramenné, otevřené, multicentrické
studii fáze III GOG-0240.
Celkem 452 pacientek bylo randomizováno do jednoho z ramen:
• Paklitaxel 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 2 každé 3 týdny; nebo Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin
v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně v den 2
• Paklitaxel 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 1 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 1
• Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/mintravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3
• Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/mintravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den
Vhodné pacientky měly přetrvávající, rekurentní nebo metastazující dlaždicobuněčný karcinom,
adenoskvamózní karcinom nebo adenokarcinom děložního čípku, u kterých nebylo možné provést
kurativní chirurgickou léčbu a/nebo radiační terapii a které neměly předchozí léčbu bevacizumabem
nebo jinými inhibitory VEGF nebo receptorů VEGF.
Střední věk byl 46,0 let s chemoterapií podávanou samostatně a 7,5 % u pacientek ve skupině a chemoterapií +
bevacizumabem bylo ve věku nad 65 let.
Ze 452 pacientek randomizovaných na začátku studie, většina pacientek byly bělošky skupině se samotnou chemoterapií a 75,3 % ve skupině chemoterapie + bevacizumabdlaždicobuněčný karcinom chemoterapie + bevacizumabchemoterapií a 82,8 % ve skupině chemoterapie + bevacizumabskupině se samotnou chemoterapií a 76,2 % ve skupině chemoterapie + bevacizumablymfatických uzlin bevacizumabve skupině chemoterapie + bevacizumab
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo OS. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly
PFS a četnost objektivních odpovědí. Výsledky z primární a následné analýzy jsou uvedeny v tabulce
25
47
Tabulka 25: Výsledky účinnosti ze studie GOG-0240 podle léčby bevacizumabem
Chemoterapie bevacizumab 3 U L P i U Q t & H O N R Y p Střední doba Celkové přežití – následná analýzaStřední doba
0,76 [0,62;Sekundární cílové parametry účinnosti
Přežití bez progrese – primární analýza Střední přežití bez progrese Nejlepší celková odpověď – primární analýzaPacienti95% interval spolehlivosti pro četnost odpovědí3Rozdíl četností odpovědí95% interval spolehlivosti pro rozdíl četnosti
odpovědí > + R G Q R W D Kaplan-Meierovy odhady
Pacientky a procento pacientek s nejlepší celkovou odpovědí zahrnující potvrzenou kompletní nebo částečnou odpověď;
procento vypočítané u pacientek s onemocněním měřitelným při vstupu do studie
95% interval spolehlivosti pro jeden vzorek za použití binomické Pearson-Clopperovy metody
Přibližný 95% interval spolehlivosti rozdílu dvou četností za použití Hauck-Andersonovy metody
log-rank test Primární analýza provedena ke 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou analýzu
Následná analýza provedena k 7. březnu 8 p-hodnota pouze pro popisný účel
Tabulka 26: Výsledky celkového přežití ze studie GOG-0240 při léčbě v klinické studii
Porovnání léčby Další faktor Celkové přežití – primární
analýzaPoměr rizik spolehlivosti & H O N R Y p D Q D O ê ] DPoměr rizik spolehlivostiBevacizumab
versus
bez Bevacizumabu
Cisplatina +
Paklitaxel
0,72 p = 0,06090,75 p = 0,0584Topotekan +
Paklitaxel
0,76 p = 0,10610,79 p = 0,1342Topotekan +
Paklitaxel versus
Cisplatina +
Paklitaxel
Bevacizumabp = 0,41461,15 p = 0,3769Bez
Bevacizumabu
1,13 p = 0,48251,08 p = 0,6267Následná analýza provedena k 7. březnu 2014; p-hodnoty pouze pro popisný účel
48
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
u všech podskupin pediatrické populace v indikacích karcinom prsu, adenokarcinom tlustého střeva
a konečníku, karcinom plic pánvičky nefromu, medulárního karcinomu ledviny a rhabdoidního nádoru ledvinyrhabdomyosarkomů a nádorů z germinálních buněka nádorů z germinálních buněkděložního čípku a dělohy.
Gliom vysokého stupně malignity
Ve dvou studiích provedených dříve s celkem 30 dětmi ve věku > 3 roky s relabujícím nebo
progredujícím gliomem vysokého stupně malignity nebyla při léčbě bevacizumabem a irinotekanem
pozorována protinádorová aktivita u dětí s nově diagnostikovaným gliomem vysokého stupně malignity není dostatek informací.
• V jednoramenné studii vysokého stupně malignity mimo pons III]v kombinaci s CPT-11 objektivní a nežádoucí účinky zahrnovaly arteriální hypertenzi a únavu a rovněž ischemii CNS s akutním
neurologickým deficitem.
• V retrospektivně hodnocené sérii pacientů léčených v jednom zařízení s relabujícím nebo progredujícím gliomem vysokého stupně stupněm IIINebylo dosaženo žádné úplné odpovědi a byly pozorovány 2 částečné odpovědi MacDonalda
V randomizované studii fáze II s nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním nebo pedunkulárním
gliomem vysokého stupně malignity týdny i.v.
Studie nedosáhla primárního cílového parametru představujícího významné zlepšení přežití bez příhod
když byl bevacizumab přidán k RT/T rameni v porovnání s RT/T samotným spolehlivosti: 0,90; 2,30u klinicky relevantních podskupin. Tyto výsledky u všech sekundárních cílových parametrů bez příhod, výskytu celkové odpovědi a celkového přežití hodnocené zkoušejícíma neprokázaly žádné zlepšení spojené s přidáním bevacizumabu k RT/T rameni v porovnání
s ramenem s RT/T samotným.
Přidání bevacizumabu k RT/T neprokázalo klinický prospěch ve studii BO25041 u 60 hodnotitelných
dětských pacientů s nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním
nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity v pediatrické populaci viz bod 4.2
49
Sarkom měkkých tkání
V randomizované studii fáze II s nově diagnostikovaným sarkomem měkkých tkání typu rhabdomyosarkomu
a non- rhabdomyosarkomu absolvovaly děti standardní léčbu po které následovala udržovací léčba vinorelbinem a cyklofosfamidemprimární analýzy primární cílový parametr přežití bez příhod hodnocení neprokázal statisticky významný rozdíl mezi oběma léčebnými rameny; poměr rizik
hodnocení byl rozdíl v poměru celkové odpovědi 18 % oběma léčebnými rameny u několika pacientů s hodnotitelným nádorem na počátku léčby, kteří měli
potvrzenou odpověď před podáním jakékoliv lokální léčby: 27/75 pacientů spolehlivosti: 25,2 %; 47,9 %spolehlivosti: 40,9 %; 66,6 %neprokázala u této populace pacientů žádný významný klinický přínos přidání bevacizumabu
k chemoterapii.
Přidání bevacizumabu ke standardní léčbě v klinické studii BO20924 neprokázalo klinický
prospěch u 71 hodnotitelných dětských pacientů s metastazujícím rhabdomyosarkomem a non-rhabdomyosarkomem měkkých tkání o použití v pediatrické populaci v bodě 4.2
Incidence nežádoucích příhod včetně nežádoucích příhod stupně ≥ 3 a závažných nežádoucích příhod
byla v obou léčebných ramenech podobná. V žádném léčebném ramenu se nevyskytly žádné
nežádoucí příhody vedoucí k úmrtí; všechna úmrtí byla připsána progresi onemocnění. Zdá se, že tato
pediatrická populace přidání bevacizumabu k multimodální standardní léčbě snášela.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické údaje o bevacizumabu jsou k dispozici z deseti klinických hodnocení, ve kterých
byli léčeni pacienti se solidními nádory. Ve všech klinických studiích byl bevacizumab podáván ve
formě intravenózní infuze. Rychlost podávání látky v infuzi byla závislá na toleranci první podané
infuze během 90 minut. Farmakokinetika bevacizumabu byla lineární v rozmezí dávek od 1 do
10 mg/kg.
Distribuce
Charakteristická hodnota centrálního objemu v rozmezí popisovaném pro IgG a další monoklonální protilátky. Charakteristická hodnota periferního
objemu s protinádorovými léky. Po korekci na tělesnou hmotnost měli muži větší Vc
Biotransformace
Zhodnocení metabolismu bevacizumabu u králíků po jednorázovém intravenózní podání
125I-bevacizumabu ukázalo, že metabolický profil byl podobný tomu, jaký se očekával u přirozené
molekuly IgG, která neváže VEGF. Metabolismus a vylučování bevacizumabu je podobné jako
u endogenního IgG, tedy především cestou proteolytického katabolismu, který probíhá v celém těle
včetně endotelových buněk a který není primárně závislý na eliminaci ledvinami a játry. Vazba IgG na
FcRn receptor vede k ochraně před buněčným metabolismem a dlouhému terminálnímu poločasu.
Eliminace
Průměrná hodnota clearance je rovna 0,188 l/den u žen a 0,220 l/den u mužů. Po korekci na tělesnou
hmotnost měli muži vyšší clearance bevacizumabu kompartmenty je eliminační poločas 18 dní u typické ženy a 20 dní u typického muže.
Nízký albumin a velký celkový objem nádoru jsou obecnými indikátory závažnosti onemocnění.
Clearance bevacizumabu byla přibližně o 30 % rychlejší u pacientů s nízkou hladinou albuminu v séru
a o 7 % rychlejší u subjektů s velkým celkovým objemem nádoru ve srovnání s typickým pacientem se
středními hodnotami albuminu a celkového objemu nádoru.
50
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Byla provedena analýza populační farmakokinetiky u dospělých a pediatrických pacientů ke
zhodnocení různých demografických hledisek. Výsledky u dospělých neukázaly žádné podstatné
rozdíly ve farmakokinetice bevacizumabu ve vztahu ke stáří pacientů.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Nebyla provedena žádná klinická hodnocení, která by zkoumala farmakokinetiku bevacizumabu
u pacientů s poruchou funkce ledvin, protože ledviny nejsou z hlediska metabolismu a vylučování
bevacizumabu významným orgánem.
Pacienti s poruchou funkce jater
Nebyla provedena žádná klinická hodnocení, která by zkoumala farmakokinetiku bevacizumabu
u pacientů s poruchou funkce jater, protože játra nejsou z hlediska metabolismu a vylučování
bevacizumabu
významným orgánem.
Pediatrická populace
Farmakokinetika bevacizumabu byla hodnocena u 152 dětí, dospívajících a mladých dospělých
farmakokinetického modelu. Farmakokinetické údaje ukazují, že clearance a distribuční objem
bevacizumabu jsou u dětí srovnatelné s hodnotami u mladých dospělých, po normalizaci na tělesnou
hmotnost se trend expozice snižoval dle snižování tělesné hmotnosti. Po zohlednění tělesné hmotnosti
nebyla zjištěna souvislost mezi věkem a farmakokinetikou bevacizumabu.
Farmakokinetika bevacizumabu byla dobře charakterizována farmakokinetickým modelem pediatrické
populace 70 pacientů ve studii BO20924 BO25041 v porovnání s typickým dospělým pacientem při stejné dávce. Ve studii BO25041 byla expozice
bevacizumabu podobná v porovnání s typickým dospělým při stejné dávce. V obou studiích se
expozice bevacizumabu snižovala s klesající tělesnou hmotností.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích trvajících až 26 týdnů, které byly prováděny u opic makaka jávského, byla pozorována
dysplázie epifýz dlouhých kostí u mladých zvířat s otevřenými růstovými štěrbinami, a to i při
průměrných sérových koncentracích bevacizumabu nižších, než jsou očekávané terapeutické
koncentrace u lidí. U králíků bylo zjištěno, že bevacizumab inhibuje hojení ran v dávkách nižších než
je navrhovaná klinická dávka. Ukázalo se, že účinky na hojení ran byly zcela reverzibilní.
Nebyly provedeny studie, které by zkoumaly mutagenní a kancerogenní vlastnosti bevacizumabu.
Nebyly provedeny žádné specifické studie na zvířatech ke zhodnocení účinků bevacizumabu na
plodnost. Může být však očekáván nepříznivý účinek na plodnost u žen, protože studie u zvířat
zkoumající toxicitu po opakovaném podávání ukázaly inhibici dozrávání ovariálních folikulů
a pokles/absenci corpora lutea a s tím spojený pokles hmotnosti vaječníků a děloh, a také úbytek
menstruačních cyklů.
U králíků se prokázalo, že bevacizumab je embryotoxický a teratogenní. Bylo zaznamenáno snížení
tělesné hmotnosti gravidní matky a plodu, zvýšil se počet fetálních resorpcí a zvýšilo se riziko výskytu
specifických makroskopických a kosterních fetálních malformací. V případě všech testovaných dávek
byly zaznamenány nepříznivé účinky na plod, z čehož nejnižší dávka odpovídala průměrným
koncentracím v plazmě, které byly přibližně 3krát vyšší, než u pacientů, kterým byla podávána dávka
mg/kg jednou za 2 týdny. Informace o fetálních malformacích pozorovaných po uvedení přípravku
na trh jsou uvedeny v bodě 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení a v bodě 4.8 Nežádoucí účinky.
51
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Dihydrát trehalózy
Fosforečnan sodný
Polysorbát 20
Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.
Degradační profil bevacizumabu v závislosti na koncentraci byl zaznamenán v případě ředění 5%
roztokem glukózy.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička
roky roky
Naředěný léčivý přípravek
Chemická a fyzikální stabilita přípravku rozředěného v roztoku chloridu sodného o koncentraci
mg/ml teplotách nepřekračujících 30 °C v roztoku chloridu sodného 9 mg/ml hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání
přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být
delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných
aseptických podmínek.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
ml roztoku v injekční lahvičce bevacizumabu.
16 ml roztoku v injekční lahvičce bevacizumabu.
Velikosti balení: 1 a 10 injekčních lahviček.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Aby byla zajištěna sterilita připravovaného roztoku, musí přípravek VEGZELMA připravovat
zdravotničtí pracovníci za použití aseptické techniky. K přípravě přípravku VEGZELMA má být
použita sterilní jehla a injekční stříkačka.
52
Má být odebráno potřebné množství bevacizumabu a rozředěno v roztoku chloridu sodného
o koncentraci 9 mg/ml bevacizumabu se má pohybovat v rozmezí 1,4 mg/ml až 16,5 mg/ml. Potřebné množství přípravku
VEGZELMA se ve většině případů může rozředit 0,9 % roztokem chloridu sodného na injekci na
celkový objem 100 ml.
Lék k parenterálnímu podání musí být ještě před aplikací vizuálně zkontrolován z hlediska obsahu
pevných částic a změny barvy.
Nebyly zaznamenány žádné inkompatibility mezi přípravkem VEGZELMA a vaky nebo infuzními
sety z polyolefinu.
Přípravek VEGZELMA je určen pouze k jednorázovému použití, protože neobsahuje žádné
konzervační přísady. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu
s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Maďarsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
VEGZELMA 100mg
EU/1/22/EU/1/22/
VEGZELMA 400mg
EU/1/22/EU/1/22/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 17. srpna Datum posledního prodloužení registrace:
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
53
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE
ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
54
A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE
ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce/výrobců biologické léčivé látky
CELLTRION INC.
20 Academy-ro 51 beon-gil
Yeonsu-gu
22014 Incheon
Korejská republika
Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
Millmount Healthcare Ltd.
Block City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath K32 YDIrsko
Nuvisan GmbH
Wegenerstraße 89231 Neu Ulm
Německo
Nuvisan France SARL
2400, Route des Colles
06410, Sophia Antipolis
Francie
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
55
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
56
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
57
A. OZNAČENÍ NA OBALU
58
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
VEGZELMA 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
bevacizumab
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg bevacizumabu ve 4 ml koncentrátu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Dihydrát trehalózy, fosforečnan sodný, polysorbát 20, voda pro injekci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička o objemu 4 ml
10 injekčních lahviček o objemu 4 ml
100 mg/4 ml
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Intravenózní podání po naředění
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
Použitelné do:
59
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Maďarsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/22/1667/001 1 injekční lahvička
EU/1/22/1667/003 10 injekčních lahviček
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
PC
SN
NN
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
60
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
OZNAČENÍ NA INJEKČNÍ LAHVIČCE
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
VEGZELMA 25 mg/ml sterilní koncentrát
bevacizumab
i.v.
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
Pro i.v. podání po naředění
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
100 mg/4 ml
6. JINÉ
61
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
VEGZELMA 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
bevacizumab
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje 400 mg bevacizumabu v 16 ml koncentrátu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Dihydrát trehalózy, fosforečnan sodný, polysorbát 20, voda pro injekci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička o objemu 16 ml
10 injekčních lahviček o objemu 16 ml
400 mg/16 ml
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Intravenózní podání po naředění
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
Použitelné do:
62
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Maďarsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/22/1667/002 1 injekční lahvička
EU/1/22/1667/004 10 injekčních lahviček
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis
15. NÁVOD K POUŽITÍ
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
63
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
INJEKČNÍ LAHVIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
VEGZELMA 25 mg/ml sterilní koncentrát
bevacizumab
i.v.
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
Pro i.v. podání po naředění
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
400 mg/16 ml
6. JINÉ
64
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
65
Příbalová informace: informace pro uživatele
VEGZELMA 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
bevacizumab
Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou.
Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je přípravek VEGZELMA a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek VEGZELMA používat
3. Jak se přípravek VEGZELMA používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek VEGZELMA uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek VEGZELMA a k čemu se používá
Přípravek VEGZELMA obsahuje léčivou látku bevacizumab, což je humanizovaná monoklonální
protilátka proti infekci a nádorůmendoteliální růstový faktor a lymfatických cév v těle. Bílkovina VEGF způsobuje růst krevních cév v nádorech, a tyto krevní cévy
dodávají nádoru živiny a kyslík. Jestliže se bevacizumab naváže na bílkovinu VEGF, zastaví se růst
nádoru blokováním růstu krevních cév dodávajících živiny a kyslík do nádoru.
Přípravek VEGZELMA je lék používaný k léčbě dospělých pacientů s pokročilým onkologickým
onemocněním tlustého střeva, tj. tračníku nebo konečníku. Přípravek VEGZELMA bude podáván
s chemoterapií obsahující fluorpyrimidinový lék.
Přípravek VEGZELMA se dále používá k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím nádorovým
onemocněním prsu. U pacientek s nádory prsu bude podáván v kombinaci s chemoterapeutickým
léčivým přípravkem zvaným paklitaxel nebo kapecitabin.
Přípravek VEGZELMA se používá rovněž k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným
plicním karcinomem. Přípravek VEGZELMA bude podáván spolu s chemoterapeutickým režimem
obsahujícím platinu.
Přípravek VEGZELMA se používá rovněž k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným
plicním karcinomem, pokud u buněk karcinomu dochází ke specifické mutaci proteinu nazývaného
receptor epidermálního růstového faktoru v kombinaci s erlotinibem.
Přípravek VEGZELMA se používá rovněž k léčbě dospělých pacientů s pokročilým karcinomem
ledviny.
66
Při léčbě pacientů s karcinomem ledviny je podáván s dalším lékem nazývaným interferon.
Přípravek VEGZELMA se používá rovněž k léčbě dospělých pacientek s pokročilým epitelovým
nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice. Při léčbě pacientek s epitelovým
nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice je podáván v kombinaci
s karboplatinou a paklitaxelem.
Při léčbě dospělých pacientek s pokročilým epiteliálním nádorem vaječníků, vejcovodů nebo
primárním nádorem pobřišnice, jejichž onemocnění se znovu projevilo v odstupu nejméně 6 měsíců od
doby, kdy byly naposledy léčeny režimem chemoterapie obsahujícím platinu, se přípravek
VEGZELMA podává v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem nebo v kombinaci s karboplatinou
a paklitaxelem.
Při léčbě dospělých pacientek s pokročilým epiteliálním nádorem vaječníků, vejcovodů nebo
primárním nádorem pobřišnice, jejichž onemocnění se znovu projevilo v odstupu kratším než 6 měsíců
od doby, kdy byly naposledy léčeny režimem chemoterapie obsahujícím platinu, se přípravek
VEGZELMA podává v kombinaci s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným liposomálním
doxorubicinem.
Přípravek VEGZELMA se také používá u dospělých pacientek k léčbě přetrvávajícího, rekurentního
nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku. Přípravek VEGZELMA má být podán v kombinaci
s paklitaxelem a cisplatinou nebo alternativně, u pacientek, které nemohou být léčeny platinou,
s paklitaxelem a topotekanem.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek VEGZELMA používat
Nepoužívejte přípravek VEGZELMA
• jestliže jste alergickýpřípravku • jestliže jste alergickýna jiné rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky.
• jestliže jste těhotná.
Upozornění a opatření
Před použitím přípravku VEGZELMA se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní
sestrou:
• Je možné, že léčba přípravkem VEGZELMA může zvýšit riziko proděravění střevní stěny.
Jestliže trpíte zánětlivým břišním onemocněním kolitidu způsobenou chemoterapií
• Přípravek VEGZELMA může zvýšit riziko vzniku abnormálního propojení mezi dvěma orgány
nebo cévami. Pokud máte přetrvávající, opakující se nebo metastazující nádorové onemocnění
děložního čípku, může být zvýšeno riziko vzniku propojení mezi pochvou a různými částmi
střeva.
• Tento lék může zvýšit riziko krvácení nebo zvýšit riziko problémů při hojení rány po operaci.
Jestliže se chystáte podstoupit chirurgický výkon, jestliže jste podstoupil28 dnů chirurgický výkon a máte po něm stále nezhojenou ránu, nemělpoužívat.
• Přípravek VEGZELMA může zvýšit riziko vzniku závažných infekcí kůže nebo hlouběji pod
kůží uložených tkání, zejména v případě, že již dříve došlo k proděravění střevní stěny nebo
nastaly problémy při hojení rány.
67
• Přípravek VEGZELMA může zvýšit riziko vzniku vysokého krevního tlaku. Jestliže máte
vysoký krevní tlak, který není upraven léky na snížení vysokého krevního tlaku, poraďte se se
svým lékařem. Je důležité se před zahájením léčby přípravkem VEGZELMA přesvědčit, že Váš
krevní tlak je pod kontrolou.
• Pokud máte nebo jste mělstěně cévy.
• Tento lék zvyšuje riziko výskytu bílkovin v moči, zejména jestliže máte vysoký krevní tlak.
• Riziko vzniku krevních sraženin v tepnách více než 65 let, máte diabetes sraženiny. Informujte, prosím, svého lékaře, protože tyto krevní sraženiny mohou způsobit
srdeční záchvat
• Přípravek VEGZELMA může zvyšovat rovněž riziko vzniku krevních sraženin v žilách krevních cév
• Tento lék může způsobovat krvácení, zejména krvácení z nádoru. Informujte, prosím, svého
lékaře, jestliže Vy nebo Vaši blízcí příbuzní mají potíže s krvácením nebo berete-li z jakéhokoli
důvodu léky na „ředění krve“.
• Je možné, že přípravek VEGZELMA může způsobovat krvácení v mozku nebo jeho okolí.
Informujete, prosím, svého lékaře, pokud máte metastázy nádoru v mozku.
• Je možné, že přípravek VEGZELMA může zvýšit riziko krvácení v plicích, včetně vykašlávání
nebo vyplivování krve. Informujte, prosím, svého lékaře, pokud jste toto již dříve pozoroval
• Přípravek VEGZELMA může zvýšit riziko oslabení srdeční činnosti. Je důležité, aby byl Váš
lékař informován, že jste někdy užívalchemoterapie užívaný při léčbě některých nádorůhrudníku nebo máte onemocnění srdce.
• Tento lék může způsobovat infekce a snížení počtu neutrofilů v boji proti bakteriím
• Je možné, že přípravek VEGZELMA může vést k přecitlivělosti a/nebo reakci na infuzi zdravotní sestru, pokud jste již dříve měldušnost, otoky nebo kožní vyrážku.
• Při léčbě přípravkem VEGZELMA byl pozorován vzácný neurologický nežádoucí účinek
nazývaný syndrom zadní reverzibilní encefalopatie vidění, jste zmatenýkrevního tlaku, poraďte se, prosím, se svým lékařem.
Poraďte se, prosím, se svým lékařem, i když jste kterýkoli z těchto výše zmíněných projevů
zaznamenal
Před zahájením léčby přípravkem VEGZELMA nebo v jejím průběhu:
• ihned informujte svého lékaře a zubního lékaře, pokud máte nebo jste mělzubech a/nebo čelisti, zduření nebo vřídky v ústech, necitlivost nebo pocit tlaku v čelisti, nebo
Vám vypadl zub.
• pokud máte podstoupit invazivní ošetření zubů nebo chirurgický výkon v ústech, informujte
svého zubního lékaře, že jste léčenpokud jste nebo jste byl68
Před zahájením léčby přípravkem VEGZELMA Vám může být doporučeno vyšetření zubním lékařem.
Děti a dospívající
Použití přípravku VEGZELMA u dětí a dospívajících do 18 let se nedoporučuje, protože u této
skupiny pacientů bezpečnost a prospěch nebyly stanoveny.
Odumírání kostní tkáně mladších 18 let léčených bevacizumabem.
Další léčivé přípravky a přípravek VEGZELMA
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste
v nedávné době užíval
Kombinace přípravku VEGZELMA s dalším lékem nazývaným sunitinib-malát nádorů ledvin a zažívacího traktulékařem, aby bylo jisté, že tyto dva léky nebudou kombinovány.
Informujte svého lékaře, pokud jste léčenmetastazující karcinom prsu. Kombinace přípravku VEGZELMA s těmito léky může zvýšit riziko
závažných nežádoucích účinků.
Prosím, informujte svého lékaře, pokud jste v poslední době podstoupilpodstupujete.
Těhotenství, kojení a plodnost
Jestliže jste těhotná, nesmíte tento léčivý přípravek používat. Přípravek VEGZELMA může poškodit
Vaše nenarozené dítě, jelikož může zabránit tvorbě nových krevních cév. Lékař Vám doporučí, jak
používat vhodnou antikoncepci během léčby přípravkem VEGZELMA, a také po dobu nejméně
následujících šesti měsíců po podání poslední dávky přípravku VEGZELMA.
Jestliže jste těhotná nebo během léčby přípravkem VEGZELMA otěhotníte nebo těhotenství plánujete,
ihned to oznamte svému ošetřujícímu lékaři.
V průběhu léčby a nejméně šest měsíců po podání poslední dávky přípravku VEGZELMA nesmíte
kojit své dítě, neboť tento přípravek může ovlivnit růst a vývoj Vašeho dítěte.
Přípravek VEGZELMA může ovlivnit plodnost žen. O více informací požádejte svého lékaře.
Poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete užívat jakýkoliv
léčivý přípravek.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Nebylo prokázáno, že by přípravek VEGZELMA snižoval schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Byly však hlášeny stavy ospalosti a mdloby při používání přípravku VEGZELMA. Pokud se u Vás
vyskytnou příznaky, které ovlivní Váš zrak nebo koncentraci nebo schopnost reagovat, neřiďte ani
neobsluhujte stroje, dokud příznaky nevymizí.
Důležité údaje o některých složkách přípravku VEGZELMA
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
69
3. Jak se přípravek VEGZELMA používá
Dávkování a četnost podání
Potřebné dávky přípravku VEGZELMA závisí na Vaší tělesné hmotnosti a typu nádorového
onemocnění, které je třeba léčit. Doporučovaná dávka odpovídá 5 mg, 7,5 mg, 10 mg nebo 15 mg na
kilogram tělesné hmotnosti. Váš lékař Vám předepíše dávky přípravku VEGZELMA, které budou pro
Vás vhodné. Přípravek VEGZELMA Vám bude podáván jednou za 2 nebo 3 týdny. Počet infuzí, které
Vám budou podány, bude záviset na tom, jak na Vás bude léčba působit; mělpoužívat tak dlouho, dokud přípravek VEGZELMA brání dalšímu růstu nádoru. Váš lékař Vás bude
o postupu léčby informovat.
Způsob a cesta podání
Přípravek VEGZELMA je koncentrát pro infuzní roztok. V závislosti na dávce, kterou Vám lékař
předepíše, bude část nebo celý obsah injekční lahvičky přípravku VEGZELMA před použitím zředěn
0,9% roztokem chloridu sodného. Lékař nebo zdravotní sestra Vám podá tento zředěný roztok
přípravku VEGZELMA ve formě nitrožilní infuze. První infuze Vám bude podána během 90 minut.
Jestliže budete první infuzi snášet dobře, druhá infuze Vám bude podána během 60 minut. Další infuze
mohou být podávány během 30 minut.
Podávání přípravku VEGZELMA musí být dočasně přerušeno, jestliže
• se u Vás objeví vysoký krevní tlak, vyžadující léčbu léky na snížení vysokého krevního tlaku,
• máte problémy s hojením ran po chirurgickém výkonu,
• jestliže se chystáte podstoupit chirurgický výkon.
Podávání přípravku VEGZELMA musí být trvale ukončeno, jestliže se objeví
• vysoký krevní tlak, který nelze ovlivnit léky na snížení vysokého krevního tlaku; nebo závažné
náhlé zvýšení krevního tlaku,
• přítomnost bílkoviny v moči, doprovázená otoky,
• perforace • abnormální trubicovité propojení nebo průchod mezi průdušnicí a jícnem, mezi vnitřními
orgány a kůží, mezi pochvou a různými částmi střeva nebo mezi ostatními tkáněmi, které
normálně nejsou propojené • závažné infekce kůže nebo hlouběji pod kůží uložených tkání,
• krevní sraženina v tepnách,
• krevní sraženina v cévách plic,
• jakékoli závažné krvácení.
Jestliže Vám bylo podáno více přípravku VEGZELMA, než mělo
• může se objevit silná migréna. Jestliže se vyskytne, ihned to oznamte svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře.
Jestliže došlo k vynechání dávky přípravku VEGZELMA
• Váš lékař určí, kdy Vám bude podána další dávka přípravku VEGZELMA. Informujte se
u svého lékaře.
Jestliže jste přestal
Přerušení léčby přípravkem VEGZELMA může zastavit účinek proti růstu nádoru. Léčbu
nepřerušujte, dokud se neporadíte se svým lékařem.
70
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci.
Při podávání přípravku VEGZELMA společně s chemoterapií se projevily níže uvedené nežádoucí
účinky. To však neznamená, že byly způsobeny pouze přípravkem VEGZELMA.
Alergické reakce
Pokud budete mít alergickou reakci, informujte okamžitě lékaře nebo jiný zdravotnický personál.
K příznakům mohou patřit: obtíže při dýchání, nebo bolest na hrudníku. Můžete pozorovat rovněž
návaly horka, zarudnutí kůže nebo vyrážku, zimnici a třesavku, pocit na zvracení nebo zvracení,
otoky, závratě, zrychlený srdeční tep a ztráta vědomí.
Vyhledejte pomoc ihned, jestliže se u Vás objeví kterýkoli z níže uvedených nežádoucích účinků.
K závažným nežádoucím účinkům, které mohou být velmi časté pacienta z 10• vysoký krevní tlak,
• pocit necitlivosti nebo brnění v rukou či chodidlech,
• snížení počtu krvinek, včetně bílých krvinek, které pomáhají bojovat proti infekcím být doprovázeno horečkou• pocit slabosti a bez energie,
• únavnost,
• průjem, pocit na zvracení, zvracení a bolest břicha.
K závažným nežádoucím účinkům, které mohou být časté patří:
• perforace • krvácení, včetně krvácení v plicích u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem,
• blokování tepen krevní sraženinou,
• blokování žil krevní sraženinou,
• blokování krevních cév v plicích krevní sraženinou,
• blokování žil v dolních končetinách krevní sraženinou,
• selhávání srdce,
• problémy s hojením ran po chirurgických výkonech,
• zarudnutí, odlupování, citlivost, bolest nebo vytváření puchýřů na prstech rukou nebo
chodidlech,
• snížení počtu červených krvinek,
• nedostatek energie,
• žaludeční a střevní potíže,
• bolest svalů a kloubů, svalová slabost,
• sucho v ústech v kombinaci se žízní a/nebo snížené množství moči nebo tmavě zabarvená moč,
• zánět sliznice úst a střev, plic a dýchacích cest, reprodukčních a močových cest,
• vřídky v ústech a v jícnu, které mohou být bolestivé a způsobovat obtíže při polykání,
• bolest, včetně bolesti hlavy, bolesti zad a bolesti v oblasti pánve a řitního otvoru,
• lokalizované nahromadění hnisu,
71
• infekce, zejména infekce krve nebo močového měchýře,
• nedostatečné prokrvení mozku nebo cévní mozková příhoda • ospalost,
• krvácení z nosu,
• zvýšený tep srdce • neprůchodnost střev,
• změny nalezené při vyšetření moči • zadýchávání nebo nízká koncentrace kyslíku v krvi,
• infekce kůže nebo hlubších vrstev pod kůží,
• píštěl: abnormální trubicovité propojení mezi vnitřními orgány a kůží nebo jinými tkáněmi,
které nejsou za normálních okolností propojeny, včetně propojení mezi pochvou a střevem
u pacientek s nádorem děložního čípku,
• alergické reakce nízký krevní tlak nebo vysoký krevní tlak, nízkou koncentraci kyslíku v krvi, bolest na hrudi
nebo pocit na zvracení/zvracení
K závažným nežádoucím účinkům, které mohou být vzácné patří:
• náhlá, závažná alergická reakce s dýchacími obtížemi, otoky, závratě, zrychlený srdeční tep,
pocení a ztráta vědomí
K možným závažným nežádoucím účinkům s neznámou četností určit• závažné infekce kůže nebo hlouběji pod kůží uložených tkání, především pokud se u Vás
vyskytlo proděravění střevní stěny nebo problémy s hojením ran,
• negativní dopad u žen na schopnost mít děti nežádoucímch účinků• stav mozku, který se projevuje příznaky, ke kterým patří záchvaty, bolest hlavy, zmatenost
a poruchy vidění • příznaky naznačující změny normální funkce mozku nebo záchvaty• rozšíření a oslabení stěny cévy nebo trhlina ve stěně cévy • ucpání velmi malých • abnormálně vysoký krevní tlak v krevních cévách plic, který způsobuje, že pravá strana srdce
• pracuje více než obvykle,
• proděravění nosní přepážky • proděravění žaludku nebo střev,
• otevřená rána nebo proděravění žaludku či tenkého střeva břicha, pocit plnosti, černou dehtovitou stolici nebo krev ve stolici nebo ve zvratcích• krvácení z dolní části tlustého střeva,
• léze v dásních s odkrytou čelistní kostí, které se nehojí a mohou být spojeny s bolestí a zánětem
okolní tkáně • proděravění žlučníku zvracení/zvracení
Vyhledejte pomoc co nejdříve, jestliže se u Vás objeví kterýkoli z níže uvedených nežádoucích
účinků.
Mezi velmi časté závažné, jsou zahrnuty:
• zácpa,
• nechutenství,
• horečka,
• obtíže s očima • poruchy řeči,
72
• změny chuti,
• rýma,
• suchá kůže, olupující se kůže a zánět kůže, změna barvy kůže,
• pokles tělesné hmotnosti,
• krvácení z nosu.
Mezi časté zahrnuty:
• změny hlasu a chrapot.
U pacientů starších 65 let je zvýšené riziko výskytu následujících nežádoucích účinků:
• výskyt krevních sraženin v tepnách, které mohou způsobit cévní mozkovou příhodu nebo srdeční záchvat • pokles počtu bílých krvinek a krevních destiček, které napomáhají srážení krve,
• průjem,
• pocit na zvracení,
• bolest hlavy,
• únava,
• vysoký krevní tlak.
Přípravek VEGZELMA může také způsobit změny v laboratorních testech prováděných Vaším
lékařem. Tyto testy zahrnují: pokles počtu bílých krvinek, především neutrofilů které napomáhají organismu v boji s infekcemisodíku nebo fosforu alkalické fosfatázy testem ke zjištění, jak dobře Vám fungují ledvinynachází v červených krvinkách, které přenášejí kyslík
Bolest v ústech, zubech a/nebo čelisti, zduření nebo vřídky v ústech, necitlivost nebo pocit tlaku
v čelisti, nebo vypadnutí zubu. To mohou být známky a příznaky poškození kosti čelisti
lékaře.
Ženy před přechodem nebo vynechání menstruace a poruchy plodnosti. Pokud zvažujete mít děti, prodiskutujte toto se svým
lékařem před zahájením léčby.
Přípravek VEGZELMA byl vyvinut a uzpůsoben k léčbě zhoubných nádorů podáním injekce do
krevního oběhu. Není vyvinut a uzpůsoben k injekcím podávaným do oka. Není proto registrován
k použití tímto způsobem. Pokud je bevacizumab injekčně podán přímo do oka mohou se vyskytnout následující nežádoucí účinky:
• infekce nebo záněty oční koule,
• zarudnutí oka, malé částečky nebo skvrny v zorném poli • záblesky světla s plovoucími tělísky vedoucí ke ztrátě části zraku,
• zvýšený nitrooční tlak,
• krvácení do oka.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
73
5. Jak přípravek VEGZELMA uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „Použitelné
do:“ a na nálepce injekční lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni
uvedeného měsíce.
Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Infuzní roztoky je třeba použít ihned po jejich naředění. Nejsou-li použity okamžitě, doba a podmínky
uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba
neměla být delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C, pokud infuzní roztoky nebyly připraveny ve sterilním
prostředí. Pokud ředění proběhlo ve sterilním prostředí, přípravek VEGZELMA je stabilní po dobu
60 dní při 2 °C - 8 °C a navíc po dobu dalších 7 dní při 2 °C - 30 °C.
Nepoužívejte přípravek VEGZELMA, pokud si všimnete jakýchkoli pevných částic nebo změny
barvy.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek VEGZELMA obsahuje
• Léčivou látkou je bevacizumab. Jeden mililitr koncentrátu obsahuje 25 mg bevacizumabu, při
doporučeném naředění vzniká roztok o koncentraci 1,4 až 16,5 mg/ml.
Jedna injekční lahvička se 4 ml obsahuje 100 mg bevacizumabu, což při doporučeném naředění
odpovídá 1,4 mg/ml.
Jedna injekční lahvička se 16 ml obsahuje 400 mg bevacizumabu, což při doporučeném naředění
odpovídá 16,5 mg/ml.
• Dalšími složkami jsou dihydrát trehalózy, fosforečnan sodný, polysorbát 20 a voda pro injekci.
Jak přípravek VEGZELMA vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek VEGZELMA je koncentrát pro infuzní roztok. Koncentrát je čirá, bezbarvá až světle hnědá
tekutina ve skleněné injekční lahvičce s pryžovou zátkou. Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg
bevacizumabu ve 4 ml roztoku nebo 400 mg bevacizumabu v 16 ml roztoku. Jedno balení přípravku
VEGZELMA obsahuje jednu injekční lahvičku nebo 10 injekčních lahviček.
Držitel rozhodnutí o registraci
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Maďarsko
Výrobce
Millmount Healthcare Ltd.
Block 74
City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath K32 YDIrsko
Nuvisan GmbH
Wegenerstraße 89231 Neu Ulm
Německo
Nuvisan France SARL
2400, Route des Colles
06410, Sophia Antipolis
Francie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Tél/Tel: + 32 1528 7418
Lietuva
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel.: +36 1 231
България
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Teл.: +36 1 231
Luxembourg/Luxemburg
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Tél/Tel: + 32 1528 7418
Česká republika
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +36 1 231 Magyarország
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel.: +36 1 231
Danmark
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tlf: +36 1 231 0493
Malta
Mint Health Ltd.
Tel: +356 2093
Deutschland
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +36 1 231 0493
Nederland
Celltrion Healthcare Netherlands B.V.
Tel: + 31 20 888
Eesti
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +36 1 231 0493
Norge
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tlf: +36 1 231
España
Kern Pharma, S.L.
Tel: +34 93 700 2525
Österreich
Astro-Pharma GmbH
Tel: +43 1 97 99
Ελλάδα
ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.
Τηλ: +30 210 8009111 -
Polska
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel.: +36 1 231 France
CELLTRION HEALTHCARE FRANCE SAS
Tél.: +33 Portugal
PharmaKERN Portugal - Produtos
Farmacêuticos, Sociedade Unipessoal, Lda.
Tel: +351 214 200
Hrvatska
Oktal Pharma d.o.o.
România
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
75
Tel: +385 1 6595
Tel: +36 1 231 Ireland
Celltrion Healthcare Ireland Limited
Tel: +353 1 223
Slovenija
OPH Oktal Pharma d.o.o.
Tel.: +386 1 519 29
Ísland
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Sími: +36 1 231
Slovenská republika
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +36 1 231 Italia
Celltrion Healthcare Italy S.R.L.
Tel: +39
Suomi/Finland
Celltrion Healthcare Finland Oy.
Puh/Tel: +358 29 170 Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd
Τηλ: +357
Sverige
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +36 1 231
Latvija
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tālr.: +36 1 231 United Kingdom Celltrion Healthcare Ireland Limited
Tel: +353 1 223
Tato příbalová informace byla naposledy revidována <{MM/RRRR}>.
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.
Více o léku Vegzelma
Vegzelma
Selection of products in our offer from our pharmacy
|
In stock | Shipping from 79 CZK 375 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 1 290 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 19 CZK |
