Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Spiriva 18 mikrogramů prášek k inhalaci v tvrdé tobolce


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje 22,5 mikrogramů monohydrátu tiotropium-bromidu, což odpovídá
18 mikrogramů tiotropia.

Dávka podaná (dávka uvolněná inhalátorem HandiHaler) je 10 mikrogramů tiotropia.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tobolka obsahuje 5,5 miligramů laktózy (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek k inhalaci v tvrdé tobolce.
Světlezelené tvrdé tobolky obsahující prášek k inhalaci s kódem výrobku TI 01 a logem firmy
vytištěným na tobolce.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Spiriva je indikován k udržovací bronchodilatační léčbě ke zmírnění příznaků u pacientů
s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčivý přípravek je určen pouze k inhalačnímu podání.
Doporučené dávkování tiotropium-bromidu je inhalace obsahu jedné tobolky jednou denně vždy ve
stejnou denní dobu pomocí inhalátoru HandiHaler.
Doporučená dávka nemá být překračována.
Tobolky přípravku Spiriva jsou určeny pouze k inhalaci a nikoli k perorálnímu podání.
Tobolky přípravku Spiriva nesmí být polykány.
Tobolky přípravku Spiriva mají být inhalovány pouze pomocí inhalátoru HandiHaler.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti mohou užívat tiotropium-bromid v doporučených dávkách.

Pacienti s poruchou funkce ledvin mohou užívat tiotropium-bromid v doporučených dávkách.
Dávkování u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
 50 ml/min) viz body 4.4 a bod 5.2.

Pacienti s poruchou funkce jater mohou užívat tiotropium-bromid v doporučených dávkách (viz bod
5.2).


Pediatrická populace

CHOPN
Neexistuje žádné relevantní použití u pediatrické populace (ve věku do 18 let) v indikaci uvedené
v bodě 4.1.

Cystická fibróza
Bezpečnost a účinnost přípravku Spiriva u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Způsob podání
HandiHaler je inhalační prostředek navržený speciálně tak, aby pacientům umožnil inhalovat přípravek
obsažený v tobolkách přípravku Spiriva.
HandiHaler nesmí být používán k aplikaci jiných léků. Je to prostředek určený k opakovanému použití
jedním pacientem.
Lékař nebo jiný zdravotnický pracovník musí pacienta zacvičit v používání inhalátoru, aby bylo
zajištěno řádné podávání léčivého přípravku.

Pokyny pro používání přípravku

Pacienti by měli při používání inhalátoru HandiHaler postupovat podle následujících kroků.


Nezapomeňte pečlivě dodržovat pokyny svého lékaře při užívání přípravku
Spiriva.
Po prvním použití můžete používat HandiHaler k aplikaci léku až po dobu
jednoho roku.




HandiHaler
 Horní kryt
 Náustek
 Spodní část
 Prorážecí tlačítko
 Centrální komůrka

1. Pro otevření horního krytu zmáčkněte prorážecí tlačítko v plném rozsahu
a opět ho pusťte.

2. Odklopte úplně horní kryt povytažením směrem nahoru.
Poté odklopte náustek povytažením směrem nahoru.



3. Vyjměte jednu tobolku přípravku Spiriva z blistru (jen bezprostředně
před použitím, viz Manipulace s blistrem) a umístěte ji do centrální
komůrky (5) tak, jak je znázorněno na obrázku. Nezáleží na tom, v jakém
směru je tobolka v centrální komůrce umístěna.


4. Uzavřete pevně náustek až do jeho zaklapnutí, horní kryt ponechte
odklopený.

5. Držte HandiHaler náustkem vzhůru a v plném rozsahu stiskněte pouze
jednou prorážecí tlačítko směrem dovnitř, a poté jej uvolněte. Dojde
k proděravění tobolky, a tím k uvolnění léku pro vdechnutí.

6. Úplně vydechněte.
Důležité: Nikdy nevydechujte do náustku.


7. Vložte HandiHaler do úst tak, aby Vaše rty náustek pevně sevřely.
Hlavu držte ve vzpřímené poloze, pomalu a hluboce se nadechněte,
s dostatečnou silou tak, abyste slyšel(a) nebo cítil(a), jak tobolka uvnitř
vibruje. Nadechněte se do pocitu maximálního naplnění plic, poté zadržte
dech po dobu, kterou jste schopni bez potíží vydržet a současně vyjměte
HandiHaler z úst. Začněte opět normálně dýchat. Opakujte ještě jednou
kroky 6 a 7, čímž dojde k úplnému spotřebování obsahu tobolky.

8. Znovu otevřete náustek, vyklopte použitou tobolku a vyhoďte ji. Před
odložením inhalátoru HandiHaler přiklopte náustek a horní kryt.


Čištění inhalátoru HandiHaler

HandiHaler čistěte jednou za měsíc. Odklopte horní kryt a náustek. Poté
otevřete spodní část nadzvednutím prorážecího tlačítka. K odstranění
zbytků prášku vypláchněte celý inhalátor teplou vodou. Pečlivě
HandiHaler vysušte otřením přebytku vody papírovým ručníkem a poté
dosušte na vzduchu s odklopeným horním krytem a náustkem a
s otevřenou spodní částí.
HandiHaler vysychá 24 hodin, proto jej čistěte ihned po použití, aby byl
připraven k použití pro následující dávku. Pokud je to nutné, vnější část
náustku lze čistit navlhčenou (ne mokrou) tkaninou.
Manipulace s blistrem




A. Pomocí perforace uprostřed rozdělte blistr přípravku Spiriva na dvě
poloviny.

B. Pomocí volné části postupně stahujte fólii (pouze bezprostředně před
použitím) do odkrytí pouze jedné tobolky.
Jestliže se nedopatřením dostane další tobolka do styku se vzduchem,
zlikvidujte ji.

C. Tobolku vyjměte.

Tobolky přípravku Spiriva obsahují jen malé množství prášku, proto je tobolka pouze částečně
naplněná.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na atropin či jeho
deriváty, např. ipratropium nebo oxitropium.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tiotropium-bromid, bronchodilatancium podávané jednou denně k udržovací léčbě, nelze použít jako
zahajovací léčbu akutních záchvatů bronchospasmu, tj. jako úlevovou terapii.

Po podání tiotropium-bromidu, inhalačního prášku, se mohou vyskytnout časné alergické reakce.


Stejně jako jiné anticholinergní látky je i tiotropium-bromid nutno podávat s opatrností u pacientů
s glaukomem s úzkým úhlem, hyperplazií prostaty nebo obstrukcí hrdla močového měchýře (viz bod
4.8).

Inhalačně podávané léky mohou vyvolat bronchospasmus způsobený inhalací.

Tiotropium je nutno podávat s opatrností pacientům s nedávno prodělaným infarktem myokardu (před
méně než 6 měsíci); u jakékoliv nestabilní nebo život ohrožující srdeční arytmie nebo srdeční arytmie
vyžadující intervenci nebo změnu farmakoterapie v průběhu posledního roku; při hospitalizaci pro
srdeční selhání (NYHA třídy III nebo IV) během posledního roku. Tito pacienti byli vyloučeni z
klinických studií a na tyto stavy může mít vliv anticholinergní mechanizmus účinku.

Vzhledem k tomu, že u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu  50 ml/min) dochází ke zvyšování plazmatické koncentrace, má tiotropium-bromid těmto
pacientům podáván jen v případech, kdy očekávaný přínos léčby převyšuje její potenciální rizika.
S léčbou pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou dlouhodobé zkušenosti (viz bod 5.2).

Pacienti mají být upozorněni, aby jim prášek obsažený v tobolce nevnikl při aplikaci do očí. Mají být
poučeni o tom, že by mohlo dojít k vyvolání nebo ke zhoršení glaukomu s úzkým úhlem, bolestem očí
nebo očním obtížím, přechodnému rozmazanému vidění, vizuálnímu haló nebo duhovému vidění
spojenému se zarudnutím očí v důsledku překrvení spojivky a otokem rohovky. Pokud se některé
z kombinací těchto očních příznaků objeví, mají pacienti užívání tiotropium-bromidu ukončit a ihned
vyhledat pomoc očního lékaře.

Sucho v ústech, které se vyskytuje při léčbě anticholinergiky, může být při dlouhodobé expozici spojeno
se zubním kazem.

Tiotropium-bromid nemá být užíván častěji než jednou denně (viz bod 4.9).

Tobolky přípravku Spiriva obsahují 5,5 mg monohydrátu laktózy. Toto množství obvykle nezpůsobuje
problémy u pacientů s intolerancí laktózy. Pacienti se známými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat. Pomocná látka monohydrát laktózy může obsahovat malé množství mléčných proteinů, což
může vést k alergické reakci.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ačkoliv nebyly prováděny oficiální studie zabývající se lékovými interakcemi, byl tiotropium-bromid
podáván současně s jinými léky bez klinických příznaků lékových interakcí. Mezi takové léky patří
beta2-mimetika, methylxantiny, perorální a inhalační kortikosteroidy, obvykle užívané při léčbě
CHOPN.

Nebylo zjištěno, že podávání dlouhodobě působících beta-agonistů nebo inhalačních kortikosteroidů
mění míru expozice tiotropia.

Současné podávání tiotropium-bromidu s jinými léky obsahujícími anticholinergika nebylo zkoumáno, a
proto se nedoporučuje.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
K dispozici jsou jen velmi omezené údaje o použití tiotropia u těhotných žen. Studie na zvířatech
nenaznačily žádné přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na reprodukční toxicitu u klinicky relevantních
dávek (viz bod 5.3). Jako preventivní opatření se doporučuje se vyvarovat používání přípravku Spiriva
během těhotenství.


Kojení
Není známo, zda se tiotropium-bromid vylučuje do lidského mateřského mléka. Přestože ze studií
prováděných na hlodavcích v laktačním období vyplynulo, že do mateřského mléka je vylučováno
pouze malé množství tiotropium-bromidu, nedoporučuje se používání přípravku Spiriva v období
kojení. Tiotropium-bromid je dlouhodobě působící látka. Při rozhodování, zdali pokračovat či přerušit
kojení nebo zdali pokračovat v léčbě či ji ukončit, je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a prospěch
léčby pro matku.

Fertilita
Klinické údaje týkající se fertility nejsou pro tiotropium dosud k dispozici. Studie provedená
s tiotropiem, která neměla klinický charakter, neprokázala žádné známky nežádoucích účinků na
fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie zkoumající vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Výskyt závratí, rozmazaného vidění nebo bolesti hlavy může ovlivňovat schopnost řídit a obsluhovat
stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Mnoho uvedených nežádoucích účinků může být připsáno anticholinergním účinkům přípravku Spiriva.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Četnosti přiřazené nežádoucím účinkům uvedeným níže byly stanoveny na základě hrubého výskytu
nežádoucích účinků léčiva (t.j. příhod přičítaným účinkům tiotropia) pozorovaných ve skupině
s tiotropiem (9 647 pacientů) z celkem 28 klinických studií kontrolovaných placebem. Délka léčby se
pohybovala v rozmezí od 4 týdnů do 4 let.

Četnost výskytu nežádoucích účinků je definována následujícím způsobem:
Velmi časté (1/10); časté (1/100 až 1/10); méně časté (1/1 000 až 1/100); vzácné (1/10 000 až
1/1 000); velmi vzácné (1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).


Třída orgánových systémů / Preferovaný termín MedDRA Frekvence výskytu

Poruchy metabolismu a výživy
Dehydratace Není známo

Poruchy nervového systému
Závrať Méně časté
Bolest hlavy Méně časté
Poruchy vnímání chuti Méně časté
Nespavost Vzácné

Poruchy oka
Rozmazané vidění Méně časté
Glaukom Vzácné
Zvýšený nitrooční tlak Vzácné

Srdeční poruchy
Fibrilace síní Méně časté
Supraventrikulární tachykardie Vzácné
Tachykardie Vzácné
Palpitace Vzácné

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Faryngitida Méně časté
Dysfonie Méně časté
Kašel Méně časté
Bronchospasmus Vzácné
Epistaxe Vzácné
Laryngitida Vzácné
Sinusitida Vzácné

Gastrointestinální poruchy
Sucho v ústech Časté
Refluxní choroba jícnu Méně časté
Zácpa Méně časté
Orofaryngeální kandidóza Méně časté
Střevní obstrukce, včetně paralytického ileu Vzácné
Gingivitida Vzácné
Glositida Vzácné
Dysfagie Vzácné
Stomatitida Vzácné
Nauzea Vzácné
Zubní kazy Není známo

Poruchy kůže a podkožní tkáně, poruchy imunitního systému
Vyrážka Méně časté
Urtikarie Vzácné
Pruritus Vzácné
Hypersenzitiva (včetně náhlých reakcí) Vzácné
Angioedém Vzácné
Anafylaktická reakce Není známo

Kožní infekce, vředy na kůži Není známo
Suchá kůže Není známo

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Otoky kloubů Není známo

Poruchy ledvin a močových cest
Dysurie Méně časté
Retence moči Méně časté
Infekce močových cest Vzácné

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nejčastěji zaznamenanými nežádoucími účinky v kontrolovaných klinických studiích byly
anticholinergní nežádoucí účinky, jako je sucho v ústech, které se vyskytlo u přibližně 4 % pacientů.
Ve 28 klinických studiích vedlo sucho v ústech k přerušení léčby u 18 z 9 647 pacientů (0,2 %)
léčených tiotropiem.

Závažné nežádoucí účinky související s anticholinergními účinky zahrnují glaukom, zácpu a střevní
obstrukci včetně paralytického ileu a retenci moči.

Zvláštní skupiny pacientů

Výskyt anticholinergních nežádoucích účinků se může zvyšovat s rostoucím věkem pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Vysoké dávky tiotropium-bromidu mohou vyvolat anticholinergní příznaky a projevy.

Avšak nebyly zaznamenány žádné systémové anticholinergní nežádoucí účinky po inhalaci jednotlivé
dávky až 340 g tiotropium-bromidu u zdravých dobrovolníků. Kromě sucha v ústech nebyly dále po
7denním podávání dávek až 170 g tiotropium-bromidu zdravým dobrovolníkům zaznamenány žádné
významné nežádoucí účinky. Ve studii s opakovaným podáváním u pacientů s CHOPN s maximální
denní dávkou 43 g tiotropium-bromidu po dobu více než čtyř týdnů nebyl pozorován žádný závažný
nežádoucí účinek.

Akutní intoxikace po náhodném perorálním požití tobolek tiotropium-bromidu je nepravděpodobná
vzhledem k nízké biologické dostupnosti při perorálním podání.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná inhalační léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest,
anticholinergika.

ATC kód: R03BB
Mechanismus účinku
Tiotropium-bromid je dlouhodobě působící specifický antagonista muskarinového receptoru, v klinické
medicíně často označovaný jako anticholinergikum. Vazbou na muskarinové receptory hladké svaloviny
průdušek snižuje tiotropium-bromid cholinergní (bronchokonstrikční) účinky acetylcholinu, který se
uvolňuje z nervových zakončení parasympatiku. Má podobnou afinitu k jednotlivým subtypům
muskarinových receptorů M1 až M5. V dýchacích cestách tiotropium-bromid kompetitivně a
reverzibilně antagonizuje M3 receptory, což vede k jejich uvolnění. Účinek byl závislý na dávce a trval
déle než 24 hodin. Dlouhodobé trvání účinku je pravděpodobně dáno velmi pomalou disociací
z receptoru M3 s významně delším poločasem disociace než u ipratropia. Tiotropium-bromid je jako
dusíkaté kvartérní anticholinergikum při inhalačním podání topicky (broncho-) selektivní a vykazuje
široké terapeutické rozmezí předtím, než dojde k výskytu systémových anticholinergních účinků.

Farmakodynamické účinky
Bronchodilatace je účinkem primárně lokálním (na dýchací cesty), nikoliv systémovým. Disociace
z receptorů M2 je rychlejší než z receptorů M3, z čehož byla ve funkčních in vitro studiích vyvozena (za
kinetické kontroly) receptorová selektivita k subtypu M3 oproti subtypu M2. Klinickým korelátem
vysoké účinnosti a pomalé receptorové disociace je významná a dlouhodobá bronchodilatace pacientů
s CHOPN.

Srdeční elektrofyziologie
Elektrofyziologie: ve studii zaměřené na QT interval, která zahrnovala 53 zdravých dobrovolníků,
nevedlo podávání přípravku Spiriva v dávce 18 μg a 54 μg (tj. trojnásobek terapeutické dávky) po dobu
12 dní k významnému prodloužení intervalu QT na EKG.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinický vývojový program zahrnoval čtyři jednoleté a dvě šestiměsíční randomizované dvojitě slepé
studie prováděné u 2 663 pacientů (1 308 užívalo tiotropium-bromid). Jednoroční program se skládal ze
dvou studií kontrolovaných placebem a dvou studií s aktivní kontrolou (ipratropium). Obě šestiměsíční
studie byly kontrolovány salmeterolem a placebem. V těchto studiích byly hodnoceny plicní funkce a
ukazatele zdravotního stavu jako dyspnoe, exacerbace a kvalita života v souvislosti se zdravotním
stavem.

Plicní funkce
Podávání tiotropium-bromidu v jedné denní dávce během 30 minut po aplikaci první dávky zajistilo
významné zlepšení plicních funkcí (usilovně vydechnutý objem za 1 sekundu - FEV1 a usilovná vitální
kapacita – FVC) trvající 24 hodin. Farmakodynamického rovnovážného stavu bylo dosaženo během
jednoho týdne s převažující bronchodilatací pozorovanou třetí den. Tiotropium-bromid významně
zlepšil ranní a večerní hodnoty PEFR (vrcholová výdechová rychlost) hodnocené v denních záznamech
pacientů. Bronchodilatační účinek tiotropium-bromidu přetrval po dobu jednoho roku podávání bez
známek vzniku tolerance.

Randomizovaná klinická studie kontrolovaná placebem, provedená u 105 pacientů s CHOPN,
prokázala, že bronchodilatace přetrvává v průběhu 24hodinového dávkovacího intervalu v porovnání
s placebem bez ohledu na to, zda byl lék podáván ráno nebo večer.

Klinické studie (trvající až 12 měsíců)

Dyspnoe, tolerance zátěže
Tiotropium-bromid vedl k významnému zlepšení dušnosti pacientů (hodnoceno indexem
TDI - Transition Dyspnoea Index). Toto zlepšení přetrvávalo po celou dobu léčby.

Vliv zlepšení dušnosti na toleranci zátěže byl zkoumán ve dvou randomizovaných, dvojitě slepých
studiích, kontrolovaných placebem, u 433 pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN. V těchto
studiích 6týdenní léčba přípravkem Spiriva významně prodloužila ve srovnání s placebem dobu výdrže

zátěže při bicyklové ergometrii se 75% maximálním funkčním zatížením až do jeho ukončení z důvodu
objevení příznaků o 19,7% (Studie A) a o 28,3 % (Studie B).

Kvalita života ve vztahu ke zdraví
V 9 měsíců trvající randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 492 pacientů
zlepšil přípravek Spiriva kvalitu života ve vztahu ke zdraví, což bylo hodnoceno celkovým skóre SGRQ
(= St. George’s Respiratory Questionnaire). Podíl pacientů léčených přípravkem Spiriva, který dosáhl
významného zlepšení v celkovém skóre SGRQ (t.j. > 4 jednotky), byl o 10,9 % vyšší v porovnání
s placebem (59,1% ve skupině léčené přípravkem Spiriva oproti 48,2 % ve skupině léčené placebem,
p = 0,029). Průměrný rozdíl mezi skupinami činil 4,19 jednotky (p = 0,001; interval spolehlivosti:
1,69 - 6,68). Zlepšení v oddílech dotazníku SGRQ bylo 8,19 jednotky pro „příznaky“, 3,91 jednotky pro
“aktivitu” a 3,61 jednotky pro “dopad na denní život”. Zlepšení ve všech těchto oddílech bylo statisticky
významné.

Exacerbace CHOPN
V randomizované, dvojitě zaslepené studii, kontrolované placebem, u 1 829 pacientů se středně těžkou
až velmi těžkou CHOPN, tiotropium-bromid statisticky významně snížil podíl pacientů s exacerbacemi
CHOPN (z 32,2 % na 27,8 %) a statisticky významně snížil počet exacerbací o 19 % (z 1,05 na
0,85 příhod na paciento-rok). Navíc ve skupině s tiotropium-bromidem bylo hospitalizováno pro
exacerbaci CHOPN 7,0 % pacientů a ve skupině s placebem 9,5 % pacientů (p=0,056). Počet
hospitalizací pro CHOPN byl snížen o 30 % (z 0,25 na 0,18 příhod na paciento-rok).

Randomizovaná dvojitě zaslepená double-dummy studie trvající jeden rok s paralelním uspořádáním
skupin srovnávala účinek léčby přípravkem Spiriva v dávce 18 mikrogramů jednou denně s léčbou
salmeterolem HFA pMDI v dávce 50 mikrogramů dvakrát denně pokud jde o výskyt středně závažných
a závažných exacerbací, a to u 7 376 pacientů s CHOPN a anamnézou exacerbací v předchozím roce.

Tabulka 1: Souhrn konečných ukazatelů exacerbace

Konečný ukazatel Spiriva
18 mikrogramů
(HandiHaler)
n = 3 Salmeterol
50 mikrogramů
(HFA pMDI)
n = 3 Poměr
(95% CI)
Hodnota
p
Čas (dny) do první exacerbace† 187 145 0,(0,77 – 0,90)
<0,Čas do první závažné exacerbace
(s hospitalizací)§ - -
0,(0,61 – 0,85)
<0,Pacienti s ≥ 1 exacerbací, n (%)* 1 277 (34,4) 1,414 (38,5) 0,(0,85 – 0,95)
<0,Pacienti s ≥ 1 závažnou
exacerbací (s hospitalizací), n
(%)*
262 (7,1) 336 (9,2) 0,(0,66 – 0,89)
<0,
† Čas (ve dnech) se vztahuje na 1. kvartil pacientů. Analýza času do nežádoucí příhody byla provedena za
použití Coxova regresního modelu proporčních rizik (proportional hazards) s centrem a léčbou jako
nezávislou proměnnou (složeně); poměr se vztahuje na poměr rizika (hazard ratio).
§ Analýza času do nežádoucí příhody byla provedena za použití Coxova regresního modelu proporčních rizik
(proportional hazards) s centrem a léčbou jako nezávislou proměnnou (složeně); poměr se vztahuje na poměr
rizika (hazard ratio). Čas (ve dnech) pro 1. kvartil pacientů není možné vypočítat, protože podíl pacientů se
závažnou exacerbací je příliš nízký.
* Počet pacientů s nežádoucí příhodou byl analyzován za použití Cochran-Mantel-Haenszelova testu se
stratifikací podle skladebného centra; poměr se vztahuje na relativní riziko (risk ratio).

Ve srovnání se salmeterolem přípravek Spiriva prodloužil čas do první exacerbace (187 dní oproti
145 dnům) se snížením rizika o 17 % (poměr rizik 0,83; 95% interval spolehlivosti (CI), 0,77 až 0,90;

p<0,001). Přípravek Spiriva také prodloužil čas do první závažné exacerbace (s hospitalizací) (poměr
rizik 0,72; 95% CI, 0,61 až 0,85; p<0,001).

Dlouhotrvající klinické studie (delší než 1roční, až 4roční)

Ve čtyři roky trvající randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii
provedené u 5993 pacientů (3006 pacientů užívalo placebo a 2987 pacientů užívalo přípravek Spiriva)
udržel přípravek Spiriva, ve srovnání s placebem, zlepšené FEV1 po celou dobu 4 let. Větší podíl
pacientů dokončil  45 měsíců léčby ve skupině s přípravkem Spiriva ve srovnání se skupinou
s placebem (63,8 % vs. 55,4 %, p0,001). Roční míra poklesu FEV1 ve srovnání s placebem byla u
přípravku Spiriva a placeba podobná. Během léčby kleslo riziko úmrtí o 16 %. Incidence úmrtí byla
4,79 na 100 paciento-roků ve skupině placeba oproti 4,10 na 100 paciento-roků ve skupině tiotropia
(poměr rizika (tiotropium/placebo) = 0,84, 95% CI = 0,73; 0,97). Léčba tiotropiem vedla ke snížení
rizika respiračního selhání (jak bylo zjištěno při hlášení nežádoucích příhod) o 19 % (2,09 oproti
1,68 případů na 100 paciento-roků, relativní riziko (tiotropium/placebo) = 0,81, 95% CI = 0,65; 0,999).

Aktivní látkou kontrolovaná studie s tiotropiem

Za účelem srovnání účinnosti a bezpečnosti přípravku Spiriva HandiHaler a Spiriva Respimat (pacientů užívalo přípravek Spiriva HandiHaler; 5711 pacientů užívalo přípravek Spiriva Respimat) byla
provedena dlouhodobá rozsáhlá randomizovaná dvojitě zaslepená aktivní látkou kontrolovaná studie
s délkou trvání až 3 roky. Primárními cíli byly čas do první exacerbace CHOPN, čas do úmrtí ze všech
příčin, a v podstudii (u 906 pacientů) byl hodnocen parametr through FEV1 (hodnota před podáním
dávky).

Čas do první exacerbace CHOPN byl v průběhu studie u přípravku Spiriva HandiHaler a Spiriva
Respimat numericky srovnatelný (poměr rizik (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1,02 s 95%
intervalem spolehlivosti 0,97 až 1,08). Medián počtu dní do první exacerbace CHOPN byl 719 dní pro
Spiriva HandiHaler a 756 dní u přípravku Spiriva Respimat.

Bronchodilatační účinek přípravku Spiriva HandiHaler se udržel po dobu 120 týdnů a byl srovnatelný
s účinkem pozorovaným u přípravku Spiriva Respimat. Průměrný rozdíl v parametru through FEVmezi přípravkem Spiriva HandiHaler a přípravkem Spiriva Respimat byl 0,010 litru (95% interval
spolehlivosti -0,018 až 0,038 litru).

V postmarketingové studii TioSpir srovnávající přípravky Spiriva Respimat a Spiriva HandiHaler byla
mortalita ze všech příčin včetně následného sledování vitálního stavu u přípravku Spiriva HandiHaler a
Spiriva Respimat srovnatelná (poměr rizik (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1,04, 95% interval
spolehlivosti 0,91 – 1,19).

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Spiriva u všech podskupin pediatrické populace v indikaci CHOPN a cystická fibróza
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

a) Všeobecný úvod

Tiotropium-bromid je achirální kvartérní amoniová sloučenina špatně rozpustná ve vodě. Podává se ve
formě prášku k inhalaci. Při inhalačním podání se obecně většina podané dávky ukládá
v gastrointestinálním traktu a v menší míře v cílovém orgánu - plicích. Četné níže uvedené
farmakokinetické údaje byly zjištěny při podávání dávek vyšších, než jsou doporučené léčebné dávky.


b) Všeobecné vlastnosti léčivé látky po podání léčivého přípravku

Absorpce: Absolutní biologická dostupnost 19,5 % po inhalaci prášku u mladých zdravých
dobrovolníků ukazuje, že podíl, který se dostává do plic, má vysokou biologickou dostupnost. Perorální
roztoky tiotropia mají absolutní biologickou dostupnost 2–3 %.
Maximální plazmatické koncentrace tiotropia byly zaznamenány 5-7 minut po inhalaci.
Za rovnovážného stavu byly vrcholové plazmatické hladiny tiotropia u pacientů s CHOPN 12,9 pg/ml a
rychle klesaly multikompartmentovým způsobem. Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu činily
1,71 pg/ml.
Systémová expozice tiotropia po inhalaci inhalátorem HandiHaler byla podobná expozici tiotropia
inhalováného pomocí inhalátoru Respimat.

Distribuce: Tiotropium je ze 72 % vázáno na plazmatické proteiny a jeho distribuční objem je
32 l/kg. Lokální koncentrace v plicích nejsou známy, ale způsob podávání vede k podstatně vyšším
koncentracím v plicích. Studie u potkanů ukázaly, že tiotropium-bromid neproniká ve významném
množství přes hematoencefalickou bariéru.

Biotransformace: Rozsah biotransformace je nízký. To je zřejmé z vylučování močí ze 74 % nezměněné
sloučeniny po intravenózním podání mladým zdravým dobrovolníkům. Ester tiotropium-bromidu je
neenzymaticky štěpen na alkohol (N-methylskopin) a na kyselinu (dithienylglykolová kyselina), které
na muskarinové receptory nepůsobí.
Studie in vitro s jaterními mikrozomy a lidskými hepatocyty ukazují, že jistá část léku ( 20 % dávky po
intravenózním podání) je metabolizována oxidací závislou na cytochromu P 450 (CYP) a následnou
konjugací s glutathionem na řadu metabolitů II. řádu.
In vitro studie s jaterními mikrozomy ukazují, že tuto enzymatickou cestu lze inhibovat inhibitory CYP
2D6 (a 3A4), chinidinem, ketokonazolem a gestodenem. CYP 2D6 a 3A4 jsou tedy zapojeny do
metabolické cesty, která odpovídá za vylučování menšího podílu dávky. Tiotropium-bromid dokonce i
v koncentracích překračujících terapeutické koncentrace neinhibuje CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1 a 3A jaterních mikrozomů lidí.

Eliminace: Efektivní poločas tiotropia nastává u pacientů s CHOPN mezi 27-45 hodinami. Celková
clearance po intravenózním podání u mladých zdravých dobrovolníků byla 880 ml/min. Intravenózně
podané tiotropium je vylučováno hlavně močí v nezměněné formě (74 %). Po inhalačním podání prášku
pacienty s CHOPN v rovnovážném stavu činí vylučování močí 7 % (1,3 μg) nezměněné účinné látky po
24 hodinách, zbytek představuje zejména nevstřebaný lék ze střeva, vylučovaný stolicí. Renální
clearance tiotropia překračuje clearance kreatininu, což svědčí o jeho sekreci do moči. Při dlouhodobém
inhalačním podávání jednou denně u pacientů s CHOPN bylo dosaženo farmakokinetického
rovnovážného stavu do 7. dne bez jeho další kumulace.

Linearita/nelinearita: Tiotropium vykazuje v terapeutickém rozmezí lineární farmakokinetiku
nezávislou na lékové formě.

c) Vlastnosti léku při podávání zvláštním skupinám pacientů

Starší pacienti: Jak lze očekávat u všech přednostně renálně vylučovaných léků, je pokročilý věk
spojený s poklesem renální clearance tiotropia (z 365 ml/min u pacientů s CHOPN ve věku  65 let, na
271 ml/min u pacientů s CHOPN ve věku  65 let). Pokročilý věk nevedl k odpovídajícímu zvýšení
AUC0-6,ss nebo hodnot Cmax,ss.

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Při inhalačním podávání tiotropia jednou denně u pacientů s CHOPN
v rovnovážném stavu měla lehká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu CLCR 50-80 ml/min) za
následek lehké zvýšení hodnoty AUC0-6,ss (o 1,8 – 30 % vyšší) a podobně byla ovlivněna i hodnota
Cmax,ss ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (CLCR > 80 ml/min).
U pacientů s CHOPN se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
 50 ml/min) vedlo intravenózní podání tiotropia ke zdvojnásobení jeho celkové expozice (82% nárůst
AUC0-4h a 52% nárůst Cmax) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin, což bylo potvrzeno
plazmatickými koncentracemi po inhalaci prášku.


Pacienti s poruchou funkce jater: Nepředpokládá se, že by porucha funkce jater měla nějaký významný
vliv na farmakokinetiku tiotropia. Tiotropium je přednostně eliminováno renálním vylučováním (74 %
u mladých zdravých dobrovolníků) a prostým neenzymatickým esterickým štěpením na farmakologicky
neaktivní metabolity.

Japonští pacienti s CHOPN: Ve zkřížené srovnávací studii byla průměrná vrcholová plazmatická
koncentrace tiotropia v rovnovážném stavu 10 minut po podání dávky inhalačně o 20 % až 70 % vyšší
u japonských pacientů s CHOPN, v porovnání s bělošskou populací. Nebyl však zaznamenán žádný
signál vyšší mortality nebo kardiálního rizika u japonských pacientů ve srovnání s bělošskou populací.
Pro další etnika nebo rasy jsou k dispozici jen nedostačující farmakokinetické údaje.

Pediatrická populace: Viz bod 4.2.

d) Farmakokinetický(é)/ Farmakodynamický(é) vztah(y)

Neexistuje žádná přímá souvislost mezi farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mnoho účinků pozorovaných v průběhu konvenčních studií zabývajících se farmakologickou
bezpečností, toxicitou při opakovaném podávání a reprodukční toxicitou může být vysvětleno
anticholinergními vlastnostmi tiotropium-bromidu. Typickými účinky pozorovanými u zvířat byla
snížená konzumace potravy, snížení přírůstku tělesné hmotnosti, sucho v ústech a nosu, snížená tvorba
slz a slin, mydriáza a zrychlení srdeční frekvence. Dalšími významnými změnami zaznamenanými
v průběhu studií toxicity při opakovaném podávání bylo mírné podráždění dýchacích cest u potkanů a
myší projevující se rinitidou a změnami epitelu nosní dutiny a hrtanu, prostatitida spolu s proteinovými
depozity a litiáza močového měchýře potkanů.

Škodlivé účinky ve vztahu k březosti, vývoji embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji bylo
možno zaznamenat pouze při dávkách toxických pro matky. Tiotropium-bromid nebyl teratogenní pro
potkany ani pro králíky. Obecně studie reprodukce a fertility u potkanů nenaznačily žádný nežádoucí
účinek na plodnost nebo páření léčených rodičů či jejich potomků při jakékoliv dávce.
Respirační (podráždění) a urogenitální (prostatitida) změny a reprodukční toxicita byly při lokální i
systémové expozici více než pětkrát vyšší než při expozici terapeutické. Studie zabývající se
genotoxicitou a kancerogenním potenciálem neodhalily pro člověka žádné zvláštní riziko.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy (který může obsahovat malé množství mléčných proteinů)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky
Po prvním otevření blistru spotřebujte jeho obsah do 9 dnů.
Inhalátor HandiHaler zlikvidujte po 12 měsících od prvního použití.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

Chraňte před mrazem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/PVC/Al sloupávací blistr obsahující 10 tobolek.

Inhalátor HandiHaler je inhalační zdravotnický prostředek k aplikaci jednotlivých dávek vyrobený
z plastu akrylonitril-butadien-styren (ABS) a nerezové oceli. Komůrka pro tobolku je vyrobená z plastu
methyl-methakrylát-akrylonitril-butadien-styren (MABS) nebo polykarbonát (PC).


Velikosti balení:
• Balení obsahující 30 tobolek (3 blistry)
• Balení obsahující 60 tobolek (6 blistrů)
• Balení obsahující 90 tobolek (9 blistrů)
• Balení obsahující inhalátor HandiHaler a 10 tobolek (1 blistr)
• Balení obsahující inhalátor HandiHaler a 30 tobolek (3 blistry)
• Nemocniční balení: Vícečetné balení obsahující 5 balení po 30 tobolkách (3 blistry) a inhalátor
HandiHaler
• Nemocniční balení: Vícečetné balení obsahující 5 balení po 60 tobolkách (6 blistrů)

Zdravotnický prostředek HandiHaler je balený v papírové krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 55216 Ingelheim am Rhein
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

14/174/02-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 9. 12.

10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 3.