Topotecan accord

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, rostlinné alkaloidy a jiná přírodní léčiva. ATC kód:
L01CE01.

Stránka 8 z

Mechanismus účinku
Cytostatická aktivita topotekanu spočívá v inhibici enzymu topoizomerázy I, který hraje důležitou roli
při procesu replikace tím, že uvolňuje torzní napětí molekuly DNA před místem větvení. Topotekan
inhibuje topoizomerázu I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a štěpeným vláknem
DNA, což je mezistupeň katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy I topotekanem vede v buňce k
indukci jednovláknových zlomů v DNA.

Klinická účinnost a bezpečnost

Relaps ovariálního karcinomu
Ve srovnávací studii topotekanu a paklitaxelu byla u pacientek s ovariálním karcinomem dříve
léčených platinovými cytostatiky (n=112, resp. n=114) zaznamenána odpověď na léčbu (interval
spolehlivosti 95 %) u 20,5 % (13 %, 28 %) pacientek léčených topotekanem oproti 14 % (8 %, 20 %)
pacientek léčených paklitaxelem. Střední doba k začátku progrese onemocnění byla 19 týdnů při léčbě
topotekanem a 15 týdnů při léčbě paklitaxelem (poměr rizik 0,7 [0,6; 1,0]). Střední doba přežití byla u
topotekanu 62 týdnů, u paklitaxelu 53 týdnů (poměr rizik 0,9 [0,6; 1,3]).

V celém programu zaměřeném na nemocné s ovariálním karcinomem (n=392, všechny pacientky byly
v předchozím období léčeny cisplatinou nebo cisplatinou a paklitaxelem) byla pozitivní terapeutická
odpověď 16 %. Střední doba k začátku odpovědi na léčbu činila v klinických studiích 7,6-11,6 týdnů.
U pacientek, u nichž terapie cisplatinou nebyla účinná nebo u nichž došlo během 3 měsíců po léčbě
cisplatinou k relapsu (n=186), byla pozitivní terapeutická odpověď 10 %.

Tyto údaje je nutné hodnotit v souvislosti s celkovým bezpečnostním profilem léčivého přípravku,
zvláště ve vztahu k významné hematologické toxicitě (viz bod 4.8).

Retrospektivně byly analyzovány údaje 523 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu. Úplná nebo
částečná odpověď na léčbu byla pozorována v 87 případech, z toho u 13 pacientek během pátého a
šestého cyklu a u 3 pacientek ještě později. Z pacientek, které byly léčeny více než šesti cykly, 91 %
buď dokončilo léčbu podle plánu, nebo bylo léčeno až do progrese onemocnění a pouze u 3 % byla
léčba ukončena pro nežádoucí účinky.

Relaps malobuněčného plicního karcinomu
Ve fázi III klinické studie (studie 478) byl porovnáván perorální topotekan plus nejvhodnější podpůrná
léčba (BSC) (n=71) se samotnou BSC (n=70) u pacientů s relapsem následujícím po léčbě první volby
(střední doba k začátku progrese onemocnění [TTP] od ukončení léčby první volby: 84 dní pro
perorální topotekan + BSC, 90 dní pro samotnou BSC), u kterých nebyla opakovaná léčba
intravenózními cytostatiky považována za vhodnou. Ve skupině užívající perorální topotekan v
kombinaci s BSC došlo ke statisticky významnému zlepšení celkového přežití ve srovnání se skupinou
používající samotnou BSC (Log-rank p = 0,0104). Neupravený poměr rizik činil pro skupinu
používající perorální topotekan plus BSC v porovnání se skupinou užívající samotnou BSC 0,64 (95%
IS: 0,45; 0,90). Střední doba přežití u pacientů léčených perorálním topotekanem + BSC byla 25,týdnů (95% IS: 18,3; 31,6) ve srovnání s 13,9 týdny (95% IS: 11,1; 18,6) u pacientů používajících
samotnou BSC (p = 0,0104).

Hlášení symptomů pacienty za použití nezaslepeného hodnocení prokázala konzistentní trend
zlepšování symptomů pro perorální topotekan v kombinaci s BSC.

K posouzení účinnosti perorálního topotekanu ve srovnání s intravenózním topotekanem u pacientů, u
kterých došlo k relapsu za ≥ 90 dnů po skončení jednoho předchozího chemoterapeutického režimu
byly provedeny jedna studie fáze II (studie 065) a jedna studie fáze III (studie 396) (viz tabulka 1).
Hlášení symptomů pacienty při nezaslepeném hodnocení v obou těchto studiích prokázala, že je
perorální i intravenózní léčba topotekanem spojena s podobným paliativním účinkem na symptomy u
pacientů s relapsem SCLC reagujícím na léčbu.

Stránka 9 z

Tabulka 1. Souhrn údajů týkajících se přežití, výskytu odpovědi a doby do začátku progrese
onemocnění u pacientů s SCLC léčených topotekanem perorálně nebo intravenózně.
Studie 065 Studie 396
Perorální
topotekan
Intravenózní
topotekan
Perorální
topotekan
Intravenózní
topotekan
(N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151)
Střední doba přežití
(týdny)
32,3 25,1 33,0 35,0
(95% IS) (26,3; 40,9) (21,1; 33,0) (29,1; 42,4) (31,0; 37,1)
Poměr rizik (95% IS) 0,88 (0,59; 1,31) 0,88 (0,7; 1,11)
Výskyt odpovědi (%) 23,1 14,8 18,3 21,9
(95% IS) (11,6; 34,5) (5,3; 24,3) (12,2; 24,4) (15,3; 28,5)
Rozdíl ve výskytu
odpovědi (95% IS)
8,3 (-6,6; 23,1) -3,6 (-12,6; 5,5)
Střední doba do
začátku progrese
(týdny)
14,9 13,1 11,9 14,
(95% IS) (8,3; 21,3) (11,6; 18,3) (9,7; 14,1) (13,3; 18,9)
Poměr rizik (95% IS) 0,90 (0,60; 1,35) 1,21 (0,96; 1,53)
N = celkový počet léčených pacientů.
IS = interval spolehlivosti.

Ve fázi III další randomizované klinické studie srovnávající intravenózní (i.v.) topotekan s
cyklofosfamidem, doxorubicinem a vinkristinem (CAV) u pacientů s relapsem SCLC odpovídajících
na léčbu činila celková odpověď na léčbu 24,3% u skupiny používající topotekan ve srovnání s 18,3%
u skupiny dostávající CAV. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla u obou skupin
podobná (13,3 týdne, respektive 12,3 týdne). Střední doba přežití u obou skupin činila 25,0, resp. 24,týdnů. Poměr rizika pro přežití po podání i.v. topotekanu vzhledem k podání CAV byl 1,04 (95% IS:
0,78; 1,40).

Výskyt odpovědi na léčbu topotekanem v kombinovaném programu léčby malobuněčného plicního
karcinomu (n=480) u pacientů s relapsem onemocnění odpovídajícím na terapii první volby byl
20,2%. Střední doba přežití byla 30,3 týdnů (95% IS: 27,6; 33,4).

V populaci pacientů s refrakterním SCLC (neodpovídajícím na léčbu první volby) činil výskyt
odpovědi na léčbu 4,0%.

Karcinom děložního hrdla
Ve fázi III randomizované, srovnávací studie prováděné skupinou pro gynekologickou onkologii
(GOG 0179) byl porovnáván topotekan plus cisplatina (n = 147) se samotnou cisplatinou (n = 146) v
léčbě histologicky potvrzeného perzistentního, rekurentního karcinomu děložního hrdla nebo
karcinomu děložního hrdla stádia IVB v případech, kdy kurativní chirurgická léčba a/nebo radioterapie
nebyly považovány za vhodné. Topotekan s cisplatinou byly statisticky signifikantně účinnější v
ovlivnění celkového přežití oproti monoterapii cisplatinou po úpravě v interim analýze (Log-rank p =
0,033).

Tabulka 2: Výsledky studie GOG-ITT populace
Cisplatina 50 mg/m2 v den
každých 21 dní
Cisplatina 50 mg/m2 v den 1 + topotekan
0,75 mg/m2 ve dnech 1-3 každých 21 dní
Přežití (měsíce) (n=146) (n=147)
Medián (95%
IS)
6,5 (5,8; 8,8) 9,4 (7,9; 11,9)

Stránka 10 z
Poměr rizik
(95% IS)
0,76 (0,59; 0,98)
Log rank p-
hodnota
0,Pacientky bez předchozího podání chemoradioterapie s cisplatinou
Cisplatina Topotekan / cisplatina
Přežití (měsíce) (n=46) (n=44)
Medián (95%
IS)
8,8 (6,4; 11,5) 15,7 (11,9; 17,7)
Poměr rizik
(95% IS)
0,51 (0,31; 0,82)
Pacientky s předchozím podáním chemoradioterapie s cisplatinou
Cisplatina Topotekan / cisplatina
Přežití (měsíce) (n=72) (n=69)
Medián (95%
IS)
5,9 (4,7; 8,8) 7,9 (5,5; 10,9)
Poměr rizik
(95% IS)
0,85 (0,59; 1,21)

U pacientek (n=39), u kterých došlo k rekurenci onemocnění během 180 dnů po chemoradioterapii s
cisplatinou, byl medián přežití ve větvi používající topotekan a cisplatinu 4,6 měsíce (95% IS: 2,6;
6,1) oproti 4,5 měsíce (95% IS: 2,9; 9,6) ve větvi používající samotnou cisplatinu s poměrem rizik
1,15 (0,59; 2,23). U těch pacientek (n=102), u kterých došlo k rekurenci onemocnění po 180 dnech,
byl medián přežití ve větvi s topotekanem a cisplatinou 9,9 měsíce (95% IS: 7; 12,6) oproti 6,3 měsíce
(95% IS: 4,9; 9,5) ve větvi s cisplatinou s poměrem rizik 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatrická populace
Topotekan byl také hodnocen u pediatrické populace; k dispozici jsou však pouze omezené údaje
týkající se účinnosti a bezpečnosti.

V otevřené studii zahrnující děti (n=108, věkové rozmezí: od kojeneckého věku do 16 let) s
rekurentními nebo progresivními solidními nádory byl topotekan podáván v počáteční dávce 2,mg/m2 ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů opakovaně každé 3 týdny až po dobu jednoho roku
v závislosti na odpovědi na léčbu. Typy nádorů zahrnovaly Ewingův sarkom / primitivní
neuroektodermální nádor, neuroblastom, osteoblastom a rabdomyosarkom. Protinádorová aktivita byla
prokázána zejména u pacientů s neuroblastomem. Toxicita topotekanu u pediatrických pacientů s
rekurentními a refrakterními solidními nádory byla podobná toxicitě zaznamenané již dříve u
dospělých pacientů. V této studii dostalo 46 pacientů (43 %) G-CSF ve více než 192 (42,1%) cyklech,
65 pacientům (60 %) byla podána transfuze erytrocytů a 50 pacientů (46 %) dostalo transfuzi
trombocytů ve více než 139, respektive 159 cyklech (30,5 %, resp. 34,9 %). Na základě faktoru
limitujícího dávku, kterým byla myelosuprese, byla ve farmakokinetické studii u pediatrických
pacientů s refrakterními solidními nádory (viz bod 5.2) stanovena maximální tolerovaná dávka (MTD)
ve výši 2,0 mg/m2/den při podání G-CSF a 1,4 mg/m2/den bez podávání G-CSF.