sp. zn. sukls

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Transmetil 500 mg enterosolventní tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna enterosolventní tableta obsahuje ademetionini busilas 949 mg, což odpovídá ademetioninum
500 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tableta
Popis přípravku: bílé až nažloutlé oválné konvexní potahované tablety


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek se užívá u dospělých k léčbě:
- intrahepatální cholestázy u pre-cirhotických a cirhotických stavů
- intrahepatální cholestázy v těhotenství

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Léčbu lze zahájit parenterálním podáním přípravku a přejít na perorální užívání, nebo se léčba
zahajuje přímo perorálním podáním přípravku.

Dospělí

Zahajovací léčba: Úvodní dávka při léčbě cholestázy bez ohledu na etiologii, je 7-14 mg/kg/den, což
odpovídá přibližně 1-2 injekcím přípravku Transmetil 500 mg denně podávaným intravenózně či
intramuskulárně po dobu 2 týdnů.
Léčbu je možné zahájit i podáním perorální formy přípravku v dávce 1-2 tablety přípravku Transmetil
500 mg enterosolventní tablety denně.
Celková denní dávka by při zahajovací léčbě neměla překročit 1000 mg.

Udržovací léčba: Doporučovaná denní dávka je 10-25 mg na kg tělesné hmotnosti, tj. 1000–1500 mg,
což odpovídá 2-3 tabletám denně v jedné nebo dvou denních dávkách (ráno a večer).
Celková denní dávka by při udržovací léčbě neměla překročit 1500 mg.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost ademetioninu u dětí a dospívajících nebyla stanovena.

Starší populace
Jelikož do klinických studií s ademetioninem nebyl zahrnut dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a
vyšším, není možné určit, zda tito pacienti odpovídají na léčbu odlišně od mladších subjektů. Ve
zveřejněných údajích získaných z klinických studií nebyl zaznamenán rozdíl v odpovědi na léčbu
mezi starší a mladší skupinou pacientů. Při určování dávky u starších pacientů je zpravidla zapotřebí
opatrnosti, obvykle se začíná dávkou na spodní hranici dávkovacího rozmezí z důvodu vyšší
frekvence snížené hepatální, renální či kardiální funkce a přítomnosti doprovodných onemocnění či
současné léčby jinými přípravky.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poškozením renálních funkcí jsou dostupná pouze omezená klinická data. Z tohoto
důvodu se při podávání ademetioninu těmto pacientům doporučuje opatrnost.

Porucha funkce jater
Farmakokinetické parametry jsou u zdravých dobrovolníků a pacientů s chronickým onemocněním
jater podobné.

Způsob podání
Tablety se mají polykat celé, nerozkousané. Pro lepší vstřebávání léčivé látky a lepší celkový léčebný
účinek se doporučuje užívat tablety ademethioninu bez jídla. Tablety je třeba vyjmout z blistru
bezprostředně před užitím. Dojde-li v důsledku narušení obalu ke změně barvy tablet na jinou než
bílou až nažloutlou, nedoporučuje se přípravek užívat.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- Pacienti s genetickou poruchou methioninového cyklu a/ nebo genetickou poruchou způsobující
homocysteinurii a/nebo hyperhomocysteinémii (např. deficit cystathion-beta syntázy, porucha
metabolismu vitaminu B12).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů s pre-cirhotickým stadiem onemocnění jater a pacientů s cirhózou by měly být sledovány
hladiny amoniaku z důvodu vyloučení rizika hyperamonemie při perorálním užívání ademetioninu.
Jelikož nedostatek vitaminu B12 a folátu může snížit hladinu ademetioninu, měly by být u rizikových
pacientů (těhotné ženy, pacienti, kteří trpí anemií, mají onemocnění jater nebo potenciální vitaminový
deficit způsobený jiným onemocněním či způsobem stravování, jako je veganství) rutinně sledovány
plasmatické koncentrace a pokud je zjištěn jejich nedostatek, doporučuje se doplnit podávání
ademetioninu vitaminem B12 a/nebo foláty anebo podávat tyto vitaminy současně s ademetioninem
(viz bod 5.1).

Ademetionin není doporučován pro užití u pacientů s bipolární poruchou. U těchto pacientů byly při
léčbě ademetioninem hlášeny případy přechodu z deprese k hypománii či mánii. Byl hlášen případ
serotoninového syndromu u pacienta léčeného současně ademetioninem a klomipraminem. Z tohoto
důvodu se i při předpokládané potenciální interakci doporučuje opatrnost při současném užívání
selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), tricyklických antidepresiv (jako je
klomipramin), volně prodejných přípravků a rostlinných doplňků stravy obsahujících tryptofan (viz
bod 4.5).
U pacientů léčených ademetioninem byly hlášeny případy přechodné úzkosti nebo jejího zhoršení. Ve
většině případů nebylo potřeba léčbu ademetioninem přerušit. V několika případech došlo k vymizení
úzkosti až po snížení dávky nebo přerušení léčby.

Možnost ovlivnění imunologické zkoušky k určení hladiny homocysteinu
Ademetionin ovlivňuje imunologické zkoušky k určení hladiny homocysteinu, pacienti užívající
ademetionin tedy mohou vykazovat falešné výsledky zvýšených hladin homocysteinu v plasmě.
Z tohoto důvodu se u pacientů léčených ademetioninem doporučuje k určení hladin homocysteinu
v plasmě užívat neimunologické metody.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné enterosolventní tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Byl hlášen případ serotoninového syndromu u pacienta léčeného současně ademetioninem a
klomipraminem. Z tohoto důvodu se i při předpokládané potenciální interakci doporučuje opatrnost
při současném užívání selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), tricyklických
antidepresiv (jako je klopramin), volně prodejných přípravků a rostlinných doplňků stravy
obsahujících tryptofan (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
V klinických studiích nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky u žen léčených ademethioninem
v posledních třech měsících těhotenství. V prvním a druhém trimestru je doporučeno podávat
ademetionin pouze pokud je to naprosto nezbytné.

Kojení
Ademetionin může být během kojení užíván, pouze pokud potenciální přínos léčby převáží možné
riziko pro dítě.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U některých pacientů se mohou při užívání ademetioninu objevit závratě.
Pacienti by měli být upozorněni, aby se po dobu léčby vyvarovali řízení vozidel a obsluhování strojů,
dokud si nejsou v rozumné míře jisti, že léčba ademetioninem u nich nemá vliv na schopnost tyto
aktivity vykonávat.

4.8 Nežádoucí účinky

V klinických studiích bylo ademetioninu vystaveno více než 2100 pacientů. Nejčastěji hlášenými
příhodami při léčbě s ademetioninem byla bolest hlavy, průjem a nauzea.
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány s frekvencemi uvedenými níže během klinických
studií s ademetioninem (n=2115) a ze spontánních hlášení.
Nežádoucí účinky jsou definované podle tříd orgánových systémů. Jsou používány následující
frekvenční skupiny: velmi časté ( ≥1/10), časté ( ≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až < 1/100),
vzácné (≥1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000).


Třída orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinek
Gastrointestinální poruchy časté bolesti břicha, průjem, nauzea
méně časté sucho v ústech, dyspepsie, flatulence,
gastrointestinální bolesti, gastrointestinální poruchy,
gastrointestinální krvácení, zvracení
vzácné distenze břicha, ezofagitida
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
méně časté astenie, edém, pyrexie, zimnice*
vzácné malátnost
Třída orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy imunitního
systému
méně časté hypersenzitivita, anafylaktoidní reakce nebo
anafylaktické reakce (např. návaly horka, dyspnoe,
bronchospasmus, bolest zad, nepříjemné pocity na
hrudi, kolísání krevního tlaku (hypotenze,
hypertenze) nebo pulzu (tachykardie, bradykardie)*
Infekce a infestace méně časté infekce močových cest
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
méně časté artralgie, svalové křeče
Poruchy nervového
systému
časté bolest hlavy
méně časté závratě, parestézie, dysgeuzie*
Psychiatrické poruchy časté úzkost, nespavost
méně časté agitace, stav zmatenosti
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
méně časté laryngeální edém*
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
časté pruritus
méně časté hyperhidróza, angioedém*, alergické kožní reakce
(např. vyrážka, svědění, kopřivka, erytém)*
Cévní poruchy méně časté návaly horka, hypotenze, flebitida
*Nežádoucí účinky ze spontánních hlášení, které nebyly pozorovány v klinických studiích, jimž
byla přiřazena frekvence „méně časté“. Toto přiřazení bylo učiněno na základě skutečnosti, že
horní limit 95% konfidenčního intervalu frekvence není vyšší jak 3/X, kde X=2115 (celkový počet
subjektů pozorovaných v klinických studiích).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Zdá se, že případy předávkování ademetioninem jsou vzácné. V případě potřeby by lékaři měli
kontaktovat nejbližší regionální toxikologické centrum. Všeobecně lze říci, že by pacienti měli být
sledováni a měla by jim být poskytnuta podpůrná léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: aminokyseliny a jejich deriváty
ATC kód: A16AA
5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Mechanismus účinku a farmakodynamické efekty
S-adenosyl-l-methionin (ademetionin) je molekula přítomná fyziologicky téměř ve všech tělesných
tkáních a tekutinách. Primární funkce ademetioninu je koenzym a dárce methylových skupin
(transmethylace) což je nepostradatelný metabolický proces, probíhající u lidí i zvířat.
Přenos methylových skupin je také zásadní pro tvorbu fosfolipidové dvouvrstvy buněčných membrán
a přispívá k jejich pružnosti.
Ademetionin proniká hematoencefalickou bariérou a ademetioninem zprostředkovaná transmetylace
je nezbytná při tvorbě neurotransmiterů včetně katecholaminů (dopamin, noradrenalin, adrenalin) a
serotoninu, melatoninu a histaminu v centrálním nervovém systému.
Ademetionin je také prekursor při tvorbě fyziologických sloučenin obsahujících síru (cystein, taurin,
glutathion, koenzym A aj.) - transsulfurací. Glutathion, nejsilnější z jaterních antioxidantů, je důležitý
při detoxikaci jater. Ademetionin zvyšuje hladiny glutathionu v játrech u pacientů s alkoholickým i
nealkoholickým postižením jater. Pro metabolismus a doplnění zásob ademetioninu jsou nezbytné
také další složky výživy, foláty a vitamin B12.

Klinická účinnost

Intrahepatální cholestáza
Zkušenosti s perorálním a parenterálním podáváním ademetioninu nashromážděné v průběhu více než
20 let ukázaly, že tento léčivý přípravek je účinný v léčbě intrahepatální cholestázy při jaterních
onemocněních a v těhotenství a při jiných chronických poruchách jater. Použití ademetioninu bylo
studováno u pacientů s chronickými onemocněními jater, která ovlivňují intrahepatální cholestázu,
včetně primární biliární cirhózy, lékového poškození jater, virové hepatitidy, cholestázy vzniklé
v důsledku celkové parenterální výživy, alkoholického poškození jater i nealkoholického ztučnění
jater (NAFLD).
Až do současnosti bylo více než 2700 pacientů postižených intrahepatální cholestázou a/nebo
chronickým onemocněním jater zahrnuto do klinických studií s ademetioninem a 1983 z nich bylo
touto látkou léčeno. Ve většině těchto studií byl ademetionin porovnáván s placebem z důvodu v té
době prakticky úplné absence alternativní léčby. U téměř 90 % případů byla cholestáza spojená
s chronickým onemocněním jater. Zbývající pacienti trpěli alkoholickým postižením jater, akutní a
chronickou hepatitidou nebo intrahepatální cholestázou v těhotenství. Parametry účinnosti stanovené
pro tyto klinické studie zahrnovaly hlavní subjektivní symptomy cholestázy (svědění, žloutenka,
únava, návrat k celkovému pocitu zdraví) a biochemické ukazatele cholestázy a poškození jater, jako
je celkový a konjugovaný bilirubin, alkalická fosfatáza, žlučové soli, transaminázy, gama-
glutamyltransferáza. Léčba ademetioninem podaným intravenózně, intramuskulárně nebo perorálně,
zlepšila průběh intrahepatální cholestázy způsobené chronickým onemocněním jater či těhotenstvím a
alkoholovou cirhózou. Účinek intravenózní a intramuskulární léčby je viditelný po 1-2 týdnech léčby,
zatímco perorální léčba je vhodná pro udržovací léčbu.

V jedné dlouhodobé, dvojitě-zaslepené, placebem kontrolované studii u 123 mužů a žen
s alkoholickou cirhózou jater, bylo zjištěno, že ademetionin v dávce 1200 mg/den, podávaný po dobu
let, může zlepšit délku přežití a oddálit nutnost transplantace jater účinněji než placebo. Celková
mortalita/počet transplantací jater na konci studie poklesl(a) z 30% ve skupině kontrolované placebem
na 16% ve skupině s ademetioninem, ačkoliv rozdíl nebyl statisticky významný. Dlouhodobá léčba
ademetioninem snížila celkovou mortalitu/počet transplantací jater zejména u pacientů s méně
rozvinutým onemocněním jater.

Intrahepatální cholestáza v těhotenství
Účinnost léčby ademetioninem byla hodnocena v 7 klinických studiích zahrnujících 264 žen
s intrahepatální cholestázou v těhotenství. Z těchto žen bylo 156 léčeno ademetioninem, 21 užívalo
placebo a 60 z nich aktivní kontrolu (kyselinu ursodeoxycholovou) a 27 ademetionin spolu s
kyselinou ursodeoxycholovou. Léčba ademetioninem podaným intravenózně, intramuskulárně nebo
perorálně byla účinná v léčbě intrahepatální cholestázy v těhotenství při zlepšení pruritu a
biochemických parametrů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
U lidí je po intravenózním podání farmakokinetický profil ademetioninu bi-exponenciální, skládá se
z rychle patrné distribuční fáze, kdy přechází do tkání a terminální eliminační fáze, charakterizované
poločasem o délce přibližně 1,5 hodiny. Pokud je podán intramuskulárně, je absorpce ademetioninu
prakticky kompletní (96%), maximální plasmatické koncentrace ademetioninu jsou dosaženy po
přibližně 45 minutách. Vrcholové plasmatické koncentrace dosažené po perorálním užití
potahovaných tablet závisí na dávce, jejich hodnoty se pohybují v rozmezí 0,5 až 1 mg/l a je jich
dosaženo v rozmezí 3 až 5 hodin po podání jednorázových dávek v rozsahu od 400 mg do 1000 mg.
Plasmatické koncentrace klesají k výchozím hodnotám v průběhu 24 hodin. Biologická dostupnost při
perorálním podání se zvýší, pokud je ademetionin podáván nalačno.

Distribuce
Distribuční objemy, které byly hlášeny po podání ademetioninu v dávce 500 mg, činily 0,41 l/kg a po
podání dávky 1000 mg dosahovaly 0,44 l/kg. Vazba na plasmatické proteiny je zanedbatelná,
pohybovala se v rozmezí ≤ 5%.

Metabolismus
Reakce, které produkují, spotřebovávají a obnovují ademetionin, se nazývají ademetioninový cyklus.
V prvním kroku tohoto cyklu ademetionin využívající methylázy zpracovávají ademetionin jako svůj
substrát a produkují S-adenosyl-homocystein. S-adenosyl-homocystein je pak hydrolyzován na
homocystein a adenosin pomocí S-adenosin-homocystein hydrolázy. Homocystein je poté zpětně
recyklován na methionin s přenosem methylové skupiny z 5-methyltetrahydrofolátu. V konečné fázi
může být methionin přeměněn zpět na ademetionin, čímž se cyklus uzavírá.

Exkrece
Vylučování nemetabolizovaného ademetioninu probíhá u lidí zčásti jako vylučování močí
(15,5±1,5%) po 48 hodinách a zčásti stolicí (23,5±3,5%) po 72 hodinách.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické studie jednorázových i opakovaných dávek byly provedeny na několika zvířecích
druzích (včetně potkanů, myší, křečků a psů) obou pohlaví perorální, intravenózní a intramuskulární
cestou. Toxicita opakovaných dávek naznačovala, že ledviny jsou cílovým orgánem u potkanů a
křečků a v mnohem menším rozsahu i u psů. Je možné, že u potkanů jsou dalším cílovým orgánem
varlata. Žádné další významné změny na tělesných orgánech nebyly pozorovány. Studie toxicity
jednorázové dávky, opakovaných dávek po dobu 104 týdnů, reprodukční toxicity a studie mutagenity,
jež byly provedeny, neprokázaly žádné další známky toxických účinků.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam všech pomocných látek

Jádro:
koloidní bezvodý oxid křemičitý
mikrokrystalická celulóza
sodná sůl karboxymethylškrobu
magnesium-stearát

Enterosolventní potah:
metakrylátový kopolymer typ A
makrogol mastek
simetikonová emulze 30%
polysorbát
hydroxid sodný

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PA/Al/PVC-Al blistr, krabička
10 a 30 enterosolventních tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Źádné zvláštní požadavky.
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Do 31. 12. 2022:
Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36, Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13, Irsko

Od 1. 1. 2023:
Viatris Healthcare Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart, Dublin Dublin, Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

80/056/98-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. 5. 1998
Datum posledního prodloužení registrace: 20. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 8.