Signifor

Souhrn profilu bezpečnosti

Ve studiích fáze II a III užívalo Signifor celkem 201 pacientů s Cushingovou chorobou. Profil
bezpečnosti Signiforu odpovídal profilu bezpečnosti třídy somatostatinových analog s výjimkou
výskytu hypokortizolismu a stupně hyperglykemie.

Data uvedená níže odráží expozici Signiforu u 162 pacientů s Cushingovou chorobou v rámci studie
fáze III. Při zahájení studie byli pacienti randomizováni do skupin, které užívaly Signifor dvakrát
denně v dávce buď 0,6 mg nebo 0,9 mg. Průměrný věk pacientů byl přibližně 40 let a většinu tvořily
ženy několik léčbě až do dne ukončení sběru dat pro provedení primárních analýz účinnosti a bezpečnosti
dosahovala 10,37 měsíců měsíců.

U 57,4 % pacientů byl hlášen výskyt nežádoucích účinků stupně 1 a 2. Výskyt nežádoucích účinků
3. stupně byl zaznamenán u 35,8 % pacientů a výskyt nežádoucích účinků 4. stupně byl zaznamenán
u 2,5 % pacientů. Nežádoucí účinky 3. a 4. stupně ve většině případů souvisely s hyperglykemií. Mezi
nejčastější nežádoucí účinky v místě vpichu, hyperglykemie, diabetes mellitus, únava a zvýšení koncentrace glykovaného
hemoglobinu.

Seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené až do dne ukončení sběru dat pro analýzy jsou uvedeny v tabulce 1.
Nežádoucí účinky v souvislosti s používáním léčivého přípravku jsou seřazeny podle tříd orgánových
systémů podle databáze MedDRA. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny
na základě četnosti výskytu. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti. Četnosti jsou definovány následovně: Velmi časté časté
Tabulka 1 Nežádoucí účinky zaznamenané ve studii fáze III a z postmarketingových zkušeností
u pacientů s Cushingovou chorobou

Třída orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anemie
Endokrinní
poruchy
Adrenální insuficience
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hyperglykemie,
diabetes mellitus
Snížená chuť k jídlu,
diabetes mellitus
typu 2, porušená
glukózová tolerance
Diabetická
ketoacidóza
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy, závrať
Srdeční poruchy Sinusová bradykardie,
prodloužení QT
intervalu

Cévní poruchy Hypotenze
Gastrointestinální
poruchy
Průjem, bolest
břicha, nauzea
Zvracení, bolest v
nadbřišku

Poruchy jater a
žlučových cest
Cholelitiáza Cholecystitida*,
cholestáza

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie, pruritus
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Myalgie, artralgie
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Reakce v místě
aplikace injekce,
únava

Vyšetření Zvýšená hladina
glykovaného
hemoglobinu
Zvýšená hladina
gama-
glutamyltransferázy,
zvýšená hladina
alanin-
aminotransferázy,
zvýšená hladina
aspartát-
aminotransferázy,
zvýšená hladina
lipázy, zvýšená
hladina glukózy v
krvi, zvýšená hladina
amylázy v krvi,
prodloužený
protrombinový čas

* Cholecystitida zahrnuje akutní cholecystitidu

Popis vybraných nežádoucích reakcí

Poruchy metabolismu glukózy
Zvýšení hladin glukózy bylo nejčastější laboratorní odchylkou 3. stupně pacientů s Cushingovou chorobou ve studii fáze III. Průměrné zvýšení koncentrací HbA1c bylo méně
vyjádřeno u pacientů s normální glykemií na počátku studie a 6,50 % a 6,75 % v 6. měsíci pro skupiny s dávkou 0,6 respektive 0,9 mg
podávanou dvakrát denně5,71 % na počátku studie a 7,45 % a 7,13 % v 6. měsíci studiecelkový počet = 54; 6,50 % a 6,42 % na počátku studie a 7,95 % a 8,30 % v 6. měsíci studiePrůměrná hladina glukózy na lačno se často zvýšila během prvních měsíců léčby s poklesem a
stabilizací zaznamenanou v průběhu následujících měsíců. Plazmatické hladiny glukózy na lačno a
koncentrace HbA1c obvykle poklesly během 28 dnů po přerušení léčby pasireotidem, ale jejich
koncentrace nadále přesahovaly hraniční hodnoty. U pacientů s počáteční koncentrací HbA1c ≥7 %
nebo pacientů užívajících antidiabetika před randomizací byla ve srovnání s ostatními pacienty
zaznamenána tendence k výraznějším změnám průměrné hladiny plazmatické glukózy na lačno a
koncentrace HbA1c. Nežádoucí účinky ve smyslu hyperglykemie a diabetu vedly k přerušení účasti ve
studii u 5 hlášen jeden případ ketózy a jeden případ ketoacidózy.

U pacientů používajících Signifor se doporučuje sledovat hladiny glukózy v krvi
Gastrointestinální poruchy
V souvislosti s používáním Signiforu byl hlášen častý výskyt gastrointestinálních poruch. Tyto reakce
byly obvykle mírné, nevyžadovaly léčbu a s postupem léčby odezněly.

Reakce v místě vpichu
Výskyt reakcí v místě vpichu byl hlášen u 13,6 % pacientů s Cushingovou chorobou, kteří se účastnili
studie fáze III. Reakce v místě vpichu byly rovněž hlášeny v rámci klinických studií u ostatních
populací. Mezi nejčastěji hlášené reakce patřily lokální bolest, zarudnutí, hematom, krvácení a
svědění. Tyto reakce odezněly spontánně a nevyžadovaly léčbu.

Jaterní enzymy
V souvislosti s používáním somatostatinových analog bylo hlášeno přechodné zvýšení jaterních
enzymů a tento nežádoucí účinek byl rovněž zaznamenán v klinických studiích u pacientů
používajících pasireotid. Zvýšení enzymů bylo z větší míry asymptomatické, mírné a s postupem
léčby došlo k jejich úpravě. Byly pozorovány vzácné případy současných zvýšení ALT vyšší než
x ULN a bilirubinu vyšší než 2 x ULN. Všechny případy současných zvýšení byly zjištěny během
deseti dní zahájení léčby Signiforem. Pacienti se uzdravili bez klinických následků a výsledky testů
jaterních funkcí se po ukončení léčby vrátily k výchozím hodnotám.

Před a během léčby Signiforem se doporučuje podle klinické potřeby monitorace hladin jaterních
enzymů
Pankreatické enzymy
Asymptomatické zvýšení lipázy a amylázy bylo ve studiích zaznamenáno u pacientů, kteří používali
pasireotid. Zvýšení hladin bylo ve většině případů mírné a s postupem léčby došlo k jejich
normalizaci. Pankreatitida je možným nežádoucím účinkem v souvislosti s používáním
somatostatinových analog vzhledem k souvislosti mezi cholelitiázou a akutní pankreatitidou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.