Tolvaptan accord

Farmakoterapeutická skupina: diuretika, antagonisté vasopresinu, ATC kód: C03XA
Mechanismus účinku

Tolvaptan je selektivní antagonista V2 receptoru pro vasopresin, který specificky blokuje vazbu
arginin-vazopresinu humánnímu V2 receptoru je 1,8krát vyšší než u nativního AVP.

Při perorálním podání dávek 7,5 mg až 120 mg tolvaptanu došlo u zdravých dospělých účastníků ke
zvýšenému vylučování moči do 2 hodin od podání. Po jednorázovém perorálním podání 7,5 mg až
60 mg se 24hodinový objem moči zvýšil úměrně dávce, přičemž činil 3 až 9 litrů. U všech dávek se
rychlost vylučování moči vrátila k normálu po 24 hodinách. Při jednorázovém podání 60 mg až
480 mg činila střední hodnota objemu moči po 0 až 12 hodinách asi 7 litrů a byla nezávislá na dávce.
Výrazně vyšší dávky tolvaptanu vyvolávají dlouhodobější reakci bez dopadu na objem vyloučené
moči, protože aktivní koncentrace tolvaptanu jsou v organizmu přítomny delší dobu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Hyponatrémie
Ve dvou pivotních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích užívalo po
dobu třiceti dnů tolvaptan s euvolemickou nebo hypervolemickou hyponatrémií různých příčin titraci zvýšit dávku až na 30 mg/den a 60 mg/den. Průměrná koncentrace sodíku v séru při vstupu do
studie byla 129 mEq/l
Primárním cílovým parametrem těchto studií byla průměrná denní AUC pro změnu v sérovém sodíku
od výchozí hodnoty do 4. dne a od výchozí hodnoty do 30. dne. Tolvaptan se ukázal jako účinnější než
placebo skupiny pacientů s těžkým poškozením závažným poškozením onemocnění sodíku poklesly na úroveň pacientů užívajících placebo.

Souhrnná analýza výsledků obou zkoušek po třech dnech léčby ukázala, že k normalizaci koncentrací
sérového sodíku došlo u pětkrát vyššího počtu pacientů užívajících tolvaptan než pacientů s placebem
vyskytovaly u vyššího počtu pacientů užívajících tolvaptan než pacientů s placebem 27 %sebehodnocení zdravotního stavu pomocí Zdravotnického dotazníku pro stanovení mentálního skóre
SF-12 ukázaly statisticky významné a klinicky relevantní zlepšení při léčbě tolvaptanem oproti léčbě
placebem.

V rámci další klinické zkoušky zahrnující pacienty z pivotních studií týkajících se hyponatrémie, byly po dobu 106 týdnů vyhodnocovány údaje ohledně
dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti tolvaptanu. Léčbu tolvaptanem v rámci otevřené pokračovací
studie zahájilo celkem 111 pacientů bez ohledu na svou předchozí randomizaci. Již první den po
podání dávky bylo pozorováno zlepšení hladin sérového sodíku a tento vývoj pokračoval až do
vyhodnocení léčby ve 106. týdnu. Jakmile byla léčba zastavena, koncentrace sodíku v séru poklesla
přibližně na výchozí hodnoty bez ohledu na znovuzahájení standardní léčby.

V pilotní, randomizované hyponatrémií vyvolanou SIADH byla posouzena farmakodynamika tolvaptanu po podání
jednorázových dávek 3,75 mg, 7,5 mg a 15 mg. Výsledky byly velmi různorodé a pro jednotlivé
dávkové skupiny se značně překrývaly. Změny neměly významnou korelaci s expozicí tolvaptanu.
Střední maximální změny v sérové hladině sodíku byly nejvyšší po dávce 15 mg maximální změny však byl nejvyšší u 7,5 mg séru negativně korelovaly s bilancí tekutin; průměrná změna v bilanci klesala závisle na dávce. Střední
změna v kumulativním množství moči a rychlost vylučování moči byly 2krát vyšší u dávky 15 mg než
u 7,5 mg a 3,75 mg, které vykázaly podobné odpovědi.

Srdeční selhání
Studie EVEREST Tolvaptan neboli studie účinnosti antagonismu vasopresinu při srdečním selhání s využitím
tolvaptanuhospitalizovaných se zhoršujícím se srdečním selháním a příznaky a symptomy objemového přetížení.
V dlouhodobé zkoušce užívalo celkem 2072 pacientů tolvaptan 30 mg a současně jim byla
poskytována standardní léčba, zatímco dalších 2061 pacientů užívalo společně se standardní léčbou
placebo. Primárním cílem studie bylo porovnat účinky tolvaptanu doplněného standardní léčbou
s účinky placeba doplněného standardní léčbou na dobu do úmrtí ze všech příčin a na dobu do prvního
výskytu kardiovaskulárního úmrtí nebo hospitalizace kvůli srdečnímu selhání. Léčba tolvaptanem
neměla žádné statisticky významné dopady spojený klinický cíl týkající se kardiovaskulárního úmrtí nebo hospitalizace kvůli srdečnímu selhání a
nepřinesla žádný přesvědčivý důkaz o klinicky relevantních přínosech.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s tolvaptanem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě diluční hyponatrémie