Sirturo

Farmakokinetické vlastnosti bedachilinu byly vyhodnoceny u dospělých zdravýchdobrovolníkůa u
pacientů ve věku 5let a starších infikovaných multirezistentní tuberkulózou. Expozice bedachilinu
byla u pacientů infikovaných multirezistentní tuberkulózounižšínež u zdravých dobrovolníků.
Absorpce
Maximálních koncentrací v plazmě pod křivkou závislosti koncentrací vplazmě včase nejvyšších hodnocených dávek Podáváníbedachilinupři jídle zvýšilo relativní biologickou dostupnost asi dvojnásobně vporovnání
spodáváním nalačno. Proto je nutné užívatbedachilins jídlem, aby se zvýšila jeho perorální
biologická dostupnost.
Distribuce
Vazbabedachilinu na bílkoviny vplazměje>99,9% u všech testovaných druhů, včetně člověka.
Vazba N-monodesmethyl-metabolitu zvířat jebedachilina jeho aktivní metabolitN-monodesmethyl většiny tkání, vychytávání vmozku však bylo nízké.
Biotransformace
CYP3A4 byl hlavní izoenzym CYP podílející se na metabolismu bedachilinu in vitroa tvorbě
N-monodesmethyl-metabolitu In vitroneinhibuje bedachilin významně aktivitu žádného ztestovaných enzymů CYP450 CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 a CYP4Aneindukuje aktivitu CYP1A2, CYP2C9neboCYP2CBedachilin a M2 nebylyin vitrosubstráty P-glykoproteinu substrátem OCT1,OATP1B1 a OATP1B3,zatímcoM2 nebyl. Bedachilin nebyl in vitrosubstrátem
MRP2 a BCRP. Bedachilin a M2 neinhibovali in vitropřenašeče P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP,
OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 a MATE2 vklinicky relevantních koncentracích.Studie in
vitronaznačovaly potenciál bedachilinu inhibovat BCRP při koncentracíchdosažených ve střevěpo
perorálním podání. Klinický význam není znám.
Eliminace
Na základě preklinických studií je většina podané dávky eliminována stolicí. Vklinických
hodnoceních bylo nezměněnéhobedachilinu vyloučeno močí <0,001% dávky, což ukazuje na to, že
renální clearance nezměněné léčivélátky je nevýznamná.Po dosažení Cmaxklesá koncentrace
bedachilinutriexponenciálně. Průměrnýterminální poločas eliminace bedachlinu a aktivního
N-monodesmethyl-metabolitu fáze terminální eliminace pravděpodobně odráží pomalé uvolňování bedachilinu aM2 zperiferních
tkání.
Zvláštní populace
Porucha funkce jate
Jednorázovádávkapřípravku SIRTURO u 8pacientůse středně těžkouporuchou funkce jater
dobrovolníky. U pacientů slehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není považována úprava
dávkování za nutnou. Bedachilin nebyl hodnocen u pacientů stěžkouporuchou funkce jater bod4.2Porucha funkceledvin
Přípravek SIRTURO byl hodnocen převážně u pacientů snormální funkcí ledvin. Renální exkrece
nezměněného bedachilinu je nevýznamnáPři analýze farmakokinetiky populace tuberkulózních pacientů léčenýchpřípravkem SIRTURO
200mg třikrát týdně nebylo zjištěno, že by clearance kreatininuna farmakokinetické parametry bedachilinu. Nepředpokládá se proto, že lehká až středně těžká
porucha funkceledvin bude mít klinicky relevantní vliv na expozicibedachilinu. U pacientů s těžkou
poruchou funkceledvin vyžadující hemodialýzu či peritoneální dialýzu mohou být koncentrace bedachilinu zvýšené zdůvodu
změny absorpce, distribucea metabolismu léčivélátkysekundárně krenální dysfunkci. Protože
bedachilinse vysoce váže na bílkoviny vplazmě, je nepravděpodobné, že bude významně odstraňován
zplazmy hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.
Pediatričtí pacienti
U pediatrických pacientů ve věku od 5let do méně než 18let a s tělesnou hmotnostíod15kg doméně
než 30kg se předpokládá, že průměrná plasmatická expozice bedachilinu152μg*h/mlrežimem založeným na tělesné hmotnosti.U pediatrických pacientů o tělesné hmotnosti od 30kg do
40kg se předpokládáprůměrná plazmatická expozice bedachilinu pacienty. U pediatrických pacientů ve věku od 5let až do méně než 18let a s tělesnou hmotnostívíce
než 40kgsepředpokládá průměrná plazmatická expozice bedachilinu 165μg*h/ml režimem založeným na hmotnosti. Průměrná plazmatická expozice bedachilinu dospělých ve 24.týdnu předpokládá127μg*h/ml Farmakokinetika přípravku SIRTURO nebyla u pediatrických pacientůmladších než 5let nebo
stělesnou hmotnostíméně než 15kg stanovena.
Starší pacienti
O použití přípravku SIRTURO u tuberkulózních pacientů ve věku 65 let a více existujípouze omezené
klinické údaje V populační farmakokinetické analýzetuberkulózních pacientů léčených přípravkem SIRTURO nebylo zjištěno, že by věk ovlivňoval farmakokinetiku bedachilinu.
Rasa
V populační farmakokinetické analýze utuberkulózníchpacientů léčených přípravkem SIRTURO
byla zjištěna nižší expozice bedachilinu u černošských pacientů než u pacientů jiných ras. Tato nízká
expozice nebyla považována za klinicky relevantní, protože přiklinických hodnoceních nebyl
pozorován žádný jasný vztah mezi expozicí bedachilinu a odpovědí. Také četnost odpovědi u
pacientů, kteří dokončili období léčby bedachilinem, byla vklinických hodnoceních u různých ras
srovnatelná.
Pohlaví
V populační farmakokinetické analýze utuberkulózních pacientů léčených přípravkem SIRTURO
nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly v expozici mezi muži a ženami.