Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tigecycline Mylan 50 mg prášek pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje tigecyclinum 50 mg.
Po rekonstituci obsahuje 1 ml roztoku tigecyclinum 10 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok (prášek na infuzi).
Oranžový až oranžovočervený lyofilizovaný koláč nebo prášek bez viditelných známek kontaminace.

Hodnota pH rekonstituovaného roztoku se pohybuje mezi 4,0 a 6,0 a osmolalita se pohybuje v rozmezí
240 - 320 mosm/kg v závislosti na rekonstitučním rozpouštědle.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Tigecycline Mylan je indikován k léčbě dospělých pacientů a dětí ve věku od osmi let s následujícími
infekcemi (viz body 4.4 a 5.1):
• komplikované infekce kůže a měkkých tkání (cSSTI) s vyloučením infekcí diabetické nohy (viz
bod 4.4);
• komplikované intraabdominální infekce (cIAI).

Přípravek Tigecycline Mylan má být podáván pouze v situacích, kdy nejsou jiná antibiotika vhodná
(viz body 4.4, 4.8 a 5.1).
Je nutné vzít v úvahu oficiální doporučení týkající se správného podávání antibakteriálních přípravků.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí
Doporučená dávka pro dospělé osoby je iniciální dávka 100 mg následovaná dávkou 50 mg každých
12 hodin po dobu 5 až 14 dnů.

Trvání léčby se má řídit závažností infekce, lokalizací infekce a klinickou odpovědí pacienta.

Děti a dospívající (ve věku od 8 do 17 let)
Tigecycline Mylan se smí používat k léčbě pacientů ve věku 8 let a starších pouze po poradě s
lékařem, který má odpovídající zkušenosti s léčbou infekčních onemocnění.


Děti ve věku 8 až < 12 let: 1,2 mg/kg tigecyklinu každých 12 hodin intravenózně až do maximální
dávky 50 mg každých 12 hodin po dobu 5 až 14 dnů.

Dospívající ve věku 12 až < 18 let: 50 mg tigecyklinu každých 12 hodin po dobu 5 až 14 dnů.

Starší pacienti
U starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až se středně těžkou poruchou funkce jater (stadium Child-Pugh A a stadium
Child-Pugh B) není nutná úprava dávkování.

U pacientů (včetně pediatrických) s těžkou poruchou funkce jater (stadium Child-Pugh C) je třeba
dávku tigecyklinu snížit o 50 %. Dávku u dospělých je třeba snížit na 25 mg každých 12 hodin po
iniciální dávce 100 mg. Pacienty s těžkou poruchou funkce jater (stadium Child-Pugh C) je třeba léčit
obezřetně a sledovat jejich odpověď na léčbu (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u pacientů, kteří podstupují hemodialýzu, není nutná úprava
dávkování (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost tigecyklinu u dětí ve věku do 8 let nebyla stanovena. Žádné údaje nejsou k
dispozici. Tigecyklin se nemá používat u dětí ve věku do 8 let z důvodu zabarvení zubů (viz body 4.a 5.1).

Způsob podání
Tigecyklin se podává pouze intravenózní infuzí po dobu 30 až 60 minut (viz body 4.4 a 6.6).
Pediatrickým pacientům se má tigecyklin podávat, pokud možno infuzí trvající déle než 60 minut (viz
bod 4.4).

Pokyny pro rekonstituci a naředění léčivého přípravku před podáním, viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku uvedenou v bodě 6.1.
Pacienti, kteří jsou hypersenzitivní na tetracyklinovou skupinu antibiotik, mohou být hypersenzitivní
na tigecyklin.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V klinických studiích u komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání (cSSTI), komplikovaných
intraabdominálních infekcí (cIAI), infekcí diabetické nohy, nozokomiální pneumonie a studiích s
rezistentními patogeny byla pozorována numericky vyšší míra úmrtnosti mezi pacienty léčenými
tigecyklinem v porovnání s léčbou srovnávacími léky. Příčiny těchto zjištění zůstávají neznámé, ale
nelze vyloučit horší účinnost a bezpečnost než u srovnávacích léků.

Superinfekce
V klinických studiích je zhoršené hojení operačních ran u pacientů s komplikovanými
intraabdominálními infekcemi (cIAI) spojováno se superinfekcí. Pacient, u kterého se rozvíjí zhoršené
hojení ran, musí být sledován pro detekci superinfekce (viz bod 4.8).

U pacientů, u kterých se vyvinula superinfekce, zejména nozokomiální pneumonie, se zdají být
výsledky léčby horší. Pacienti mají být pečlivě monitorováni kvůli rozvoji superinfekce. Pokud je po

zahájení léčby tigecyklinem zjištěn jiný zdroj infekce než komplikovaná infekce kůže a měkkých tkání
nebo komplikovaná intraabdominální infekce, je třeba zvážit zahájení alternativní antibakteriální
terapie, která prokázala účinnost při léčbě přítomné(ých) infekce(í) specifického typu.

Anafylaxe
Po podání tigecyklinu byly hlášeny anafylaktické/anafylaktoidní reakce potenciálně život ohrožující
(viz body 4.3 a 4.8).

Selhání jater
U pacientů léčených tigecyklinem byly hlášeny případy poškození jater převážně cholestatického
charakteru včetně některých případů selhání jater s fatálním průběhem. Jelikož u pacientů léčených
tigecyklinem může dojít k selhání jater kvůli základním chorobám nebo souběžnému podávání
léčivých přípravků, má být zvážen možný přínos tigecyklinu (viz bod 4.8).

Tetracyklinová skupina antibiotik
Antibiotika glycylcyklinové skupiny jsou strukturálně podobná tetracyklinové skupině antibiotik.
Tigecyklin může mít nežádoucí účinky podobné tetracyklinové skupině antibiotik. Tyto reakce mohou
zahrnovat fotosenzitivitu, pseudotumor cerebri, pankreatitidu a - antianabolické působení, které má za
následek zvýšenou hladinu dusíku močoviny v krvi, azotemii, acidózu a hyperfosfatemii (viz bod 4.8).

Pankreatitida
Ve spojitosti s léčbou tigecyklinem (viz bod 4.8) se vyskytla akutní pankreatitida, která může být
závažná (četnost: méně časté). Na diagnózu akutní pankreatitidy je třeba myslet u pacientů
používajících tigecyklin, u nichž se vyvinou klinické příznaky, známky nebo laboratorní anomálie
vyvolávající podezření na akutní pankreatitidu. Většina hlášených případů se vyvinula minimálně po
jednom týdnu léčení. Tyto případy byly hlášeny u pacientů bez známého rizika akutní pankreatitidy.
Po ukončení podávání tigecyklinu se obvykle stav pacientů zlepšuje. Při podezření na vývoj
pankreatitidy je třeba uvažovat o ukončení léčby tigecyklinem.

Koagulopatie
Tigecyklin může prodloužit protrombinový čas (PT) i aktivovaný parciální tromboplastinový čas
(aPTT). Dále byla při použití tigecyklinu hlášena hypofibrinogenemie. Před zahájením léčby
tigecyklinem a pravidelně během léčby se proto musí kontrolovat parametry koagulace krve, například
PT nebo jiný vhodný koagulační test, včetně fibrinogenu v krvi. Speciální péče se doporučuje u vážně
nemocných pacientů a pacientů užívajících také antikoagulancia (viz bod 4.5).

Základní choroby
Zkušenosti s podáváním tigecyklinu při léčbě infekcí u pacientů se závažnými základními chorobami
jsou omezeny.

V klinických studiích s cSSTI byla nejčastějším typem infekce u pacientů léčených tigecyklinem
celulitida (58,6 %), následovaná velkými abscesy (24,9 %). Pacienti se závažnými základními
chorobami, jako například pacienti s poruchami imunity, pacienti s infikovanými proleženinami nebo
pacienti, kteří měli infekce vyžadující léčbu delší než 14 dnů (například nekrotizující fasciitidu),
nebyli do studie zařazeni. Do studie byl zařazen omezený počet pacientů s - komorbidními faktory,
jako je například diabetes mellitus (25,8 %), onemocnění periferních cév (10,4 %), abusus
intravenózních látek (4,0 %) a pozitivní infekce HIV (1,2 %). Omezené zkušenosti jsou také dostupné
při léčbě pacientů se současnou bakteriemií (3,4 %). Proto se při léčení těchto pacientů doporučuje
opatrnost. Výsledky rozsáhlé studie u pacientů s infekcí diabetické nohy ukázaly, že tigecyklin byl
méně účinný než srovnávací lék, u těchto pacientů se proto nedoporučuje podávat tigecyklin (viz bod
4.1).

V klinických studiích cIAI byla nejčastějším typem infekce u pacientů léčených tigecyklinem
komplikovaná apendicitida (50,3 %), následovaná dalšími diagnózami hlášenými méně častěji, jako
například komplikovaná cholecystitida (9,6 %), perforace střev (9,6 %), intraabdominální absces (8,
%), perforace žaludečního nebo dvanáctníkového vředu (8,3 %), peritonitida (6,2 %) a komplikovaná
divertikulitida (6,0 %). Z těchto pacientů mělo 77,8 % chirurgicky zjevnou peritonitidu. Počet
pacientů se závažnými základními chorobami, jako jsou například pacienti s poruchami imunity,
pacienti se skóre APACHE II > 15 (3,3 %) a chirurgicky zjevnými mnohočetnými
intraabdominálními abscesy (11,4 %) byl omezen. Omezené zkušenosti jsou také dostupné při léčbě
pacientů se současnou bakteriemií (5,6 %). Proto se při léčení těchto pacientů doporučuje opatrnost.

Je třeba zvážit použití kombinované antibakteriální terapie, kdykoliv má být tigecyklin podáván vážně
nemocným pacientům s cIAI, které jsou sekundární při klinicky zjevné perforaci střev, nebo
pacientům s počínající sepsí či septickým šokem (viz bod 4.8).

Účinek cholestázy na farmakokinetiku tigecyklinu nebyl dosud náležitě stanoven. Žlučovými cestami
se vyloučí přibližně 50 % z celkově vyloučeného tigecyklinu. Proto je nutné pacienty s příznaky
cholestázy pečlivě sledovat.

Při podávání téměř všech antibakteriálních přípravků byla hlášena pseudomembranózní kolitida a její
závažnost se může pohybovat v rozsahu od mírné až k život ohrožující. Proto je důležité o této
diagnóze uvažovat u pacientů, u kterých se během podávání jakéhokoliv antibakteriálního přípravku
nebo po něm vyskytne průjem (viz bod 4.8).

Podávání tigecyklinu může mít za následek přerůstání organismů, které nejsou na přípravek citlivé,
včetně mykotických. Během léčby je třeba pacienty pečlivě sledovat. (viz bod 4.8).

Výsledky studií na laboratorních potkanech s tigecyklinem prokázaly změny zbarvení kostí. U lidí
může být používání tigecyklinu doprovázeno trvalým zabarvením zubů, jestliže je používán během
vývoje zubů (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Klinické zkušenosti s použitím tigecyklinu k léčbě infekcí u pediatrických pacientů ve věku 8 let a
starších jsou velmi omezené (viz body 4.8 a 5.1). Proto se má použití u dětí omezit na klinické situace,
kdy není k dispozici žádná jiná alternativní antibakteriální terapie.

U dětí a dospívajících jsou velmi častými nežádoucími účinky nauzea a zvracení (viz bod 4.8). Je třeba
dávat pozor na možnou dehydrataci. Pediatrickým pacientům se má tigecyklin pokud možno podávat
infuzí trvající déle než 60 minut.

Stejně jako u dospělých je i u dětí často hlášena bolest břicha. Bolest břicha může být známkou
pankreatitidy. Pokud se rozvine pankreatitida, léčbu tigecyklinem je nutné přerušit.

Před zahájením léčby tigecyklinem a pravidelně během léčby se mají kontrolovat jaterní testy,
koagulační parametry, hematologické parametry, hladiny amylázy a lipázy.

Přípravek Tigecycline Mylan se nemá podávat dětem mladším 8 let z důvodu chybějících údajů o
bezpečnosti a účinnosti v této věkové skupině a proto, že tigecyklin může být spojen s trvalým
zabarvením zubů (viz
body 4.2 a 4.8).

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.


Současné podávání tigecyklinu a warfarinu (jednorázově 25 mg) zdravým dobrovolníkům mělo za
následek pokles clearance R-warfarinu a S-warfarinu o 40 % a 23 % a zvýšení AUC o 68 % a 29 %, v
daném pořadí. Mechanismus této interakce není dosud objasněn. Dostupná data nesvědčí pro to, že
tato interakce může mít za následek významné změny INR. Ale protože tigecyklin může prodloužit jak
protrombinový čas (PT), tak aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT), je nutné důkladně
sledovat příslušné koagulační testy, když je tigecyklin podáván současně s antikoagulancii (viz bod
4.4). Warfarin neovlivnil farmakokinetický profil tigecyklinu.

Tigecyklin není extenzivně metabolizován. Proto se nepředpokládá, že bude clearance tigecyklinu
ovlivněna léčivými látkami, které inhibují, nebo indukují aktivitu izoforem CYP450. Tigecyklin není
kompetitivním inhibitorem, ani ireverzibilním inhibitorem enzymů CYP450 in vitro (viz bod 5.2).

Při podávání zdravým dospělým osobám neovlivňoval tigecyklin v doporučené dávce rychlost nebo
rozsah absorpce či clearance digoxinu (dávka 0,5 mg následovaná 0,25 mg denně). Digoxin
neovlivňoval farmakokinetický profil tigecyklinu. Není tedy nutné upravovat dávkování při podávání
tigecyklinu s digoxinem.

Ve studiích in vitro nebyl pozorován žádný antagonismus mezi tigecyklinem a dalšími běžně
používanými skupinami antibiotik.

Současné podávání antibiotik a perorálních kontraceptiv může snížit účinnost perorálních
antikoncepčních přípravků.

Souběžné podávání tigecyklinu a inhibitorů kalcineurinu, jako jsou takrolimus nebo cyklosporin, může
vést ke zvýšení minimálních koncentrací inhibitorů kalcineurinu v séru. Během léčby tigecyklinem je
proto třeba monitorovat sérové koncentrace inhibitoru kalcineurinu, aby nedošlo k projevu toxických
účinků léku.

Na základě výsledků in vitro studie je tigecyklin substrátem P-glykoproteinu (P-gp). Současné
podávání inhibitorů P-gp (např. ketokonazol nebo cyklosporin) nebo induktorů P-gp (např. rifampicin)
může ovlivnit farmakokinetiku tigecyklinu (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou žádné nebo jen omezené údaje o podávání tigecyklinu těhotným ženám. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Jak je u
tetracyklinové skupiny antibiotik známo, tigecyklin může také indukovat trvalé poškození zubů
(změny zbarvení a defekty skloviny) a opoždění osifikace u plodů exponovaných in utero během
druhé poloviny těhotenství a u dětí mladších osmi let, způsobené obohacením tkání s vysokým
metabolickým obratem vápníku a tvorbou chelátových komplexů vápníku (viz bod 4.4). Tigecyklin lze
v těhotenství použít pouze tehdy, vyžaduje-li to klinický stav ženy.

Kojení
Není známo, zda jsou tigecyklin/metabolity vylučovány do mateřského mléka. Dostupné
farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování tigecyklinu/metabolitů do
mléka (viz bod 5.3). Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Na základě posouzení
prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení
nebo ukončit/přerušit podávání tigecyklinu.

Fertilita
Účinky tigecyklinu na fertilitu u lidí nebyly zkoumány. Neklinické studie provedené s tigecyklinem
u potkanů nenaznačují škodlivé účinky z hlediska fertility či reprodukční schopnosti. U samic potkanů
nebyly zjištěny žádné s lékem související účinky na vaječníky nebo na reprodukční cykly při
expozicích odpovídajících až - 4,7násobku denní dávky pro člověka stanovené na základě AUC.


4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Mohou se objevit závratě, a to může mít vliv na řízení a obsluhu strojů (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu

Celkový počet cSSTI a cIAI pacientů léčených tigecyklinem ve fázi III a IV klinických studií byl 393.

V klinických hodnoceních byly nejčastější nežádoucí účinky, které se vztahovaly k léčbě, reverzibilní
nauzea (21 %) a zvracení (13 %), které obvykle nastaly časně (v 1. a 2. dnu podávání léčby)
a zpravidla byly mírné, nebo středně závažné.

Nežádoucí účinky hlášené u tigecyklinu v klinických studiích a v postmarketingovém používání jsou
uvedeny v tabulce níže:


Třída
orgánových
systémů
Velmi
časté
≥ Časté
≥ 1/100 až < Méně časté
≥ 1/1000 až
< Vzácné
1/10000 až
Není známo (z
dostupných
údajů nelze
určit)
Infekce a
infestace
Sepse/septický
šok, pneumonie,
absces, infekce

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Prodloužený
aktivovaný
parciální
tromboplastinový
čas (aPTT),
prodloužený
protrombinový čas
(PT)
Trombocytopenie,
zvýšený
mezinárodní
normalizovaný
pomět (INR)
Hypofibrinogen
emie

Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktická/
anafylaktoidní
reakce (viz body
4.3 a 4.4)
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hypoglykemie,
hypoproteinemie

Poruchy
nervového
systému
Závratě
Cévní poruchy Flebitida Tromboflebitida
Gastrointestiná
lní poruchy
Nauzea,
zvracení,
průjem
Bolest břicha,
dyspepsie,
anorexie
Akutní
pankreatitida (viz
bod 4.4)

Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšená hladina
aspartátaminotran
sferázy (AST)
v séru a zvýšená
Ikterus, poškození
jater, většinou
cholestatické
Jaterní selhání*
(viz bod 4.4)

hladina
alaninaminotransf
erázy (ALT)
v séru,
hyperbilirubinemi
e
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Pruritus, vyrážka Závažné kožní
reakce včetně
Stevens-
Johnsonova
syndromu*
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Zhoršení hojení,
reakce v místě
injekce, bolest
hlavy
Zánět v místě
injekce, bolest
v místě injekce,
edém v místě
injekce, flebitida
v místě injekce

Vyšetření Zvýšená hladina
amylázy v séru,
zvýšená hladina
dusíku močoviny
v krvi (BUN)

* Identifikace NÚ v postmarketingovém období


Popis vybraných nežádoucích účinků

Skupinové účinky antibiotik
Pseudomembranózní kolitida, která se může pohybovat v rozsahu od mírné až k život ohrožující (viz
bod 4.4)
Přerůstání necitlivých mikroorganismů, včetně plísní (viz bod 4.4)

Skupinové účinky tetracyklinů
Antibiotika glycylcyklinové skupiny jsou strukturálně podobná tetracyklinové skupině antibiotik.
Nežádoucí účinky tetracyklinových antibiotik mohou zahrnovat fotosenzitivitu, pseudotumor cerebri,
pankreatitidu a - antianabolické působení, které má za následek zvýšenou hladinu dusíku močoviny v
krvi, azotemii, acidózu a hyperfosfatemii (viz bod 4.4).

Pokud je tigecyklin podáván v průběhu vývoje zubů, může vést k trvalému zabarvení zubů (viz bod
4.4).

Ve fázi III a IV klinických studií s cSSTI a cIAI byly závažné nežádoucí účinky související s infekcí
častěji hlášeny u pacientů léčených tigecyklinem (7,1 %) oproti pacientům léčených srovnávacími léky
(5,3 %). Byly pozorovány významné rozdíly ve výskytu sepse/septického šoku při podávání
tigecyklinu (2,2 %) oproti podávání srovnávacích léků (1,1 %).

Abnormality AST a ALT u pacientů léčených tigecyklinem byly hlášeny častěji v období po léčbě než
v tomtéž období u pacientů léčených srovnávacím lékem, kde se vyskytovaly častěji při léčbě.

Ve všech studiích (komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání (cSSTI) a komplikovaných
intraabdominálních infekcí (cIAI)) fáze III a IV, došlo k úmrtí u 2,4 % (54/2216) pacientů léčených
tigecyklinem a u 1,7 % (37/2206) pacientů dostávajících aktivní srovnávací lék.

Pediatrická populace

Velmi omezené údaje o bezpečnosti byly k dispozici ze dvou farmakokinetických studií (viz bod 5.2).
Žádná nová nebo neočekávaná bezpečnostní rizika nebyla v těchto studiích s tigecyklinem
pozorována.

V otevřené farmakokinetické studii s jednorázovou stoupající dávkou byla bezpečnost tigecyklinu
zkoumána u 25 dětí ve věku 8 až 16 let, které se nedávno zotavily z infekce. Profil nežádoucích účinků
tigecyklinu u těchto 25 subjektů byl obecně ve shodě s profilem u dospělých.

Bezpečnost tigecyklinu byla rovněž zkoumána v otevřené farmakokinetické studii s opakovanou
stoupající dávkou u 58 dětí ve věku 8 až 11 let s cSSTI (n = 15), cIAI (n = 24) nebo s komunitní
pneumonií (n = 19). Profil nežádoucích účinků tigecyklinu u těchto 58 subjektů byl obecně ve shodě
s profilem u dospělých s výjimkou nauzey (48,3 %), zvracení (46,6 %) a zvýšených hladin lipázy v
séru (6,9 %), které byly u dětí pozorovány častěji než u dospělých.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nazadouci-ucinek


4.9 Předávkování

Co se týká léčby předávkování, nejsou k dispozici žádné specifické informace. Intravenózní podávání
tigecyklinu v jednorázové dávce 300 mg po dobu 60 minut zdravým dobrovolníkům mělo za následek
zvýšenou incidenci nauzey a zvracení. Tigecyklin není ve významném množství odstraňován
hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální látky pro systémovou aplikaci, tetracykliny, ATC kód:
J01AA12.

Mechanismus účinku
Tigecyklin, glycylcyklinové antibiotikum, inhibuje translaci proteinu v bakteriích vazbou na
ribozomální podjednotku 30S a blokuje vstup molekul aminoacyl-tRNA do A místa ribozomu. To
zabrání inkorporaci aminokyselinových zbytků do prodlužujících se peptidových řetězců.

Tigecyklin je všeobecně považován za bakteriostatický. Při 4násobné minimální inhibiční koncentraci
(MIC) tigecyklinu byl pozorován pokles o 2 log v počtu kolonií u bakterií Enterococcus spp.,
Staphylococcus aureus a Escherichia coli.

Mechanismus rezistence
Tigecyklin je schopný překonat dva hlavní mechanismy rezistence na tetracyklin, ribozomální ochranu
a eflux. Byla prokázána zkřížená rezistence mezi tigecyklinem a izoláty rezistentními na minocyklin
u bakterií čeledi Enterobacteriaceae v důsledku mnohočetné lékové rezistence (MDR) efluxních
pump. Mezi tigecyklinem a většinou skupin antibiotik neexistuje zkřížená rezistence založená na
cílovém místě.


Tigecyklin je vulnerabilní vůči chromozomálně kódovaným mnohočetným lékovým efluxním
pumpám u bakterií čeledi Proteeae a Pseudomonas aeruginosa. Patogeny čeledi Proteeae (Proteus
spp., Providencia spp. a Morganella spp.) jsou všeobecně méně citlivé na tigecyklin než ostatní
zástupci čeledi Enterobacteriaceae. Snížená citlivost v obou skupinách byla přisuzována nadměrné
expresi nespecifické AcrAB mnohočetné lékové efluxní pumpy. Snížená citlivost u bakterie
Acinetobacter baumannii byla přisuzována nadměrné expresi AdeABC refluxní pumpy.

Hraniční hodnoty
Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) stanovené evropským výborem pro
testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) jsou tyto:

Staphylococcus spp. S ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
Streptococcus spp. jiné než S. pneumoniae S ≤ 0,25 mg/l a R > 0,5 mg/l
Enterococcus spp. S ≤ 0,25 mg/l a R > 0,5 mg/l
Enterobacteriaceae S ≤ 1(^) mg/l a R > 2 mg/l

(^)Tigecyklin má sníženou aktivitu in vitro proti bakteriím Proteus, Providencia a Morganella spp.

Co se týče anaerobních bakterií, existují klinické důkazy o účinnosti u polymikrobiálních
intraabdominálních infekcí, ale bez korelace mezi hodnotami MIC, farmakokinetickými/
farmakodynamickými (PK/PD) údaji a klinickými výsledky. Proto není uváděna hraniční hodnota pro
citlivost. Je nutné zmínit, že distribuce MIC pro organismy rodů Bacteroides a Clostridium jsou široké
a mohou obsáhnout hodnoty vyšší než 2 mg/ml tigecyklinu.
Existují omezené důkazy o klinické účinnosti proti enterokokům. Ale v klinických hodnoceních bylo
prokázáno, že polymikrobiální intraabdominální infekce odpovídaly na léčbu tigecyklinem.

Citlivost
Prevalence získané rezistence se může geograficky a v čase pro určitý druh měnit a je důležité získat
lokální informace o rezistenci, obzvláště při léčení závažnějších infekcí. Podle potřeby má být
vyhledána odborná rada, když je lokální prevalence rezistence taková, že použitelnost přípravku
u alespoň některých typů infekce je sporná.

Patogen
Běžně citlivé druhy

Grampozitivní aeroby
Enterococcus spp.†
Staphylococcus aureus*
Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus haemolyticus
Streptococcus agalactiae*
Skupina Streptococcus anginosus * (zahrnuje S. anginosus, S. intermedius and S. constellatus)
Streptococcus pyogenes*
Skupina viridujících streptokoků

Gramnegativní aeroby
Citrobacter freundii*
Citrobacter koseri
Escherichia coli*
Klebsiella oxytoca*

Anaeroby
Clostridium perfringens†
Peptostreptococcus spp.†
Prevotella spp.
Druhy, u kterých může způsobit problém získaná rezistence
Gramnegativní aeroby
Acinetobacter baumannii
Burkholderia cepacia
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae*
Klebsiella pneumoniae*
Morganella morganii
Proteus spp.
Providencia spp.
Serratia marcescens
Stenotrophomonas maltophilia

Anaeroby
Skupina Bacteroides fragilis†
Přirozeně rezistentní organismy
Gramnegativní aeroby
Pseudomonas aeruginosa
*Označuje druhy, u kterých se předpokládá, že proti nim byla aktivita přípravku v klinických studiích
uspokojivě prokázána.
† viz bod 5.1, Hraniční hodnoty výše.

Elektrofyziologie srdce

V randomizované čtyřramenné zkřížené detailní studii QTc s placebem a aktivní kontrolou, která
zahrnovala 46 zdravých subjektů, nebyly po podání jednorázové intravenózní dávky tigecyklinu 50 mg
nebo 200 mg zjištěny žádné významné účinky na interval QTc.

Pediatrická populace

V otevřené studii se stoupající opakovanou dávkou (0,75; 1 nebo 1,25 mg/kg) byl tigecyklin podáván
39 dětem ve věku 8 až 11 let s cIAI nebo cSSTI. Všichni pacienti dostávali tigecyklin intravenózně po

dobu nejméně 3 a maximálně 14 po sobě následujících dnů s tím, že 4. den nebo po 4. dni mohli být
převedeni na perorální antibiotikum.

Klinická odpověď na léčbu byla hodnocena mezi 10. a 21. dnem po podání poslední dávky léčby.
Souhrn výsledků klinické odpovědi na léčbu u populace mITT (modified intent-to-treat) je uveden
v následující tabulce.

Klinická odpověď na léčbu, populace mITT
0,75 mg/kg 1 mg/kg 1,25 mg/kg
Indikace n/N (%) n/N (%) n/N (%)
cIAI 6/6 (100,0) 3/6 (50,0) 10/12 (83,3)
cSSTI 3/4 (75,0) 5/7 (71,4) 2/4 (50,0)
Celkem 9/10 (90,0) 8/13 (62,0 %) 12/16 (75,0)

Na výše uvedené údaje o účinnosti je třeba nahlížet s opatrností, neboť v této studii bylo povoleno
souběžné podávání dalších antibiotik. Kromě toho je třeba vzít v úvahu také malý počet pacientů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Tigecyklin je podáván intravenózně a má tedy 100% biologickou dostupnost.

Distribuce

Vazba tigecyklinu na plazmatické proteiny in vitro se pohybuje v rozmezí přibližně od 71 % do 89 %
v koncentracích pozorovaných v klinických studiích (0,1 až 1,0 mikrogramů/ml). Farmakokinetické
studie u zvířat a u člověka prokázaly, že se tigecyklin snadno distribuuje do tkání.

U laboratorních potkanů, kteří dostávali jednorázovou dávku, nebo opakované dávky 14C-tigecyklinu,
byla radioaktivita dobře distribuována do většiny tkání, přičemž nejvyšší celková expozice byla
pozorována v kostní dřeni, slinných žlázách, štítné žláze, slezině a ledvinách. U člověka byl
distribuční objem tigecyklinu v ustáleném stavu průměrně 500 až 700 l (7 až 9 l/kg), což ukazuje, že
tigecyklin je rozsáhle distribuován mimo plazmatický objem a koncentruje se ve tkáních.

Nejsou k dispozici žádné údaje o tom, zda tigecyklin může u člověka prostoupit hematoencefalickou
bariérou.

V klinických farmakologických studiích, které používaly terapeutické dávkovací schéma 100 mg
následovaných podáváním 50 mg po 12 hodinách, byla Cmax tigecyklinu v ustáleném stavu 866 ± ng/ml pro infuze trvající 30 minut a 634 ± 97 ng/ml pro infuze trvající 60 minut. AUC0-12h v ustáleném
stavu byla 2349±850 ng•h/ml.

Biotransformace

Odhaduje se, že průměrně je před exkrecí metabolizováno méně než 20 % tigecyklinu. U zdravých
dobrovolníků mužského pohlaví po podání 14C-tigecyklinu byl nezměněný tigecyklin primárním
14Cznačeným materiálem získaným z moče a stolice, ale glukuronid, N-acetylovaný metabolit a
epimer tigecyklinu byly také přítomny.

Studie in vitro na mikrozomech lidských jater ukazují, že tigecyklin neinhibuje kompetitivní inhibicí
metabolismus zprostředkovaný kteroukoliv z následujících 6 izoforem cytochromu P450 (CYP): 1A2,
2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 . Také se neukázalo, že by byl tigecyklin při inhibici CYP2C9,

CYP2C19, CYP 2D6 a CYP3A závislý na NADPH, což svědčí o absenci mechanizmu inhibice těchto
CYP enzymů.

Eliminace
Výtěžek celkové radioaktivity ze stolice a moči po podání 14C-tigecyklinu ukazuje, že 59 % dávky je
vylučováno biliární/fekální exkrecí a 33 % je vylučováno v moči. Souhrnem, primární cestou
eliminace tigecyklinu je biliární exkrece nezměněného tigecyklinu. Glukuronidace a renální exkrece
nezměněného tigecyklinu jsou sekundárními cestami.

Celková clearance tigecyklinu je 24 l/h po intravenózní infuzi. Renální clearance je přibližně 13 %
celkové clearance. Tigecyklin vykazuje polyexponenciální eliminaci ze séra s průměrným terminálním
eliminačním poločasem po opakovaných dávkách 42 hodin, ačkoliv existuje vysoká interindividuální
variabilita.

Výsledky studií in vitro, ve kterých byly použity Caco-2 buňky, ukazují, že tigecyklin neinhibuje eflux
digoxinu a naznačují tak, že tigecyklin není inhibitorem P-gp. Tato informace pocházející z výsledků
studií in vitro je v souladu s nedostatečným účinkem tigecyklinu na clearance digoxinu zjištěným ve
studii interakce léčiv in vivo popsané výše (viz bod 4.5).

Na základě výsledku studie in vitro, ve které byla použita buněčná linie s nadprodukcí P-gp, je
tigecyklin substrátem P-gp. Potenciální vliv P-gp transportu na biologickou dostupnost tigecyklinu in
vivo není znám. Současné podání inhibitorů P-gp (např. ketokonazol nebo cyklosporin) nebo induktorů
P-gp (např. rifampicin) může ovlivnit farmakokinetiku tigecyklinu.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater nebyla změněna farmakokinetická dispozice po
jednorázové dávce tigecyklinu. Ale u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater
(stadia Child-Pugh B a C) byla systémová clearance tigecyklinu snížena o 25 % a 55 % a poločas
tigecyklinu byl prodloužen o 23 % a 43 %, v daném pořadí (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s renální insuficiencí nebyla změněna farmakokinetická dispozice po jednorázové dávce
tigecyklinu (clearance kreatininu <30 ml/min, n=6). U těžké poruchy funkce ledvin byla AUC o 30 %
vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 4.2).

Starší pacienti
Mezi zdravými staršími osobami a mladšími osobami nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly ve
farmakokinetice (viz bod 4.2).

Pediatrická populace
Farmakokinetika tigecyklinu byla hodnocena ve dvou studiích. Do první studie byly zařazeny děti ve
věku 8-16 let (n = 24), kterým byly podány jednorázové dávky tigecyklinu (0,5; 1 nebo 2 mg / kg, až
do maximální dávky 50 mg, 100 mg a 150 mg) intravenózní aplikací po dobu 30 minut. Druhá studie
byla provedena u dětí ve věku 8 až 11 let, kterým byly podány vícenásobné dávky tigecyklinu (0,75; nebo 1,25 mg / kg až do maximální dávky 50 mg) v intervalu každých 12 hodin intravenózní aplikací
po dobu 30 minut. Žádná iniciální dávka nebyla v těchto studiích podána. Farmakokinetické parametry
jsou shrnuty v následující tabulce.


Dávka normalizovaná na 1mg/kg, průměr ± SD,Cmax tigecyklin a AUC u dětí
Věk (roky) n Cmax (ng/ml) AUC (ng•h/ml)*
Jednorázová dávka
– 11 8 3881 ± 6637 4034 ±
12 - 16 16 8508 ± 11433 7026 ± Vícenásobná dávka
- 11 42 1911 ± 3032 2404 ± * jednorázová dávka AUC0-∞, vícenásobná dávka AUC0-12h

Cílová AUC 0-12h u dospělých činila po doporučené iniciální dávce 100 mg a udržovací dávce 50 mg
každých 12 hodin přibližně 2500 ng•h/ml.

Populační farmakokinetická analýza obou studií určila tělesnou hmotnost jako kovariaci clearance
tigecyklinu u dětí ve věku 8 let a starších. Dávkovací režim 1,2 mg/kg tigecyklinu každých 12 hodin
(až do maximální dávky 50 mg každých 12 hodin) u dětí ve věku 8 až < 12 let a 50 mg každých
12 hodin u dospívajících ve věku 12 až < 18 let by pravděpodobně vedl k expozicím srovnatelným s
expozicemi pozorovanými u dospělých léčených ve schváleném dávkovacím režimu.

U několika dětí byly v těchto studiích pozorovány vyšší hodnoty Cmax než u dospělých pacientů. Proto
je třeba věnovat pozornost rychlosti podání infuze tigecyklinu u dětí a dospívajících.

Pohlaví
Mezi muži a ženami neexistovaly žádné klinicky významné rozdíly v clearance tigecyklinu. Odhaduje
se, že AUC je u žen o 20 % vyšší než u mužů.

Rasa
Neexistovaly žádné rozdíly v clearance tigecyklinu v závislosti na rase.

Tělesná hmotnost
Clearance, clearance normalizovaná podle hmotnosti a AUC nebyly znatelně odlišné mezi pacienty
s různou tělesnou hmotností, včetně pacientů o hmotnosti ≥ 125 kg. U pacientů s hmotností ≥ 125 kg
byla AUC o 24 % nižší. Pro pacienty o hmotnosti 140 kg a vyšší nejsou dostupné žádné údaje.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u laboratorních potkanů a psů byla pozorována
lymfoidní deplece/atrofie lymfatických uzlin, sleziny a thymu, snížené počty erytrocytů, retikulocytů,
leukocytů a trombocytů, ve spojení s hypocelularitou kostní dřeně, a byly pozorovány nežádoucí
renální a gastrointestinální účinky při podávání tigecyklinu při expozicích 8 a 10násobkům denní
dávky pro člověka na základě AUC u laboratorních potkanů a psů, v daném pořadí. Bylo prokázáno,
že tyto změny jsou po dvou týdnech podávání reverzibilní.

U laboratorních potkanů bylo pozorováno zabarvení kostí, které po dvou týdnech podávání nebylo
reverzibilní.

Výsledky studií na zvířatech ukazují, že tigecyklin prostupuje placentou a je nalézán ve fetálních
tkáních. Ve studiích reprodukční toxicity byla při podávání tigecyklinu pozorována snížená hmotnost
plodů u laboratorních potkanů a králíků (sdružená s opožděním osifikace) a odumření plodů u králíků.
U laboratorních potkanů nebo králíků nebyl tigecyklin teratogenní. Tigecyklin neměl vliv na páření
nebo fertilitu u potkanů při expozicích odpovídajícím až 4,7násobku denní dávky u člověka stanovené
na základě AUC. U samic potkanů nebyly zjištěny žádné s lékem související účinky na vaječníky nebo
na reprodukční cykly při expozicích odpovídajících až 4,7násobku denní dávky pro člověka stanovené
na základě AUC.

Výsledky ze studií na zvířatech s podáváním 14C-značeného tigecyklinu ukazují, že tigecyklin je
snadno vylučován mlékem laktujících samic laboratorního potkana. Shodně s omezenou perorální
biologickou dostupností tigecyklinu existuje malá nebo žádná systémová expozice tigecyklinu u
kojených mláďat v důsledku expozice prostřednictvím mateřského mléka.


Celoživotní studie na zvířatech pro vyhodnocení kancerogenního potenciálu tigecyklinu nebyly
provedeny, ale krátkodobé studie genotoxicity tigecyklinu byly negativní.

Ve studiích na zvířatech bylo intravenózní podávání bolusu tigecyklinu sdruženo s histaminovou
reakcí. Tyto účinky byly pozorovány při expozici 14 a 3násobku denní dávky pro člověka na základě
AUC u laboratorních potkanů a psů, v daném pořadí.

Po podávání tigecyklinu nebyl u laboratorních potkanů pozorován žádný důkaz fotosenzitivity.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Arginin,
Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)
Hydroxid sodný (k úpravě pH)

6.2 Inkompatibility

Následující léčivé látky nemají být podávány současně stejnou rozdvojkou s tigecyklinem: amfotericin
B, lipidový komplex amfotericinu B, diazepam, esomeprazol, omeprazol a intravenózní roztoky, které
by mohly vést ke zvýšení pH nad 7.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky kromě těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána pro tigecyklin naředěný 0,9% injekčním
roztokem chloridu sodného nebo 5% glukosy. Přípravek může být uchováván v chladničce při teplotě
° - 8 ° C po dobu 48 hodin po okamžitém transferu rekonstituovaného roztoku do infuzního vaku.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě.
Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání po naředění jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvičky z bezbarvého skla třídy I o objemu 5 ml opatřené šedou brombutylovou pryžovou
zátkou hliníkovým uzávěrem s oranžovým plastovým odklápěcím víčkem. Přípravek Tigecycline
Mylan je distribuován v balení s tvarovanou fólií po deseti injekčních lahvičkách nebo v balení
po jedné lahvičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Lyofilizovaný prášek se rekonstituuje 5,3 ml 0,9 % injekčního roztoku chloridu sodného (9 mg/ml), % injekčního roztoku glukosy (50 mg/ml ) nebo Ringerova injekčního roztoku s laktátem, aby se

dosáhlo koncentrace 10 mg/ml tigecyklinu. Injekční lahvičkou se jemně krouží, dokud se léčivý
přípravek nerozpustí. Poté se z injekční lahvičky odebere 5 ml rekonstituovaného roztoku a přidá se do
vaku pro intravenózní infuze o objemu 100 ml nebo do jiné vhodné infuzní nádoby (např. skleněné
láhve).

Pro podávání dávky 100 mg rekonstituujte dvě injekční lahvičky do vaku pro intravenózní infuze
o objemu 100 ml nebo do jiné vhodné infuzní nádoby (např. skleněné láhve). Poznámka: Injekční
lahvička obsahuje přebytek 6 %. Pět ml rekonstituovaného roztoku tedy odpovídá 50 mg léčivé látky.
Rekonstituovaný roztok má být žlutý až oranžový; pokud tomu tak není, má být roztok zlikvidován.
Parenterální přípravky mají být před podáváním vizuálně zkontrolovány na výskyt částic a změny
barvy (např. zelená nebo černá).

Tigecyklin se podává intravenózně jednoúčelovou linkou nebo rozdvojkou. Jestliže je používána
stejná intravenózní linka pro po sobě následující infuze několika léčivých látek, má být linka před a po
infuzi tigecyklinu propláchnuta buď 0,9 % injekčním roztokem chloridu sodného (9 mg/ml), nebo 5%
injekčním roztokem glukosy (50 mg/ml). Infuze má být aplikována s použitím infuzního roztoku
kompatibilním s tigecyklinem a kterýmkoliv dalším léčivým přípravkem (léčivými přípravky)
prostřednictvím této společné linky (viz bod 6.2).

Tento přípravek je pouze pro jednorázové použití; veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad
musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Kompatibilní intravenózní roztoky jsou: 0,9% injekční roztok chloridu sodného (9 mg/ml), 5%
injekční roztok glukosy (50 mg/ml) a Ringerův injekční roztok s laktátem.

Při podávání rozdvojkou byla kompatibilita tigecyklinu naředěného v 0,9 % injekčním roztoku
chloridu sodného, prokázána s následujícími léčivými přípravky nebo ředidly: amikacin, dobutamin,
dopamin-hydrochlorid, gentamicin, haloperidol, Ringerův roztok s laktátem, lidokain-hydrochlorid,
metoklopramid, morfin, norepinefrinem, piperacilin/tazobaktam (s EDTA), chlorid draselný, propofol,
ranitidin-hydrochlorid, theofylin a tobramycin.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin DUBLIN
Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

15/661/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. 9. Datum posledního prodloužení registrace: 21. 11.


10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 5.