Vectibix

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo,
ATC kód: L01FE
Mechanismus účinku

Panitumumab je rekombinantní, plně humánní monoklonální protilátka IgG2, která se s vysokou
afinitou a specificitou váže na lidský EGFR. EGFR je transmembránový glykoprotein, který patří do
podskupiny I typu receptorů tyrosin kináz spolu s EGFR EGFR podporuje růst buněk normálních epiteliálních tkání včetně kůže a vlasových folikulů a je
exprimován různými nádorovými buňkami.

Panitumumab se váže na ligand-vázající extracelulární doménu receptoru epidermálního růstového
faktoru Vazba panitumumabu na EGFR vede k internalizaci receptoru, inhibici buněčného růstu, indukci
apoptózy a snížené produkci interleukinu 8 a vaskulárního endoteliálního růstového faktoru.

Geny KRAS oncogene homologueNRAS kódují malé, GTP-vazebné proteiny, podílející se na signální transdukci. Různé druhy stimulů
včetně těch od EGFR aktivují KRAS a NRAS, které stimulují další intracelulární proteiny a podporují
tak proliferaci buněk, přežívání buněk a angiogenezi.

Aktivační mutace genů RAS se často objevují v různých lidských nádorech a podílejí se jak na
onkogenezi, tak i na progresi nádorů.

Farmakodynamické účinky

Analýzy provedené in vitro a studie uskutečněné in vivo na zvířatech ukázaly, že panitumumab
inhibuje růst a přežívání nádorových buněk, které exprimují EGFR. Panitumumab nevykazoval
protinádorové účinky na lidské nádorové xenotransplantáty bez exprese EGFR. Pokud byl
panitumumab kombinován s radiační léčbou, chemoterapií nebo jinou cílenou léčbou, byl
protinádorový účinek ve studiích na zvířatech vyšší, než při použití samotné radioterapie,
chemoterapie nebo jiné cílené léčby.

Je známo, že kožní reakce Vectibix nebo jinými inhibitory EGFR, souvisejí s farmakologickými účinky terapie
Imunogenita

Stejně jako u všech terapeutických proteinů, i zde existuje možnost imunogenity. Údaje o vzniku
protilátek proti panitumumabu byly hodnoceny dvěma různými skríningovými imunologickými testy
na detekci vázajících protilátek proti panitumumabu s vysokou afinitou a metodou Biosensor Immunoassay, která detekuje protilátky s vysokou i nízkou
afinitouimunologických testů, byla provedena in vitro biologická zkouška na detekci neutralizujících
protilátek.

V monoterapii:
• Incidence vázajících protilátek pozitivních pacientů3,8 % při detekci testem Biacore;
• Incidence neutralizujících protilátek přechodně pozitivních pacientů• Při porovnání s pacienty, kteří nevytvářeli protilátky, nebyla nalezena žádná spojitost mezi
přítomností protilátek proti panitumumabu a farmakokinetikou, účinností či bezpečností.
V kombinaci s chemoterapií založenou na irinotekanu nebo oxaliplatině:
• Incidence vázajících protilátek detekci metodou ELISA • Incidence neutralizujících protilátek < 1 %;
• U pacientů s pozitivním testem na protilátky na Vectibix nebyly zjištěny žádné důkazy o změně
bezpečnostního profilu.

Detekce vzniku protilátek závisí na citlivosti a specificitě dané metody. Pozorovaný výskyt pozitivity
protilátek v testu může být ovlivněn několika faktory včetně metodiky testu, manipulace se vzorkem,
času odběru vzorku, doprovodných léčivých přípravků a základního onemocnění. Porovnávání
výskytu protilátek k jiným přípravkům může být proto zavádějící.

Klinická účinnost v monoterapii

Účinnost přípravku Vectibix v monoterapii u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem
nebo po chemoterapii, byla hodnocena v otevřené jednoramenné studii randomizovaných kontrolovaných studiích versus nejlepší podpůrná léčba cetuximab
Mezinárodní randomizovaná a kontrolovaná studie byla provedena u 463 pacientů s metastazujícím
karcinomem tlustého střeva a konečníku exprimujícím EGFR, u kterých bylo potvrzeno selhání
předchozí léčby chemoterapeutickými režimy obsahujícími oxaliplatinu a irinotekan. Tito pacienti byli
randomizováni v poměru 1:1 pro podávání přípravku Vectibix v dávce 6 mg/kg jednou za dva týdny
s podpůrnou léčbou bez chemoterapie Pacienti byli léčeni až do té doby, než se objevila progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita. Při
známkách progrese u pacientů léčených pouze BSC mohli být tito pacienti přeřazeni do druhé studie a
dostávat Vectibix v dávce 6 mg/kg jednou za dva týdny.

Primárním cílovým parametrem studie bylo PFS. Studie byla retrospektivně analyzována podle
wild-type KRAS primární resekcí kolorektálního karcinomu byly vyšetřovány na přítomnost sedmi nejčastějších
aktivačních mutací v kodonu 12 a 13 genu KRAS. KRAS byl hodnotitelný u 427 z nichž 184 mělo mutace. Výsledky účinnosti z analýzy přizpůsobené možné odchylce
z neplánovaných hodnocení jsou uvedeny v tabulce níže. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v OS u obou
skupin.

Wild-type KRAS populace
Populace s mutovaným KRAS
Vectibix plus
BSC
BSC
Vectibix plus
BSC
BSC
ORR n Výskyt odpovědi zkoušejícím22%
0%
Stabilní onemocnění 34% 12% 12% 8%
PFS
Poměr rizik a u pacientů převedených na panitumumab po progresi na samotném BSC
V exploratorní analýze uložených vzorků nádorů z této studie mělo 11 ze 72 pacientů s divokým typem RAS léčených panitumumabem objektivní odpověď ve srovnání s pouze z 95 pacientů byla léčba panitumumabem spojena s prodloužením PFS ve srovnání s nejlepší podpůrnou léčbou

Účinnost přípravku Vectibix byla také hodnocena v otevřené klinické studii u pacientů s mCRC
s divokým typem KRAS randomizováno 1:1 do ramene s přípravkem Vectibix nebo s cetuximabem s cílem prověřit, zda je
Vectibix noninferiorní ve srovnání s cetuximabem. Primárním cílem bylo OS. Sekundární cílové
parametry zahrnovaly PFS a četnost objektivních odpovědí
Výsledky účinnosti této studie jsou uvedeny v tabulce níže.

Populace s KRAS divokého
typu Vectibix
Cetuximab
OS
Medián Poměr rizik PFS
Medián Poměr rizik ORR
n Poměr šancí
Bezpečnostní profil panitumumabu byl celkově podobný profilu cetuximabu, zejména pokud jde
o kožní toxicitu. Reakce spojené s infuzí však byly častější u cetuximabu iontů, obzvlášť hypomagnesemie
Klinická účinnost v kombinaci s chemoterapií

Mezi pacienty s wild-type RAS mCRC došlo u pacientů léčených panitumumabem v kombinaci
s chemoterapií s pacienty léčenými samotnou chemoterapií. Pacienti s dalšími mutacemi RAS nad rámec mutací
KRAS v exonu 2 neměli prospěch z kombinace panitumumabu a FOLFIRI. V kombinaci s režimem
FOLFOX prokázal panitumumab u těchto pacientů nepříznivý efekt. Mutace BRAF v exonu 15 byly
nepříznivým prognostickým faktorem. Mutace BRAF nebyly prediktivním faktorem pro výsledek
léčby panitumumabem v kombinaci s režimem FOLFOX nebo FOLFIRI.

První linie v kombinaci s FOLFOX

Účinnost přípravku Vectibix v kombinaci s oxaliplatinou, 5-fluoruracilem primárním cílovým parametrem bylo PFS. Ostatní klíčové cílové parametry zahrnovaly OS, ORR,
dobu do odpovědi, dobu do progrese prospektivně analyzována podle stavu KRAS
Byla provedena předem plánovaná retrospektivní analýza podskupiny 641 z 656 pacientů s mCRC
s divokým typem KRAS byly testovány pro další mutace RAS: KRAS na exonu 3 NRAS na exonu 2 exonu 15 KRAS činila přibližně 16 %.

Výsledky u pacientů s mCRC s divokým typem RAS a mutovaným RAS jsou uvedeny v tabulce níže.

Vectibix plus
FOLFOX
Medián FOLFOX
Medián Rozdíl Populace s RAS divokého typu
PFS 10,7,2,2 0,OS 26,20,5,8 0,Populace s mutovaným RAS
PFS 7,8,-1,4 1,OS 15,19,-3,6 1,
Následně byly identifikovány další mutace KRAS a NRAS na exonu 3 analýza ukázala výsledky podobné těm z předchozí tabulky.

Kombinace s FOLFIRI

Účinnost přípravku Vectibix ve druhé linii v kombinaci s irinotekanem, 5-fluoruracilem leukovorinem 1186 pacientů s mCRC s primárním cílovým parametrem OS a PFS. Další klíčové cílové parametry
zahrnovaly ORR, čas do odpovědi, TTP, a trvání léčebné odpovědi. Studie byla prospektivně
analyzována podle stavu mutace KRAS
Byla provedena předem plánovaná retrospektivní analýza podskupiny 586 z 597 pacientů s wild-type
KRAS stanovení mutací RAS/BRAF činila 85 % dalších mutací RAS KRAS s mutovaným RAS mCRC jsou uvedeny v tabulce níže.

Vectibix plus
FOLFIRI
Medián FOLFIRI
Medián Poměr rizik
Populace s RAS divokého typu
PFS 6,4,0,OS 16,13,0,Populace s mutovaným RAS
PFS 4,4,0,OS 11,11,0,
Účinnost přípravku Vectibix v první linii v kombinaci s FOLFIRI byla hodnocena v jednoramenné
studii se 154 pacienty s primárním cílovým parametrem celková léčebná odpověď klíčové cílové parametry zahrnovaly PFS, čas do odpovědi, TTP a trvání léčebné odpovědi.

Byla provedena předem plánovaná retrospektivní analýza podskupiny 143 ze 154 pacientů s wild-type
KRAS dalších mutací RAS
Výsledky primární analýzy u pacientů s wild-type RAS mCRC a s mutovaným RAS mCRC jsou
uvedeny v tabulce níže.

Panitumumab + FOLFIRI
Wild-type RAS ORR Medián PFS 11,7,Medián trvání léčebné odpovědi
13,5,Medián TTP 13,7,
První linie v kombinaci s bevacizumabem a chemoterapií obsahující oxaliplatinu nebo irinotekan

V randomizovaném, nezaslepeném, kontrolovaném klinickém hodnocení byla pacientům
s metastazujícím kolorektálním karcinomem v první linii léčby podávána chemoterapie nebo irinotekans oxaliplatinou 823, v kohortě s irinotekanem 230]statisticky signifikantnímu snížení PFS pacientů léčených panitumumabem zjištěnému v předběžné
analýze.

Hlavním cílem studie bylo srovnání PFS ve skupině oxaliplatiny. V závěrečné analýze činil poměr
rizik pro PFS 1,27 panitumumab 10,0 měsíců 10,5; 11,9přežití byl 1,43 panitumumabu 19,4
Další analýza dat účinnosti podle statutu KRAS měli prospěch z panitumumabu v kombinaci s chemoterapií, založenou na oxaliplatině nebo
irinotekanu, a bevacizumabem. Pro podmnožinu s KRAS divokého typu oxaliplatinou činil poměr rizik pro PFS 1,36 s 95% IS: 1,04-1,77. U podmnožiny s mutantním KRAS
byl poměr rizik pro PFS 1,25 s 95% IS: 0,91-1,71. U podmnožiny s KRAS divokého typu byl u skupiny léčené oxaliplatinou pozorován trend celkového přežití, zvýhodňující kontrolní skupinu
ve skupině irinotekanu bez ohledu na stav mutace KRAS. Celkově je léčba panitumumabem
v kombinaci s chemoterapií a bevacizumabem spojena s nepříznivým profilem přínos/riziko nezávisle
na přítomnosti mutace KRAS v nádoru.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Vectibix u všech podskupin pediatrické populace u kolorektálního karcinomu o použití u dětí viz bod 4.2