Ultomiris
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA
Mechanismus účinku
Ravulizumab je monoklonální protilátka IgG2/4K, která se specificky váže na C5 protein komplementu,
čímž inhibuje jeho štěpení na C5a membranolytického komplexu [MAC nebo C5b-9]časné složky aktivace komplementu, které jsou nezbytné pro opsonizaci mikroorganismů a clearance
imunitních komplexů.
Farmakodynamické účinky
Ve studiích fáze 3 byla po léčbě ravulizumabem u dospělých a pediatrických pacientů dosud
neléčených inhibitory komplementu i u pacientů s PNH dříve léčených ekulizumabem na konci první
infuze pozorována okamžitá, úplná a trvalá inhibice volného sérového C5 která přetrvala u všech pacientů po dobu celých 26 týdnů léčby. Okamžitá a úplná inhibice volného
sérového C5 byla také pozorována u dospělých a pediatrických pacientů s aHUS, dospělých pacientů
s gMG a dospělých pacientů s NMOSD na konci první infuze a v průběhu období primární léčby.
Rozsah a trvání farmakodynamické odpovědi u pacientů s PNH, aHUS, gMG nebo NMOSD byly
závislé na expozici ravulizumabu. Hladina volného sérového C5 nižší než 0,5 μg/ml korelovala
s maximální kontrolou intravaskulární hemolýzy a úplnou inhibicí terminálního komplexu
komplementu. Při gMG vede aktivace terminálního komplementu k ukládání MAC
v neuromuskulárních spojeních a ke zhoršení neuromuskulárního přenosu. U NMOSD vede aktivace
terminálního komplementu k tvorbě MAC a zánětu závislému na C5a, nekróze astrocytů a poškození
okolních gliových buněk a neuronů.
Klinická účinnost a bezpečnost
Paroxysmální noční hemoglobinurie Bezpečnost a účinnost ravulizumabu u dospělých pacientů s PNH byly hodnoceny ve dvou
otevřených, randomizovaných, léčivou látkou kontrolovaných hodnoceních fáze 3:
– studie bez předchozí léčby inhibitory komplementu u dospělých pacientů s PNH, kteří nebyli
dříve léčeni inhibitory komplementu,
– studie s předchozí léčbou ekulizumabem u dospělých pacientů s PNH, kteří byli klinicky
stabilní po nejméně 6 měsících předchozí léčby ekulizumabem.
Ravulizumab byl podáván v souladu s doporučeným dávkováním popsaným v bodě 4.2 ravulizumabu během 26 týdnůrežimu ekulizumabu, 600 mg každý týden po dobu prvních 4 týdnů a pak 900 mg každé 2 týdny
Pacienti byli očkováni proti meningokokové infekci před zahájením léčby nebo v době zahájení léčby
ravulizumabem nebo ekulizumabem nebo byli profylakticky léčeni vhodnými antibiotiky po dobu
týdnů po očkování.
Ani v jedné z uvedených studií fáze 3 nebyly mezi skupinami léčenými ravulizumabem
a ekulizumabem zaznamenány žádné významné rozdíly v demografických nebo výchozích
charakteristikách. Dvanáctiměsíční anamnéza týkající se transfuzí byla u skupin léčených
ravulizumabem a ekulizumabem podobná v každé ze studií fáze 3.
Studie u dospělých pacientů s PNH dříve neléčených inhibitory komplementu
Studie bez předchozí léčby inhibitory komplementu byla multicentrická, otevřená, randomizovaná,
léčivou látkou kontrolovaná studie fáze 3 trvající 26 týdnů, provedená u 246 pacientů, kteří před
vstupem do studie nebyli léčeni inhibitory komplementu. Pacienti vhodní k zařazení do tohoto
hodnocení museli vykazovat vysokou aktivitu onemocnění definovanou jako hladina
LDH ≥ 1,5 × horní hranice normálních hodnot s přítomností 1 nebo více následujících známek nebo příznaků v souvislosti s PNH během 3 měsíců od
screeningu: únava, hemoglobinurie, bolest břicha, dušnost závažná nežádoucí vaskulární příhoda v anamnéze dysfunkce; nebo transfuze koncentrátu červených krvinek PNH v anamnéze.
Více než 80 % pacientů v obou léčebných skupinách mělo v průběhu 12 měsíců před vstupem do
studie v anamnéze transfuzi. Většina populace ve studii bez předchozí léčby inhibitory komplementu
byla na počátku léčby vysoce hemolytická; 86,2 % pacientů zařazených do studie vykazovalo
zvýšenou hladinu LDH ≥ 3 × ULN, což je v případě PNH přímý způsob stanovení intravaskulární
hemolýzy.
Tabulka 11 uvádí výchozí charakteristiky pacientů s PNH zařazených do studie bez předchozí léčby
inhibitory komplementu, bez zjevných klinicky významných rozdílů pozorovaných mezi léčebnými
skupinami.
Tabulka 11: Výchozí charakteristiky ve studii bez předchozí léčby inhibitory komplementu.
Parametr Statistika Ravulizumab Věk Medián
Min., max.
37,9 34,15; 39,6 36,13; Věk studii
Průměr Medián
Min., max.
44,8 43,18; 46,2 45,18; Pohlaví Ženy
65 60 69 52 Hladiny LDH před léčbouMediánčervených krvinek 12 P V t F$ Q - H G Q R W N \ E K H P CelkemMediánCelková velikost klonu PNH
erytrocytu
Medián 33,6 34,Celková velikost klonu PNH
granulocytu
Medián 93,8 92,Pacienti s jakýmkoli onemocněním
v souvislosti s PNHa před podepsáním
informovaného souhlasu