Sirturo

Farmakoterapeutická skupina: Antimykobakteriální léčiva, jiná léčiva kterapii tuberkulózy, ATC kód:
J04AKMechanismus účinku
Bedachilin je diarylchinolin. Bedachilin specificky inhibuje mykobakteriální ATP 5'-trifosfátsyntázy vede kbaktericidnímu působení na replikující se i nereplikujícíse tuberkulózníbakterie.
Farmakodynamické účinky
Bedachilin působí proti bakterii Mycobacteriumtuberculosis přiminimální inhibiční koncentrací
rezistentníchkmenů,extenzivně rezistentních kmenůN-monodesmethylmetabolitúčinnosti díky jeho nízké průměrné expoziciaktivitěIntracelulární baktericidní aktivitabedachilinuv primárníchperitoneálních makrofázích a vbuněčně
linii podobné makrofágům byla vyšší než jeho extracelulární aktivita. Bedachilinje také baktericidní k
dormantnímbedachilinbaktericidní a sterilizační působení.
Bedachilin je bakteriostatický pro mnoho netuberkulózníchmykobakteriálních kmenů.
Mycobacteriumxenopi, Mycobacteriumnovocastrense, Mycobacterium shimoideia
nemykobakteriální kmenyjsou považovány za inherentněrezistentní na bedachilin.
Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Vrozmezíkoncentrací dosažených při terapeutické dávce nebyl u pacientů pozorován žádný
farmakokinetický/farmakodynamický vztah.
Mechanismus rezistence
Získané mechanismyrezistence, kteréovlivňujíMIC bedachilinu, zahrnují mutacegenuatpE,který
kóduje cílový enzym-ATP syntázu,a gen Rv0678, který reguluje expresi efluxní pumpy MmpSMmpL5.Mutace genu kódujícího cílový enzym generované vpreklinických studiích vedly k8 až
133krát vyšší MIC bedachilinu, což vyústilo k MIC vrozsahu 0,25 až 4mg/l. Vpreklinických a
klinických izolátech byly pozorovány mutace genuregulujícíhoexpresi efluxní pumpy. Ty vedlykeaž 8krát vyšší MIC bedachilinu a ztoho vyplývajícíMIC bedachilinu vrozmezí 0,25 až 0,5mg/l.
Většina izolátů, které jsou na bedachilin fenotypicky rezistentní,jsou zkříženě rezistentní na
klofazimin.Izoláty, které jsou rezistentní na klofazimin,mohou na bedachilin stále být citlivé.
Vliv vysokých výchozích hodnot MICbedachilinu, přítomnost výchozích mutací genuRv0678a/nebo
zvýšené hodnoty MIC bedachilinu po zahájení léčby na mikrobiologické výsledky není kvůli nízké
incidenci takových případů vklinických hodnocení fáze II jasný.
Hraničníhodnoty při testování citlivosti
Pokud je to možné, máklinická mikrobiologická laboratoř poskytovatlékaři výsledky testu citlivosti
in vitroproantimikrobiální léčivépřípravkypoužívanéve veřejnýchnemocnicích formou
pravidelných zpráv, které uvádějí profil citlivosti nozokomiálních a komunitně získaných patogenů.
Tyto zprávy by měly lékaři pomoci při volbě kombinace antibakteriálních léčivých přípravkůpro
terapii.
Hraniční hodnoty
Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace Epidemiologická hraniční hodnota Klinické hraniční hodnotyS 0,25mg/l ; R>0,25 mg/l
S=citlivé
R= rezistentní
Běžně citlivé druhy
Mycobacterium tuberculosis
Inherentně rezistentní organismy
Mycobacterium xenopi
Mycobacteriumnovocastrense
Mycobacterium shimoidei
Nemykobakteriální kmeny
Klinická účinnost a bezpečnost
Následující definice jsou používány pro kategorizaci rezistence:
Multirezistentní Mycobacterium tuberculosiskizoniazidu a rifampicinu, ale citlivé na fluorochinolony a injikované agens vdruhé linii.
Preextenzivně rezistentní kmen tuberkulózyrifampicinu a buď kněkterému flurochinolonu nebo nejméně kjednomu zinjikovaných agens vdruhé
linii Extenzivně rezistentní kmen tuberkulózy některému fluorochinolonu, a knejméně jednomu injikovanému agens druhé linie.
Bylo provedeno placebem kontrolované dvojitě zaslepené randomizované klinické hodnocení fázeIIb
nově diagnostikovaných dospělých pacientů sMDRH&R-TB a pre-XDR-TB v nátěru sputa. Pacienti
byli randomizováni doskupin léčených buď přípravkemSIRTURO po dobu24týdnů vkombinaci spreferovaným pětilékovýmzákladním režimemsestávající zethionamidu, kanamycinu, pyrazinamidu, ofloxacinu acykloserinu/terizidonu. Po období
hodnocení pokračoval základní režim do dovršení 18 až 24měsíců celkové léčby infekce
multirezistentníbakteriíMycobacterium tuberculosis. Konečné vyhodnocení bylo provedeno
vtýdnu120. Hlavní demografické parametry byly následující: 63,1%hodnocené populace byli muži
smediánem věku34let, 35%byli černošia 15%pacientů bylo HIV pozitivních. Kavitacevjedné
plícibyla zaznamenána u 58%; kavitace vobou plicích byla pozorována u16%pacientů. Zpopulace
v analýze primární účinnosti mělo111pacientů izoláty splnou charakterizací stavu rezistence.Ztoho
76% Přípravek SIRTURO byl podáván jako400mg jednou denně po dobu prvních2týdnů a jako200mg
třikrát týdně po dobu následujících22týdnů.
Primárnímparametremvýsledků byla doba do konverzekultivace sputaprvním podáním přípravkuSIRTURO a datem první ze dvou po sobě následujících negativních
tekutých kultivací sputa odebraného vodstupu nejméně 25dnůneboplacebemléčené přípravkem SIRTURO vporovnání se 125dny u skupiny s placebem [p<0,0001; poměr rizika,
95% CI: 2,44 Ve skupině s přípravkemSIRTURO nebyly žádné nebo pouze velmi malé rozdílyvdobě do konverze
kultivace a míra konverze kultivace byla pozorována pouze mezi pacienty spre-XDR-TB a pacienty
sMDRH&R-TB.
Četnost odpovědi vtýdnu 24 a 120 Stav konverze kultivace,
n Populace mITT
NSIRTURO/BRNPlacebo/BR
Celkem respondéři v
týdnu6652 Pacienti sMDRH&R-TB3932 Pacienti infikováni
pre-XDR-TB
1511 Celkem non-respondéři*
v týdnu6614 Celkem respondéři v
týdnu6641 Pacienti sMDRH&R-TB3927 Pacienti infikováni pre-
XDR-TB
159 Celkem non-respondéři*
v týdnu6625 Bez konverzeNN8 Relaps†666 Přerušili účast
vhodnocení, avšak
konverze nastala
6611 *Pacienti, kteří během klinického hodnocení zemřeli nebo účast vhodnocení přerušili, byli považováni za non-
respondéry.
†Relaps byl vklinickém hodnocení definován jako mající pozitivní kultivaci sputa po nebo během léčby následující po
předchozí konverzi kultivace sputa.
#Na základě výsledků testování citlivosti zcentrální laboratoře nebyl stupeň rezistence kdispozici u 20 pacientů
zmITT populace byli vyloučeni zanalýzy podskupiny u míry rezistence na multirezistentní kmenyMycobacteriumtuberculosis.
§Výsledky testování citlivosti zcentrální laboratoře budou kdispozici sdalším jedním pacientem vplacebo skupině
vtýdnu 24 předběžné analýzy.
Klinické hodnocení C209 bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti24týdenní léčbypřípravkem
SIRTURO jako součástiindividualizovaného léčebného režimu s233dospělými pacienty, kteří měli
pozitivní stěr sputaběhem 6měsíců před screeningem. Tato studie zahrnovala pacienty všech tří
kategoriíPrimárním cílemúčinnostibyla doba do konverze kultivace sputa během léčby přípravkemSIRTURO
pacientů. Četnost konverze v týdnu24 byla nejvyšší77,3% výsledků testování citlivosti zcentrální laboratoře nebylstupeň rezistence kdispozici u 32 pacientů
zmITT populace. Tito pacienti byli vyloučenizanalýzy podskupiny u míry rezistence na
multirezistentní kmeny Mycobacterium tuberculosis.
V týdnu 120 byla pozorována konverze kultivace sputa u 148/205 vtýdnu 120 byla nejvyšší spre-XDR-TB a nejnižší V týdnu 24 a týdnu120 byla četnost respondérů vyšší u pacientů užívajících 3 nebo více potenciálně
léčivýchlátek in vitrovjejich základním režimu.
Ze 163 pacientů, kteří odpověděli vtýdnu 24, odpovědělo 139 pacientů Z24pacientů, kteří byly respondéry vtýdnu 24 relapsu. Ze 42 pacientů, kteří neodpověděli vtýdnu 24, bylapotvrzenakonverze kultivace sputa
vtýdnu 24 u 9 pacientů režimu léčbyVrandomizovaném klinickém hodnocení fáze IIb skupině léčené přípravkem SIRTURO placebem přípravkem SIRTURO a jedno ve skupině léčené placebem. Všech pět úmrtí ve skupině léčené
přípravkem SIRTURO zdůvodu tuberkulózy nastala u pacientů, jejichž stav kultivace sputa při
poslední návštěvě byl „bez konverze“. Příčiny úmrtí u zbývajících pacientů léčených přípravkem
SIRTURO byly otrava alkoholem, hepatitida/cirhóza jater, septický šok/peritonitida, cévní mozková
příhoda a autonehoda. Jedno zúmrtí ve skupině SIRTURO týdne. Ostatních devět úmrtí u pacientů léčených přípravkem SIRTURO se vyskytlo po ukončení
léčby nevyváženost vúmrtích mezioběma léčenými skupinami rovněž není objasněna. Nebyla také
pozorována žádná znatelná souvislost mezi úmrtím a konverzí kultivace sputa, relapsem, citlivostí na
jiné léčivé přípravky použité kléčbě tuberkulózy, stavem viru lidské imunodeficience nebo závažností
onemocnění. Při klinickém hodnocení nebylo u žádného zpacientů, kteří zemřeli, prokázáno
předchozí významné prodloužení QT intervalu nebo klinicky významná arytmie.
Votevřeném klinickém hodnocení fáze IIb příčinou úmrtí, jak bylo hlášeno zkoušejícím lékařem, byla tuberkulóza pacienta nastala všechna úmrtí u pacientů zdůvodu tuberkulózy, u které nedošlo ke konverzi nebo
relapsu. Příčiny úmrtí u ostatních pacientů se liší.
Pediatrická populace
Farmakokinetika, bezpečnost a snášenlivost přípravku SIRTURO vkombinacise základním režimem
byly hodnoceny ve studii C211, což byla otevřená, multikohortová, jednoramenná studie fáze IIu pacientů spotvrzenou nebo pravděpodobnou infekcí MDR-TB.
Pediatričtí pacienti Patnáctpacientůsmediánemvěku16 let 80% znich bylo ženského pohlaví;53,3% černoši a 13,3% Asiaté.Pacienti měli dokončitnejméně
24týdnů léčbypřípravkem SIRTURO podávanýmprvní dva týdny v dávce400mg jednou denně a po
následujících22týdnův dávce200mg 3krát/týdenza použití 100mg tablet.
podsouboru pacientů svýchozíplicníMDR-TBspozitivní kultivací vedla ve 24.týdnu léčba
režimemzahrnujícímbedachilin kekonverzi na negativní kultivaciu75,0% vyhodnotitelných pacientůPediatričtí pacienti Patnáct pacientů smediánem věku 7letdívky, 60%černoši, 33% běloši a 7% Asiaté. Pacienti měli dokončit nejméně 24týdnů léčby
přípravkem SIRTURO podávaným jako 200mg jednou denně během prvních 2týdnů a 100mg
3krát/týden po dobu následujících22týdnů za použití 20mg tablet.
Vpodsouboru pacientů skultivačně pozitivní plicní MDR-TB při zahájení vedla ve 24.týdnu léčba
režimem zahrnujícím bedachilinke konverzi na negativní kultivaci u 100% vyhodnotitelných pacientůEvropská agentura pro léčivé přípravky udělila odkladpovinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem SIRTUROujedné nebo vícepodskupin pediatrické populacepři léčbě multirezistentních
kmenůMycobacterium tuberculosisTento přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou
očekávány další údajeo tomto léčivém přípravku.
Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto
léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.