Stivarga

Inhibitory CYP3A4 a UGT1A9/induktory CYP3AIn vitro údaje ukazují, že regorafenib je metabolizovaný cytochromem CYP3A4 a
uridindifosfátglukuronyltransferázou UGT1A9.

Podání ketokonazolu regorafenibu 33 % a snížení průměrné expozice aktivním metabolitům, M-2 N-desmethylCYP3A4 telithromycin a vorikonazolustáleném stavu nebyl studován.

Současné podávání silného inhibitoru UGT1A9 niflumováregorafenibu a jeho metabolitů v ustáleném stavu nebyl studován.

Podání rifampicinu regorafenibu zvýšení průměrné expozice aktivnímu metabolitu M-5 a k žádné změně v expozici aktivnímu
metabolitu M-2. Další silné induktory CYP3A4 třezalka tečkovanánemají používat nebo má být zvážena volba náhradního, současně podávaného léčivého přípravku s
žádným nebo s minimálním potenciálem indukce CYP3A4.

Substráty pro UGT1A1 a UGT1AIn vitro údaje ukazují, že regorafenib a rovněž jeho aktivní metabolit M-2 inhibují glukuronidaci
zprostředkovanou UGT1A1 a UGT1A9, zatímco M-5 inhibuje pouze UGT1A1 při koncentracích,
které jsou dosaženy in vivo v ustáleném stavu. Podání regorafenibu s 5denní pauzou před podáním
irinotekanu vedlo přibližně k 44 % zvýšení AUC u SN-38, což je substrát UGT1A1 a aktivní metabolit
irinotekanu. Bylo také pozorováno zvýšení AUC irinotekanu asi o 28 %. To ukazuje, že současné
podávání regorafenibu může zvýšit systémovou expozici substrátů pro UGT1A1 a UGT1A9.

Substráty pro protein rezistence karcinomu prsu
Podávání regorafenibu substrátu, mělo za následek 3,8krát zvýšení průměrné expozice Cmax.

To znamená, že současné podávání regorafenibu může zvýšit plazmatickou koncentraci souběžných
BCRP substrátů sledovat známky a příznaky zvýšené expozice BCRP substrátům.

Klinické údaje ukazují, že regorafenib nemá vliv na farmakokinetiku digoxinu, proto může být
současně podáván se substráty P-glykoproteinu, jako je digoxin, bez klinicky významných lékových
interakcí.

Inhibitory P-glykoproteinu a BCRP/induktory P-glykoproteinu a BCRP
In vitro studie ukazují, že aktivní metabolity M-2 a M-5 jsou substráty P-glykoproteinu a BCRP.
Inhibitory a induktory BCRP a P-glykoproteinu mohou ovlivňovat expozici M-2 a M-5. Klinický
význam těchto zjištění není znám
Selektivní substráty pro isoformy CYP
In vitro údaje ukazují, že regorafenib je kompetitivní inhibitor cytochromů CYP2C8 0,6 μmol/lkteré jsou dosaženy in vivo v ustáleném stavu vitro inhibiční potenciál vůči CYP3A4 byl méně výrazný.

Byla provedena studie hodnotící účinek 14denního podávání dávky 160 mg regorafenibu na
farmakokinetiku zkoumaných substrátů CYP2C8
Farmakokinetické údaje ukazují, že regorafenib může být podáván současně se substráty CYP2C8,
CYP2C9, CYP3A4 a CYP2C19 bez klinicky významné lékové interakce
Antibiotika
Profil koncentrace-čas ukazuje, že regorafenib a jeho metabolity mohou podléhat enterohepatální
cirkulaci látkou, používanou k eradikaci gastrointestinální mikroflóry cirkulaci regorafenibuexpozice aktivních metabolitů M-2 a M-5, které ukázaly in vitro a in vivo farmakologickou aktivitu
srovnatelnou s regorafenibem. Klinický význam této možné interakce s neomycinem není znám, ale
může vést ke snížení účinnosti regorafenibu. Farmakologické interakce jiných antibiotik nebyly
studovány.

Látky sekvestrující žlučové kyseliny
Regorafenib, metabolity M-2 a M-5 pravděpodobně podléhají enterohepatální cirkulaci Látky sekvestrující žlučové kyseliny, jako cholestyramin a cholestagel, mohou reagovat
s regorafenibem tvorbou nerozpustných komplexů, které mohou mít vliv na absorpci reabsorpciinterakcí není znám, ale následkem by mohla být snížená účinnost regorafenibu.