Telmisartan xantis

Farmakoterapeutická skupina: Blokátory receptorů pro angiotenzin II, samotní, ATC kód: C09CA
Mechanismus účinku
Telmisartan je specifický blokátor receptorů pro angiotenzin II (typ AT1) účinný po perorálním podání.
S velmi vysokou afinitou vytěsňuje angiotenzin II z jeho vazebného místa na subtypu receptoru AT1,
který odpovídá za známé působení angiotenzinu II. Telmisartan nevykazuje na receptoru AT1 žádnou
parciální agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má dlouhodobý charakter.
Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2 a ostatních méně
charakterizovaných receptorů AT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt jejich
možné zvýšené stimulace angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují.
Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u člověka
plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje enzym konvertující angiotenzin
(kininázu II), což je enzym, který rovněž rozkládá bradykinin. Proto se nepředpokládá, že by telmisartan
potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.

Dávka telmisartanu 80 mg u člověka téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku vyvolané
angiotenzinem II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až 48 hodin.

Klinická účinnost a bezpečnost

Léčba esenciální hypertenze
Po první dávce telmisartanu se do 3 hodin postupně začne projevovat jeho antihypertenzní účinek.
Maximální redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a
přetrvává během dlouhodobé terapie.

Antihypertenzní účinek trvá nepřetržitě 24 hodin po podání přípravku včetně posledních 4 hodin před
podáním následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantním monitorováním krevního tlaku.
V klinických studiích kontrolovaných placebem je po dávkách 40 a 80 mg telmisartanu toto potvrzeno
poměrem minimálních a maximálních hodnot tlaku krve, který byl konzistentně nad 80 %. Existuje
zjevná závislost mezi podanou dávkou přípravku a časem potřebným k návratu systolického krevního
tlaku (STK) na původní hodnoty. Údaje týkající se diastolického krevního tlaku (DTK) nejsou jednotné.

U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění
tepové frekvence. Příspěvek diuretického a natriuretického účinku léčivého přípravku k jeho
hypotenznímu působení musí být ještě určen. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se
zástupci jiných tříd antihypertenziv (což bylo prokázáno v klinických studiích porovnávajících
telmisartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilem).

Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací k hodnotám
před léčbou bez vzniku „rebound“ fenoménu.

V klinických studiích přímo srovnávajících dvě antihypertenzní léčby byl výskyt suchého kašle
významně nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených inhibitory enzymu
konvertujícího angiotenzin.

Kardiovaskulární prevence
Klinická studie ONTARGET (z anglického ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with
Ramipril Global Endpoint Trial) srovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinace telmisartanu a
ramiprilu na kardiovaskulární výsledky u 25 620 pacientů ve věku 55 let nebo starších s anamnézou
ischemické choroby srdeční, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, onemocnění
periferních tepen nebo diabetem mellitem 2. typu s prokázaným poškozením cílových orgánů (např.
retinopatie, hypertrofie levé srdeční komory, makro- nebo mikroalbuminurie), což je populace s rizikem
vzniku kardiovaskulárních příhod.

Pacienti byli randomizováni do jedné ze 3 následujících léčebných skupin: telmisartan 80 mg (n =
542), ramipril 10 mg (n = 8 576) nebo kombinace telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8 502)
a následně sledováni po dobu průměrně 4,5 roku.

Pokud jde o snížení hodnot primárního kombinovaného cílového parametru klinické studie - úmrtí
z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo
hospitalizace z důvodu městnavého srdečního selhání, telmisartan ukázal podobný účinek jako ramipril.
Výskyt primárního cílového parametru u skupiny užívající telmisartan (16,7 %) a ramipril (16,5 %) byl
podobný. Poměr rizik pro telmisartan ve srovnání s ramiprilem byl 1,01 (97,5 % CI 0,93-1,10, p (non-
inferiorita) = 0,0019, v rozpětí 1,13). Úmrtnost ze všech příčin byla u pacientů léčených telmisartanem
11,6 % a ramiprilem 11,8 %.

Telmisartan byl také podobně účinný jako ramipril, pokud se týká předem stanoveného sekundárního
cílového parametru účinnosti - úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu a nefatální
cévní mozková příhoda [0,99 (97,5 % CI 0,90-1,08, p (non-inferiorita) = 0,0004)], které byly primárním
cílovým parametrem referenční studie HOPE (z anglického Heart Outcomes Prevention Evaluation),
která zkoumala účinek ramiprilu ve srovnání s placebem.

Klinická studie TRANSCEND randomizovala pacienty netolerující ACE inhibitory, jinak byla vstupní
kritéria stejná jako ve studii ONTARGET. Pacienti užívali telmisartan 80 mg (n = 2 954) nebo placebo
(n = 2 972), obojí nad rámec standardní péče. Průměrná doba sledování byla 4 roky a 8 měsíců. Nebyl
prokázán statisticky významný rozdíl ve výskytu primárního kombinovaného cílového parametru (úmrtí
z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo
hospitalizace z důvodu městnavého srdečního selhání) - 15,7 % ve skupině s telmisartanem, 17,0 % ve
skupině s placebem, s poměrem rizik 0,92 (95 % CI 0,81-1,05, p = 0,22). Prokázalo se, že telmisartan
byl účinnější než placebo v předem stanoveném sekundárním kombinovaném cílovém parametru - úmrtí
z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozková příhoda [0,87 (95 %
CI 0,76-1,00, p = 0,048)]. Prospěch nebyl prokázán u kardiovaskulární mortality (poměr rizik 1,03, % CI 0,85-1,24).

U pacientů léčených telmisartanem byl méně často hlášen kašel a angioedém než u pacientů, kterým byl
podáván ramipril. Naopak v případě telmisartanu byla častěji hlášena hypotenze.

Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla další prospěch ve srovnání se samotným ramiprilem
nebo samotným telmisartanem. Výskyt kardiovaskulární mortality a mortality ze všech příčin byl u této
kombinace vyšší. Navíc v této skupině došlo v rameni kombinované léčby k významně vyššímu výskytu
hyperkalemie, renálního selhání, hypotenze a synkopy. U této skupiny pacientů se proto používání
kombinace telmisartanu s ramiprilem nedoporučuje.

Ve studii „Účinná sekundární prevence cévních mozkových příhod“ (PRoFESS, z anglického
Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) u pacientů ve věku 50 let a starších, kteří
nedávno prodělali cévní mozkovou příhodu, byl zaznamenán zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve
srovnání s placebem, 0,70 % vs. 0,49 % [RR 1,43 (95% interval spolehlivosti 1,00-2,06)]; výskyt
fatálních případů sepse byl zvýšen u pacientů léčených telmisartanem (0,33 %) vs. pacienti léčení
placebem (0,16 %) [RR 2,07 (95% interval spolehlivosti 1,14-3,76)]. Pozorovaná zvýšená míra výskytu
sepse spojené s podáváním telmisartanu může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým
mechanismem.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů.
Podrobnější informace viz bod výše s nadpisem "Kardiovaskulární prevence".
Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a
sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji
hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost telmisartanu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena.

Hypotenzní účinky dvou dávek telmisartanu byly hodnoceny u 76 pacientů s hypertenzí, převážně s
nadváhou ve věku 6 až < 18 let (tělesná hmotnost ≥ 20 kg a ≤ 120 kg, průměrně 74,6 kg) po podání
telmisartanu v dávce 1 mg/kg (n = 29 léčených pacientů) nebo 2 mg/kg (n = 31 léčených pacientů) po
dobu 4 týdnů léčby. Sekundární hypertenze nebyla do hodnocení zahrnuta. U některých sledovaných
pacientů byly užité dávky vyšší, než jsou doporučené k léčbě hypertenze u dospělé populace, a dosáhly
denní dávky srovnatelné se 160 mg, která byla testována u dospělých pacientů. Průměrné změny
systolického krevního tlaku oproti výchozímu stavu (primární cíl), upravené s ohledem na věkovou
skupinu, byly -14,5 (1,7) mmHg ve skupině s telmisartanem 2 mg/kg, -9,7 (1,7) mmHg ve skupině
s telmisartanem 1 mg/kg a -6,0 (2,4) mm Hgve skupině s placebem. Upravené změny diastolického tlaku
oproti výchozímu stavu byly u uvedených skupin -8,4 (1,5) mmHg, -4,5 (1,6) mmHg a -3,5 (2,1) mmHg.
Změna byla závislá na dávce. Údaje o bezpečnosti z této studie u pacientů ve věku 6 až < 18 let se
obecně jevily podobné jako u dospělých. Bezpečnost dlouhodobé léčby telmisartanem u dětí a
dospívajících nebyla hodnocena.
Zvýšení hladin eozinofilů hlášené u této skupiny pacientů nebylo u dospělých zaznamenáno. Jeho
klinický význam a závažnost nejsou známy.
Tyto klinické údaje neumožňují stanovit účinnost a bezpečnost telmisartanu u pediatrické populace s
hypertenzí.