Sylvant

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinů, ATC kód: L04AC11.

Mechanismus účinku
Siltuximab je lidská/myší chimérická monoklonální protilátka, která tvoří vysoce afinitní, stabilní
komplexy s rozpustnými bioaktivními formami lidského IL-6. Siltuximab brání vazbě lidského IL-jak na rozpustné, tak i na membránově vázané receptory pro IL-6 hexamerního signálního komplexu s proteinem gp130 na povrchu buňky. Interleukin-6 je pleiotropní
prozánětlivý cytokin produkovaný různými typy buněk, včetně T-buněk a B-buněk, lymfocytů,
monocytů a fibroblastů, a maligních buněk. Bylo prokázáno, že IL-6 se podílí na různých normálních
fyziologických procesech, jako je indukce sekrece imunoglobulinů, iniciace jaterní syntézy proteinů
akutní fáze, a stimulace proliferace a diferenciace hematopoetických prekurzorových buněk.
Nadprodukce IL-6 u chronických zánětlivých onemocnění a malignit byla spojena s anemií a kachexií
a byla vyslovena hypotéza, že hraje ústřední roli při stimulaci proliferace plazmatických buněk a
systémových projevech u pacientů s CD.

Farmakodynamické účinky
In vitro siltuximab v závislosti na dávce inhiboval růst IL-6 dependentní myší plasmacytomové
buněčné linie v reakci na lidský IL-6. V kulturách lidských hepatomových buněk siltuximab inhiboval
na dávce závislým způsobem interleukinem-6 fáze - sérového amyloidu A. Podobně v kulturách buněk lidského Burkittova B-lymfomu siltuximab
na dávce závislým způsobem inhiboval produkci proteinu imunoglobulinu M v reakci na IL-6.

Biomarkery
Je dobře prokázáno, že IL-6 stimuluje expresi C-reaktivního proteinu Mechanismem účinku siltuximabu je neutralizace bioaktivity IL-6, kterou lze měřit nepřímo supresí
CRP. Léčba pacientů s MCD siltuximabem vede k rychlému a trvalému poklesu koncentrace CRP v
séru. Koncentrace IL-6 v séru nebo plazmě během léčby není vhodným farmakodynamickým
markerem, protože komplexy siltuximabem neutralizovaných protilátek proti IL-6 interferují s
aktuálními imunologickými metodami kvantifikace IL-6.

Klinická účinnost a bezpečnost
Studie Byla provedena multicentrická, randomizovaná fáze 2 s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost siltuximabu porovnání s placebem v kombinaci s nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů s MCD. Léčba pokračovala
až do selhání léčby radiologická progrese nebo zhoršení stavu výkonnostirandomizováno a léčeno celkem 79 pacientů se symptomatickou MCD. Medián věku činil 47 let
placebo. Do ramene s placebem bylo zařazeno více mužů siltuximabemstudie užívalo předchozí systémovou terapii z důvodu MCD 55 % pacientů v rameni se siltuximabem
a 65 % pacientů v rameni s placebem, a kortikosteroidy užívalo 30 % pacientů v rameni se
siltuximabem a 31 % pacientů ve skupině s placebem. Histologický podtyp byl podobný v obou
léčebných ramenech, 33 % pacientů mělo hyalinní vaskulární podtyp, 23 % pacientů mělo
plazmocytární podtyp a 44 % smíšený podtyp.
Primárním cílovým parametrem studie byla přetrvávající nádorová a symptomatická odpověď,
definovaná jako odpověď nádoru posouzená nezávislým hodnotitelem a kompletní odeznění nebo
stabilizace prospektivně sledovaných symptomů MCD alespoň po dobu 18 týdnů bez selhání léčby.

Ve Studii 1 byl pozorován statisticky významný rozdíl nezávisle hodnocené přetrvávající nádorové a
symptomatické odpovědi v rameni se siltuximabem v porovnání s ramenem užívajícím placebo vs. 0 %; 95% CI: 11,1; 54,8; p = 0,0012modifikovaných Chesonových kritérií jak nezávislým hodnotitelem, tak i zkoušejícím.

Klíčové výsledky účinnosti ze Studie 1 jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3 Primární cílové parametry účinnosti ze Studie Cílové parametry účinnosti Siltuximab
+BSC
Placebo+BS
C
Hodnota Pa
Primární cílový parametr účinnosti
Přetrvávající nádorová a symptomatická odpověď
Přetrvávající nádorováhodnocenázkoušejícímhodnotitelnou odpovědí

 0/11 340 676Neuplatňuje
sec
1HXSODW
XMH
VH
3
HWUYiYDMtFtodpovědi 472 762Neuplatňuje
se 
Neuplatňuje
se 
⨀a Upravený na užívání kortikosteroidů při randomizaci
b V době primární analýzy byly údaje 19 z 20 responderů s nádorovou a symptomatickou odpovědí cenzorovány z
důvodu stále probíhající odpovědi
c N/A = Neuplatňuje se, v rameni s placebem nebyli žádní respondeři, a parametr trvání odpovědi proto nelze uplatnit
d Kompletní symptomatická odpověď je definována jako 100% redukce celkového skóre symptomů MCD oproti
výchozímu stavu přetrvávající po dobu alespoň 18 týdnů před selháním léčby
e Údaje 11 ze 13 responderů s kompletní symptomatickou odpovědí byly cenzorovány z důvodu stále probíhající
odpovědi

Známky a symptomy související s MCD byly prospektivně evidovány. Celkové skóre všech
symptomů souvisejících s MCDsymptomy související s MCD hmotnosti, anorexie, nádorová bolest, dušnost a svěděníneuropatie a kožní poruchy]. Při každém cyklu byla vypočtena procentuální změna známek a
symptomů souvisejících s MCD a změna celkového skóre symptomů souvisejících s MCD oproti
výchozímu stavu. Kompletní symptomatická odpověď byla definována jako 100% redukce celkového
skóre symptomů souvisejících s MCD oproti výchozímu stavu, přetrvávající po dobu alespoň 18 týdnů
před selháním léčby.
Hemoglobinová odpověď byla definována jako změna ≥ 15 g/l hodnotě . Byl pozorován statisticky významný rozdíl odpovědi v rameni léčeném siltuximabem oproti ramenu užívajícímu placebo.

Analýzy podskupin
Analýzy pro primární a sekundární cílové parametry u různých podskupin, včetně podskupin podle
věku Afrika, a Tichomořská Asienerameno se siltuximabem, s výjimkou podskupiny s hyalinní vaskulární formou, ve které žádný pacient
nedosáhl definici primárního cílového parametru. V podskupině s hyalinní vaskulární formou byl
prokázán konzistentní léčebný účinek favorizující siltuximab ve všech hlavních sekundárních cílových
parametrech. Vybrané výsledky účinnosti ze Studie 1 v podskupině s hyalinní vaskulární formou jsou
shrnuty v tabulce 4.

Tabulka 4: Vybrané cílové parametry v podskupině s hyalinní vaskulární formou ve Studii Primární cílové parametry Siltuximab+BSC* Placebo+BSC 95% CIa
Primární cílový parametr účinnosti
Přetrvávající nádorová a symptomatická
odpověď 0/18 Sekundární cílové parametry účinnosti
Přetrvávající nádorová a symptomatická
odpověď Nejlepší nádorová odpověď hodnocenáNejlepší nádorová odpověď zkoušejícímDoba do selhání léčbyZvýšenýv týdnu 13/hemoglobin u populace s
hodnotitelnou odpovědí
Přetrvávající kompletní symptomatická
odpověďd * Nejlepší podpůrná péče a 95% interval spolehlivosti pro rozdíl poměru v proporcích
b N/A = Neuplatňuje se, nebyli respondeři, z toho důvodu 95% CI nelze uplatnit
c 95% interval spolehlivosti pro poměr rizika
d Kompletní symptomatická odpověď je definována jako 100% redukce celkového skóre symptomů MCD oproti
výchozímu stavu přetrvávající po dobu alespoň 18 týdnů před selháním léčby

Studie Kromě Studie 1 jsou k dispozici i údaje o účinnosti od pacientů s CD z jednoramenné studie fáze 16 pacientů s MCD, kteří byli léčeni dávkou 11 mg/kg jednou za 3 týdny, činil celkový výskyt
nádorové odpovědi posuzovaný nezávislým hodnotitelem 43,8 %, z čehož 6,3 % dosáhlo kompletní
odpovědi. Všechny nádorové odpovědi přetrvaly > 18 týdnů. V této studii mělo 16 z 35 pacientů s
MCD hyalinní vaskulární podtyp; 31 % z těchto pacientů vykázalo radiologickou odpověď na základě
nezávislé kontroly a 88 % vykázalo klinicky prospěšnou odpověď podle definice v protokolu.

Studie Otevřená, multicentrická, nerandomizovaná studie fáze 2 hodnotila bezpečnost a účinnost prodloužené
léčby siltuximabem u 60 pacientů s MCD, kteří byli předtím zařazeni do Studie 1 Studie 2 10,8 rokůnásledného pozorování žádný ze 60 pacientů nezemřel, a udržení kontroly nad nemocí bylo prokázáno
u 58 ze 60 pacientů.

Nejvyšší celková dávka v klinických studiích
Nejvyšší celkové množství siltuximabu podané v kterékoli dosavadní klinické studii v jedné dávce
bylo 2190 mg
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se
siltuximabem u všech podskupin pediatrické populace s CD