Translarna

Podávání atalurenu v dávkách upravených podle tělesné hmotnosti i dospívajících s nmDMD se širokým rozmezím tělesné hmotnosti k podobným hodnotám expozice
v ustáleném stavu formě suspenze se snadno vstřebává.

Obecné charakteristiky atalurenu po podání

Absorpce
Vrcholné plazmatické hladiny atalurenu se u subjektů, které dostávaly léčivý přípravek do 30 minut po
jídle, udržovaly přibližně po dobu 1,5 hodiny. Biologická dostupnost atalurenu je na základě
vylučování radioaktivity v moči ve studii s jednou dávkou radioaktivně značeného atalurenu
odhadována na ≥ 55 %. Plazmatické koncentrace atalurenu v ustáleném stavu se zvyšují úměrně se
zvyšující se dávkou. U atalurenu v dávce mezi 10 a 50 mg/kg jsou plazmatické koncentrace
v ustáleném stavu dávkově závislé a po opakovaném podání dávky nebyla pozorována akumulace.

Distribuce
In vitro se ataluren z 99,6 % váže na lidské plazmatické proteiny a jeho vazba je nezávislá na
plazmatické koncentraci. Ataluren se nedistribuuje do červených krvinek.

Biotransformace
Ataluren je metabolizován konjugací prostřednictvím enzymů UGT transferáz
In vivo byl jediným metabolitem detekovaným v plazmě po perorálním podání radioaktivně značeného
atalurenu ataluren-O-1β-acylglukuronid; expozice tomuto metabolitu u lidí činila přibližně 8 %
plazmatické hodnoty AUC pro ataluren.

Eliminace
Plazmatický poločas atalurenu se pohybuje v rozmezí 2–6 hodin a není ovlivněn ani dávkou ani
opakovaným podáním. Eliminace atalurenu pravděpodobně závisí na jaterní a renální glukuronidaci
atalurenu, po níž následuje renální a jaterní exkrece vzniklého glukuronidového metabolitu.

Po podání jedné perorální dávky radioaktivně značeného atalurenu došlo k vyloučení přibližně
poloviny podané radioaktivní látky ve stolici a zbytek byl vyloučen močí. V moči tvoří nezměněný
ataluren < 1 % a acylglukuronidový metabolit 49 % podané dávky.


Linearita/nelinearita
U atalurenu v dávce mezi 10 a 50 mg/kg jsou plazmatické koncentrace v ustáleném stavu dávkově
závislé a po opakovaném podání dávky nebyla pozorována akumulace. Na základě údajů od zdravých
dobrovolníků byla relativní biologická dostupnost atalurenu v ustáleném stavu přibližně o 40 % nižší
než po zahajovací dávce. Odhaduje se, že relativní biologická dostupnost začíná klesat přibližně po hodinách od podání první dávky. Ustáleného stavu je dosaženo po přibližně dvou týdnech podávání
přípravku třikrát denně.

Charakteristika u specifických skupin subjektů nebo pacientů

Věk
Na základě údajů od subjektů ve věkovém rozmezí 2 až 57 let nemá věk zjevný vliv na plazmatickou
expozici atalurenu. Úprava dávky podle věku není nutná.

Farmakokinetika atalurenu byla hodnocena ve studii PTC124-GD-030 po dobu 4 týdnů. Plazmatické
koncentrace atalurenu u pacientů ve věku od 2 let a mladších 5 let byly stejné jako plazmatické
koncentrace pozorované u pacientů starších 5 let, kteří podstupovali dávkovací režim 10/10/20 mg/kg.

Pohlaví
V klinických studiích nmDMD nebyly zkoumány ženy. V jiných populacích se účinek pohlaví na
plazmatickou expozici atalurenu nicméně neprojevil.

Rasa
Farmakokinetika atalurenu pravděpodobně není významně ovlivněna polymorfismy UGT1Av bělošské populaci. Vzhledem k nízkému počtu jiných ras zahrnutých do klinických studií nelze
odvodit ohledně účinku UGT1A9 v jiných etnických skupinách žádné závěry.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin se nevyžaduje žádná úprava dávky.
Ve farmakokinetické studii u subjektů s různými stadii poruchy funkce ledvin se po podání jedné
dávky změnila plazmatická expozice atalurenu o -13 % u skupiny s lehkou poruchou funkce ledvin,
27 % u skupiny se středně těžkou poruchou funkce ledvin, 61 % u skupiny s těžkou poruchou a 46 %
u skupiny v terminálním stadiu onemocnění ledvin oproti skupině s normální funkcí ledvin. Dále bylo
hlášeno trojnásobné až osminásobné zvýšení hladiny metabolitů atalurenu u pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin hladin atalurenu a metabolitů atalurenu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a v terminálním
stadiu onemocnění ledvin oproti pacientům s normální funkcí ledvin v ustáleném stavu. Pacienti s
těžkou poruchou funkce ledvin mají být léčeni atalurenem pouze v případě, že očekávaný klinický přínos převyšuje potenciální riziko

Porucha funkce jater
Na základě farmakokinetického hodnocení provedeného u skupin s lehkou, středně těžkou nebo
těžkou poruchou funkce jater v porovnání s kontrolní skupinou zdravých subjektů se nevyžaduje
žádná úprava dávek pro žádný stupeň poruchy funkce jater. Nebyly pozorovány žádné zjevné rozdíly
v celkové expozici atalurenu v kontrolní skupině a skupinách s lehkou a těžkou poruchou funkce jater.
Byl zaznamenán přibližně 40% pokles průměrné celkové expozice atalurenu ve skupině se středně
těžkou poruchou funkce jater oproti kontrolní skupině, pravděpodobně kvůli malé velikosti a
variabilitě vzorku.

Nechodící pacienti
Ztráta schopnosti chůze nevede ke zjevným rozdílům ani u relativní biologické dostupnosti
v ustáleném stavu ani u zjevné clearance. U pacientů, kteří přestanou být schopni chůze, není nutná
úprava dávky.