Solifenacin/tamsulosin belupo

Solifenacin-sukcinát/Tamsulosin-hydrochlorid
Níže uvedené informace uvádějí farmakokinetické parametry po opakovaném podávání kombinace
solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu. Studie relativní biologické dostupnosti po více
dávkách prokázala, že podávání kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu vede ke
srovnatelné expozici jako při současném podání samostatných tablet solifenacinu a tamsulosinu
OCAS ve stejných dávkách.

Absorpce
Po opakovaném podání kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu se tmax
solifenacinu pohyboval mezi 4,27 hodinami a 4,76 hodinami v různých studiích; tmax tamsulosinu se
pohyboval mezi 3,47 hodinami a 5,65 hodinami. Odpovídající Cmax hodnoty solifenacinu se
pohybovaly mezi 26,5 ng/ml a 32,0 ng/ml, zatímco hodnota Cmax tamsulosinu se pohybovala mezi
6,56 ng/ml a 13,3 ng/ml. Hodnoty AUC solifenacinu se pohybovaly mezi 528 ng.h/ml a ng.h/ml, a tamsulosinu mezi 97,1 ng.h/ml a 222 ng.h/ml. Absolutní biologická dostupnost
solifenacinu je přibližně 90 %, zatímco tamsulosinu se podle odhadu absorbuje 70 % až 79 %.

Studie vlivu jedné dávky jídla byla provedena s kombinací solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-
hydrochloridu dávkovaným nalačno, po nízkotučné, nízkokalorické snídani a po vysoce kalorické
snídani s vysokým obsahem tuku. Po vysoce kalorické snídani s vysokým obsahem tuku bylo
pozorováno 54% zvýšení u hodnoty Cmax pro složku tamsulosinu kombinace solifenacin-
sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu ve srovnání se stavem nalačno, zatímco AUC bylo zvýšeno o
33 %. Nízkotučná, nízkokalorická snídaně neovlivnila farmakokinetiku tamsulosinu.
Farmakokinetika solifenacinové složky nebyla ovlivněna ani nízkotučnou, nízkokalorickou snídaní,
ani vysoce kalorickou snídaní s vysokým obsahem tuku.
Souběžné podávání solifenacinu a tamsulosinu OCAS vedlo k 1,19násobnému zvýšení Cmax a
1,24násobnému zvýšení AUC tamsulosinu ve srovnání s AUC samostatně podaných tablet
tamsulosinu OCAS. Nebyl zaznamenán žádný náznak svědčící o vlivu tamsulosinu na
farmakokinetiku solifenacinu.

Eliminace
Po jednorázovém podání kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu se biologický
poločas t1/2 solifenacinu pohyboval v rozmezí od 49,5 hodiny do 53,0 hodin a u tamsulosinu od 12,hodin do 14,0 hodin.

Opakované dávky verapamilu 240 mg jednou denně podávané s kombinací solifenacin-
sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu vedly k 60% nárůstu Cmax a 63% nárůstu AUC u solifenacinu,
zatímco u tamsulosinu se Cmax zvýšil o 115 % a AUC o 122 %. Změny v Cmax a AUC nejsou
považovány za klinicky relevantní.

Populační farmakokinetické analýzy dat studií fáze 3 ukázaly, že intraindividuální variabilita
farmakokinetiky tamsulosinu souvisela s rozdíly ve věku, tělesné výšce a plazmatické koncentraci
α1- kyselého glykoproteinu. Vyšší věk a α1-kyselý glykoprotein byly spojeny se zvýšením AUC,
12
zatímco větší výška byla spojena se snížením AUC. Stejné faktory vedly k podobným změnám ve
farmakokinetice solifenacinu. Kromě toho bylo zvýšení gama-glutamyl-transpeptidázy spojeno
s vyššími hodnotami AUC. Tyto změny v AUC nejsou považovány za klinicky relevantní.

Informace o jednotlivých léčivých látkách používaných jako jednotlivé samostatné přípravky dotváří
úplnost farmakokinetických vlastností kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu:

Solifenacin
Absorpce
U tablet solifenacinu je hodnota tmax nezávislá na dávce a dochází k ní 3 až 8 hodin po opakovaném
podání dávky. Cmax a AUC se zvyšují v poměru k dávce mezi 5 a 40 mg. Absolutní biologická
dostupnost je přibližně 90 %.

Distribuce
Zdánlivý distribuční objem solifenacinu po nitrožilním podání je přibližně 600 l. Přibližně 98 %
solifenacinu se váže na plazmatické bílkoviny, hlavně α1-kyselý glykoprotein.

Biotransformace
Solifenacin má nízký „first pass effect“, je metabolizován pomalu. Solifenacin je ve velké míře
metabolizován v játrech, primárně enzymem CYP3A4. Existují však také jiné metabolické cesty,
které mohou přispět k metabolismu solifenacinu. Systémová clearance solifenacinu je přibližně 9,l/h. Po perorálním podání byl v plazmě kromě solifenacinu zjištěn ještě jeden farmakologicky
aktivní metabolit (4R-hydroxy solifenacin) a tři neaktivní metabolity (N-glukuronid, N-oxid a 4R-
hydroxyl-N-oxid solifenacinu).

Eliminace
Po jednorázovém podání 10 mg [14C-značeného]-solifenacinu bylo detekováno přibližně 70 %
radioaktivity v moči a 23 % ve stolici více než 26 dní. V moči je přibližně 11 % radioaktivity
získáno zpět jako nezměněná léčivá látka; přibližně 18 % jako metabolit N-oxid, 9 % jako metabolit
4R-hydroxy-N-oxid a 8 % jako 4R-hydroxy metabolit (aktivní metabolit).

Tamsulosin
Absorpce
U tamsulosinu OCAS dochází k tmax 4 až 6 hodin po opakovaném podání dávky 0,4 mg/den. Cmax
a AUC se zvyšují v poměru k dávce mezi 0,4 a 1,2 mg. Absolutní biologická dostupnost je přibližně
57 %.

Distribuce
Distribuční objem tamsulosinu po nitrožilním podání je přibližně 16 l. Přibližně 99 % tamsulosinu se
váže na plazmatické bílkoviny, hlavně α1-kyselý glykoprotein.

Biotransformace
Tamsulosin má nízký „first pass effect“, je metabolizován pomalu. Tamsulosin je ve velké míře
metabolizován v játrech, primárně enzymy CYP3A4 a CYP2D6. Systémová clearance tamsulosinu
je přibližně 2,9 l/h. Většina tamsulosinu je přítomna v plazmě ve formě nezměněné léčivé látky.
Žádný z metabolitů nebyl účinnější než původní sloučenina.

Eliminace
Po jednorázovém podání 0,2 mg [14C-značeného]-tamsulosinu bylo po 1 týdnu vyloučeno přibližně
76 % radioaktivity v moči a 21 % ve stolici. V moči je přibližně 9 % radioaktivity získáno zpět jako
13
nezměněný tamsulosin; přibližně 16 % jako sulfát o-deetylovaného tamsulosinu a 8 % jako kyselina
o-ethoxyfenoxy octová.

Charakteristika u specifických skupin pacientů

Starší populace
V klinických farmakologických a biofarmaceutických studiích se věk pacientů pohyboval mezi 19 a
79 lety. Po podání kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu byly nejvyšší
průměrné hodnoty expozice nalezeny u starších pacientů, ačkoli došlo k téměř úplnému překrytí s
jednotlivými hodnotami nalezenými u mladších pacientů. Toto bylo potvrzeno údaji populační
farmakokinetické analýzy studií fáze 2 a 3. Přípravek Solifenacin/Tamsulosin Belupo se může
používat u starších pacientů.

Porucha funkce ledvin
Kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu
Přípravek Solifenacin/Tamsulosin Belupo se může používat u pacientů s mírnou až středně těžkou
poruchou funkce ledvin, ale má se používat s opatrností u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Farmakokinetika kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu nebyla studována u
pacientů s poruchou funkce ledvin. Následující tvrzení odráží dostupné informace o jednotlivých
složkách, pokud jde o poruchu funkce ledvin.

Solifenacin
Hodnoty AUC a Cmax solifenacinu u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin
nebyly výrazně odlišné od hodnot zjištěných u zdravých dobrovolníků. U pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 30 ml/min) byla expozice solifenacinu významně
větší než
u kontrolní skupiny, s nárůstem Cmax přibližně o 30 %, AUC o více než 100 % a prodloužením t1/2 o
více než 60 %. Statisticky významný vztah byl pozorován mezi clearancí kreatininu a clearancí
solifenacinu.
Farmakokinetika u pacientů podstupujících hemodialýzu nebyla studována.

Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosinu byla porovnána u 6 pacientů s mírnou až středně těžkou (30 ≤ CrCl
< 70 ml/min/1,73 m2) nebo těžkou (< 30 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin s 6 zdravými
subjekty (CrCl > 90 ml/min/1,73 m2). Zatímco byla pozorována změna v celkové plazmatické
koncentraci tamsulosinu v důsledku pozměněné vazby na α1-kyselý glykoprotein, koncentrace
nenavázaného (aktivní) tamsulosin hydrochloridu, stejně jako vnitřní clearance, zůstaly relativně
konstantní. Pacienti v konečném stádiu poruchy funkce ledvin (CrCl < 10 ml/min/1,73 m2) nebyli
studováni.

Porucha funkce jater
Kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu
Přípravek Solifenacin/Tamsulosin Belupo se může používat u pacientů s mírným až středně těžkým
poškozením funkce jater, ale je kontraindikován u pacientů s těžkým poškozením funkce jater.

Farmakokinetika kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu nebyla studována u
pacientů s poškozením funkce jater.
Následující tvrzení odráží dostupné informace o jednotlivých složkách, pokud jde o poškození
funkce jater.
14

Solifenacin
U pacientů se středně těžkým poškozením funkce jater (Child-Pugh skóre 7 až 9) nebyla hodnota
Cmax ovlivněna, hodnota AUC se zvýšila o 60 % a t½ se zdvojnásobil. Farmakokinetika solifenacinu
u pacientů s těžkým poškozením funkce jater nebyla studována.

Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosinu byla porovnána u 8 pacientů s mírným poškozením funkce jater
(Child- Pugh skóre 7 až 9) a 8 zdravých subjektů. Zatímco byla pozorována změna v celkové
plazmatické koncentraci tamsulosinu v důsledku pozměněné vazby na α1-kyselý glykoprotein,
koncentrace nenavázaného (aktivní) tamsulosinu se významně nezměnila a došlo jen k malé (32 %)
změně vnitřní clearance nenavázaného tamsulosinu. Tamsulosin nebyl studován u pacientů s
těžkým poškozením funkce jater.