Signifor

Bezpečnostní profil intramuskulárně podávaného pasireotidu je konzistentní s třídou analogů
somatostatinu až na vyšší stupeň a četnost hyperglykemie spojené s intramuskulárním podáním
pasireotidu. Bezpečnostní profil intramuskulárně podávaného pasireotidu byl velmi podobný
v indikaci akromegalie i Cushingovy choroby.

Akromegalie
U akromegalie bylo zhodnocení bezpečnosti stanoveno na základě údajů od 491 pacientů, kteří užívali
pasireotid ve studiích fáze I, II a III. Nejčastější nežádoucí účinky dat ze studií fáze III C2305 a C2402 byly C2305účinky stupně 3 a 4 dle všeobecných kriterií toxicity
Cushingova choroba
U Cushingovy choroby bylo zhodnocení bezpečnosti intramuskulárního podání provedeno na základě
údajů od 150 pacientů, kteří dostávali pasireotid ve fázi III studie G2304 57 týdnůpasireotidu s možností zvýšení dávky až na maximální dávku 40 mg každých 28 dní. Nejčastější
nežádoucí účinky diabetes mellitus. Frekvence a závažnost nežádoucích účinků měly tendenci být vyšší u vyšší
počáteční dávky 30 mg, ale toto nebylo konzistentní pro všechny nežádoucí účinky.

Seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky v tabulce 1 zahrnují reakce hlášené v pivotních studiích s intramuskulárním
způsobem podání u pacientů s akromegalií a Cushingovou chorobou. Nežádoucí účinky v souvislosti
s používáním léčivého přípravku jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů podle databáze
MedDRA. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny na základě četnosti
výskytu. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti
jsou definovány následovně: Velmi časté <1/100
Tabulka 1 Nežádoucí účinky - preferované termíny pro intramuskulární podání pasireotidu

Třída orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anemie
Endokrinní
poruchy
Adrenální
insuficience*

Poruchy
metabolismu a
výživy
Hyperglykemie,
diabetes mellitus
Diabetes mellitus
typu 2, porucha
glukózové tolerance,
snížená chuť k jídlu
Diabetická
ketoacidóza
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy, závrať
Srdeční poruchy Sinusová
bradykardie*,
prodloužení QT
intervalu

Gastrointestinální
poruchy
Průjem, nauzea,
bolest břicha*
Nadmutí břicha,
zvracení

Poruchy jater a
žlučových cest
Cholelitiáza Cholecystitida*,
cholestáza

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie, pruritus
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava* Reakce v místě
aplikace injekce*

Vyšetření Zvýšená hladina
glykovaného
hemoglobinu,
zvýšená hladina
alanin-
aminotransferázy,
zvýšená hladina
aspartát-
aminotransferázy,
zvýšená hladina
gamma-
glutamyltransferázy,
zvýšená hladina
glukózy v krvi,
zvýšená hladina
kreatinfosfokinázy
v krvi, zvýšená
hladina lipázy
Zvýšená hladina
amylázy,
prodloužený
protrombinový
čas

* Sdružené termíny: Adrenální insuficience zahrnuje insuficienci nadledvin a sníženou hladinu
kortizolu v krvi. Sinusová bradykardie zahrnuje bradykardii a sinusovou bradykardii. Bolest břicha
zahrnuje bolest břicha a bolest v nadbřišku. Reakce v místě injekce zahrnují bolest v místě podání
injekce, nodus v místě podání injekce, diskomfort v místě podání injekce, podlitiny v místě podání
injekce, svědění v místě podání injekce, reakce v místě podání injekce, hypersenzitivitu v místě
podání injekce a otok v místě podání injekce. Cholecystitida zahrnuje akutní cholecystitidu a
chronickou cholecystitidu. Únava zahrnuje únavu a astenii.

Popis vybraných nežádoucích reakcí

Poruchy metabolismu glukózy
Akromegalie
U pacientů s akromegalií byla zvýšená hladina glukózy na lačno nejčastěji hlášenou laboratorní
abnormalitou stupně 3/4 ve dvou studiích fáze III. Ve studii C2305 byly zvýšené hladiny glukózy na
lačno stupně 3 hlášeny u 9,7 % pacientů s akromegalií léčených intramuskulárním podáním
pasireotidu a u 0,6 % pacientů léčených intramuskulárním podáním oktreotidu. Zvýšené hladiny
glukózy na lačno stupně 4 byly hlášeny u 0,6% pacientů s akromegalií léčených intramuskulárním
podáním pasireotidu a u 0% pacientů léčených intramuskulárním podáním oktreotidu. Ve studii Cbyly zvýšené hladiny glukózy na lačno stupně 3 hlášeny u 14,3 % pacientů s akromegalií léčených
intramuskulárním podáním pasireotidu v dávce 40 mg a u 17,7 % pacientů s akromegálií léčených
intramuskulárním podáním pasireotidu v dávce 60 mg a u žádného pacienta ve skupině s aktivní
kontrolou. U dříve neléčených pacientů byly následně po zvýšení dávky pasireotidu na 60 mg hlášeny
dva případy naléhavých stavů souvisejících s hyperglykemií hyperglykemické komaléčby pasireotidem a druhý u pacienta s neléčenou hyperglykemií a plazmatickou hladinou glukózy na
lačno 359 mg/dl. V obou studiích dosáhly průměrné hladiny FPG a HbA1c během prvních tří měsíců
léčby intramuskulárním podáním pasireotidu. U medikamentózně neléčených pacientů byl průměr celkového zvýšení FPG a HbA1c podobný ve všech časových úsecích u všech pacientů
léčených intramuskulárním podáním pasireotidu bez ohledu na výchozí hodnoty.

Stupeň a frekvence hyperglykemie pozorovaná ve dvou pivotních studiích u pacientů s akromegalií
byly vyšší u intramuskulárního způsobu podání přípravku Signifor než u aktivní kontroly
V souhrnné analýze dvou pivotních studií byla celková incidence nežádoucích účinků souvisejících
s hyperglykemií 58,6 % Signiforu a 18,0 % pacientů nedostatečně kontrolovaných jiným somatostatinovým analogem byl podíl pacientů dříve
neužívajících antidiabetický přípravek, kteří vyžadovali zahájení antidiabetické terapie během studie,
17,5 % a 16,1 % v ramenech se Signiforem 40 mg a 60 mg ve srovnání s 1,5 % v rameni s aktivní
kontrolou. V pivotní studii s pacienty, kteří nedostávali předchozí léčbu, byl podíl pacientů
vyžadujících zahájení antidiabetické terapie během studie 36 % v rameni se Signiforem ve srovnání
s 4,4 % v rameni s aktivní kontrolou.

Cushingova choroba
U pacientů s Cushingovou chorobou byly zvýšené hladiny FPG nejčastěji hlášenou laboratorní
abnormalitou CTC stupně 3 stupně 4. Průměrná zvýšení HbA1c byla méně výrazná u pacientů s normální glykemií při vstupu do
studie ve srovnání s pacienty s prediabetem nebo diabetem. Průměrné hladiny FPG se často zvýšily
během prvního měsíce léčby a v dalších měsících bylo pozorováno jejich snížení a stabilizace.
Zvýšení FPG a HbA1c bylo závislé na dávce a hodnoty se obvykle snížily po ukončení
intramuskulárního podávání pasireotidu, ale zůstaly nad počátečními hodnotami. Celkový výskyt
nežádoucích reakcí spojených s hyperglykemií byl 75,3 % Nežádoucí účinky hyperglykemie a diabetes mellitus vedly k ukončení studie u 3 pacientů
Zvýšené hladiny glukózy na lačno a HbA1c pozorované při léčbě intramuskulárním podáním
pasireotidu jsou po ukončení léčby reverzibilní.

Doporučuje se sledování hladin glukózy v krvi u pacientů léčených Signiforem
Gastrointestinální poruchy
V souvislosti s užíváním Signiforu byl hlášen častý výskyt gastrointestinálních poruch. Tyto reakce
byly obvykle mírné, nevyžadovaly léčbu a s postupem léčby odezněly. U pacientů s akromegalií byly
gastrointestinální poruchy méně časté u nedostatečně kontrolovaných pacientů než u pacientů
neléčených.

Reakce v místě vpichu
Ve studiích fáze III dosáhly reakce v místě vpichu v místě podání injekcev prvních 3 měsících léčby. Ve studiích s akromegalií byly události srovnatelné mezi pacienty
léčenými intramuskulárně podávaným pasireotidem a intramuskulárně podávaným oktreotidem a byly
méně četné u nedostatečně kontrolovaných pacientů oproti pacientům bez medikamentózní léčby.

Prodloužení QT intervalu
Ve studii C2305 s akromegalií byl poměr pacientů s nově se vyskytujícím významným prodloužením
intervalu QT/QTc ve skupinách s intramuskulárně podávaným pasireotidem a intramuskulárně
podávaným oktreotidem srovnatelný až do doby přestupu z jednoho ramene do druhého pouze s několika případy s významně odchylnými hodnotami. Hodnota QTcF >480 ms byla hlášena u
pacientů ve skupině léčené intramuskulárně podávaným pasireotidem oproti 2 pacientům ve skupině
léčené intramuskulárním podáním oktreotidu a prodloužení QTcF >60 ms oproti výchozímu stavu
bylo hlášeno u 2 pacientů oproti 1 pacientovi v příslušných skupinách. Ve studii C2402 byla
zaznamenaná jediná významná odchylka, a to hodnota QTcF >480 ms u 1 pacienta ve skupině
s intramuskulárně podávaným pasireotidem v dávce 40 mg. Ve studii G2304 s Cushingovou chorobou
byla hodnota QTcF > 480 ms hlášena u 2 pacientů. Hodnoty QTcF > 500 ms nebyly pozorovány
v žádné z pivotních studií.

Jaterní enzymy
V souvislosti s používáním somatostatinových analog bylo hlášeno přechodné zvýšení jaterních
enzymů a tento nežádoucí účinek byl rovněž zaznamenán v klinických studiích u zdravých pacientů a
u pacientů používajících pasireotid. Zvýšení enzymů bylo z větší míry asymptomatické, mírné a
s postupem léčby došlo k jejich úpravě. Při subkutánním podání byly pozorovány vzácné případy
současných zvýšení ALT vyšší než 3 x ULN a bilirubinu vyšší než 2 x ULN, žádný případ nebyl
zjištěn u pacientů léčených intramuskulárním podáním pasireotidu. Všechny pozorované případy
současných zvýšení byly zjištěny během deseti dní zahájení léčby. Pacienti se uzdravili bez klinických
následků a výsledky testů jaterních funkcí se po ukončení léčby vrátily k výchozím hodnotám.

Před a během léčby Signiforem se doporučuje podle klinické potřeby monitorace hladin jaterních
enzymů
Pankreatické enzymy
Asymptomatické zvýšení lipázy a amylázy bylo ve studiích zaznamenáno u pacientů, kteří používali
pasireotid. Zvýšení hladin bylo ve většině případů mírné a s postupem léčby došlo k jejich
normalizaci. Pankreatitida je možným nežádoucím účinkem v souvislosti s užíváním
somatostatinových analog vzhledem k souvislosti mezi cholelitiázou a akutní pankreatitidou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování je v závislosti na klinickém stavu pacienta doporučeno zahájit podpůrnou
léčbu až do vymizení příznaků.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormony hypofýzy a hypotalamu a analoga, somatostatin a analoga,
ATC kód: H01CB
Mechanismus účinku

Pasireotid je cyklohexapeptidový, injekční analog somatostatinu. Jako u přirozených peptidových
hormonů somatostatinu-14 a somatostatinu-28 somatostatinu [SRIF]pasireotidu ve vazbě na somatostatinové receptory. Je známo pět podtypů lidských somatostatinových
receptorů: hsst1, 2, 3, 4 a 5. Tyto podtypy receptorů jsou za fyziologických podmínek exprimovány
v různých tkáních. Somatostatinová analoga se různou měrou vážou na hsst receptory Pasireotid se váže s vysokou afinitou na čtyři z pěti hsst receptorů.

Tabulka 2 Vazebná afinita somatostatinu pět podtypů lidských somatostatinový receptorů
Látka hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsstSomatostatin
0,930,12 0,150,02 0,560,17 1,50,4 0,290,Pasireotid 9,30,1 1,00,1 1,50,3 >1 000 0,160,Oktreotid 28080 0,380,08 7,11,4 >1 000 6,31,Lanreotid 18020 0,540,08 149 23040 17Výsledky jsou vyjádřeny jako průměrná hodnotaSEM hodnoty IC50 v jednotkách nmol/l.

Farmakodynamické účinky

Somatostatinové receptory jsou exprimovány v mnoha tkáních, především neuroendokrinními nádory,
které nadměrně tvoří hormony včetně GH u akromegalie a ACTH u Cushingovy choroby.

In vitro studie prokázaly, že kortikotropní buňky nádoru u pacienta s Cushingovou chorobou vykazují
vysokou expresi hsst5, zatímco další podtypy receptoru exprimovány nejsou nebo jen v nízkých
hladinách. Pasireotid se váže a aktivuje čtyři z pěti hsst, obzvláště hsst5, kortikotropních buněk
adenomů produkujících ACTH, čímž dochází k inhibici sekrece ACTH.

Z důvodu široce vazebného profilu na somatostatinové receptory má pasireotid potenciál stimulovat
hsst2 a hsst5 subtypy receptorů důležité pro inhibici sekrece GH a IGF-1 a být proto účinný při léčbě
akromegalie.

Metabolismus glukózy
V randomizované dvojitě zaslepené studii zaměřené na mechanismus účinku provedené u zdravých
dobrovolníků byl rozvoj hyperglykemie při subkutánním podávání pasireotidu v dávkách 0,6 a 0,9 mg
dvakrát za den spojený s významným snížením tvorby inzulinu a inkretinových hormonů glukagonu podobnému peptidu-1 [GLP-1] a na glukóze závislému inzulinotropnímu peptidu [GIP]Pasireotid neovlivňuje citlivost na inzulin

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost intramuskulárně podávaného pasireotidu byla prokázána ve dvou multicentrických studiích
fáze III u pacientů s akromegalií a jedné otevřené, multicentrické studii fáze III u pacientů
s Cushingovou chorobou.

Studie C2402 s akromegalií, nedostatečně kontrolovaní pacienti
Studie C2402 byla multicentrická randomizovaná paralelně uspořádaná studie fáze III se třemi rameny
s dvojitě zaslepeným intramuskulárním podáním pasireotidu v dávce 40 mg a 60 mg oproti
otevřenému intramuskulárnímu podání oktreotidu v dávce 30 mg nebo hluboké subkutánní injekci
lanreotidu v dávce 120 mg pacientům s nedostatečně kontrolovanou akromegálií. Bylo randomizováno
celkem 198 pacientů k používání pasireotidu v dávce 40 mg pasireotidu v dávce 60 mg Celkem 181 pacientů dokončilo základní fázi
Nedostatečně kontrolovaní pacienti ve studii C2402 jsou definováni jako pacienti s průměrnou
koncentrací GH >2,5 μg/l ULN intramuskulárně podávaného oktreotidu intramuskulárně podávaným oktreotidem a čtvrtina lanreotidem podávaným hlubokou subkutánní
injekcí. U téměř poloviny pacientů byla akromegalie dříve léčena jiným způsobem, než analogy
somatostatinu. Dvě třetiny všech pacientů prodělalo chirurgický zákrok. Výchozí průměr GH byl
17,6 μg/l u dávky 40 mg, 12,1 μg/l u dávky 60 mg a 9,5 μg/l u skupiny s aktivní kontrolou. Průměrné
hodnoty IGF-1 ve výchozím stavu byly 2,6, 2,8 a 2,9 x ULN.

Primárním cílovým ukazatelem účinnosti bylo porovnání podílu pacientů, kteří dosáhli biochemické
kontroly ve 24. týdnu léčených intramuskulárním podáním pasireotidu v dávce 40 mg nebo 60 mg oproti
pokračující léčbě aktivní kontrolou lanreotidu podaného hlubokou subkutánní injekcíúčinnosti u obou dávek intramuskulárně podávaného pasireotidu. Podíl pacientů, kteří dosáhli
biochemické kontroly, byl 15,4 % v dávce 40 mg a 20,0 % 60 mg ve 24 týdnech v porovnání s nulou v rameni s aktivní kontrolou
Tabulka 3 Klíčové výsledky ve 24. týdnu
Signifor
intramuskulární
podání
40 mg
N=n Signifor
intramuskulární
podání
60 mg
N=n Aktivní
kontrola
N=n GH<2,5 μg/l a normalizovaný
IGF-1*
10 p=0,13 p<0,0 Normalizace IGF-1 16 p<0,17 p<0,0 GH<2,5 μg/l 23 * Primární ukazatel „respondéry“
U pacientů léčených intramuskulárním podáním pasireotidu, u nichž bylo pozorováno snížení hladin
GH a IGF-1, se tyto změny objevily během prvních 3 měsíců léčby a udržely se až do 24. týdne.

Podíl pacientů se snížením objemu tumoru hypofýzy nebo bez změn objemu byl ve 24. týdnu 81,0 %
u intramuskulárně podávaného pasireotidu v dávce 40 mg a 70,3 % u intramuskulárně podávaného
pasireotidu v dávce 60 mg a 50,0 % u aktivní kontroly. Snížení objemu tumoru o nejméně 25 % bylo
dosaženo častěji u pacientů s intramuskulárním podáním pasireotidu 60 mg
Na zdraví závislá kvalita života hodnocená pomocí dotazníku kvality života AcroQol prokázala
statisticky významné zlepšení od výchozího stavu do 24. týdne v parametrech “Physical”,
“Psychological-Appearance” a “Global scores” pro skupinu s dávkou 60 mg a “Physical sub-score”
pro skupinu s dávkou 40 mg. Změny pro skupinu s intramuskulárním podáním oktreotidu nebo
skupinu s hlubokým subkutánním injekčním podáním lanreotidu nebyly statisticky významné. Také
zlepšení pozorované až do 24. týdne mezi oběma léčebnými skupinami nebylo statisticky
signifikantní.

Studie C2305 s akromegalií, pacienti bez předchozí léčby
Multicentrická, randomizovaná, zaslepená studie fáze III byla provedena za účelem vyhodnocení
bezpečnosti a účinnosti intramuskulárně podávaného pasireotidu v porovnání s intramuskulárně
podávaným oktreotidem u pacientů s aktivní akromegálií bez předchozí léčby. Celkem bylo
randomizováno a léčeno 358 pacientů. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 do jedné ze dvou
léčebných skupin a v každé skupině pak byli stratifikováni následujícím způsobem: 1prodělali jednu nebo více operací hypofýzy, ale nebyli léčeni medikamentózně nebo 2pacienti s MRI detekovaným adenomem hypofýzy, kteří odmítli operaci hypofýzy nebo u nichž byla
operace hypofýzy kontraindikovaná.

Dvě léčebné skupiny byly dobře vyvážené s ohledem na demografické ukazatele a charakteristiky
onemocnění. 59,7 % pacientů v léčebné skupině s intramuskulárně podávaným pasireotidem a 56 %
pacientů v léčebné skupině s intramuskulárně podávaným oktreotidem byli pacienti bez předchozí
operace hypofýzy
Zahajovací dávka byla 40 mg u intramuskulárně podávaného pasireotidu a 20 mg u intramuskulárně
podávaného oktreotidu. Zvýšení dávky za účelem zvýšení účinnosti bylo povoleno na základě zvážení
investigátora po třech až šesti měsících léčby, pokud biochemické parametry vykázaly průměrné GH
≥2,5 μg/l a/nebo IGF-1 >ULN u intramuskulárně podávaného pasireotidu a 30 mg u intramuskulárně podávaného oktreotidu.

Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byl podíl pacientů se snížením průměru hladin GH na
<2,5 μg/l a normalizace IGF-1 na normální hodnoty Primární cílový ukazatel účinnosti byl dosažen; procentuální podíl pacientů, kteří dosáhli biochemické
kontroly, byl 31,3 % u intramuskulárně podávaného pasireotidu a 19,2 % u intramuskulárně
podávaného oktreotidu, čímž byl prokázán statisticky významný superiorní výsledek ve prospěch
intramuskulárně podávaného pasireotidu
Tabulka 4 Klíčové výsledky ve 12. měsíci studie fáze III u pacientů s akromegálií

Intramuskulární
podání pasireotidu
N=Intramuskulární
podání oktreotidu
N=p-hodnota
GH <2,5 μg/l a normalizovaný IGF-1* 31,3 % 19,2 % p=0,GH <2,5 μg/l a IGF-1 ≤ULN 35,8 % 20,9 % -
Normalizovaný IGF-1 38,6 % 23,6 % p=0,GH <2,5 μg/l 48,3 % 51,6 % p=0,* Primární cíl „respondéry“ULN = horní limit normálních hladin

Biochemické kontroly bylo dosaženo ve studii časně v rameni s intramuskulárně podávaným pasireotidem v porovnání s ramenem s intramuskulárně
podávaným oktreotidem během základní fáze.

Ve 12. měsíci bylo snížení objemu tumoru srovnatelné u obou skupin léčby i u pacientů s nebo bez
předchozí operace hypofýzy. Poměr pacientů se snížením objemu tumoru větším než 20 % byl ve 12.
měsíci 80,8 % u intramuskulárně podávaného pasireotidu a 77,4 % u intramuskulárně podávaného
oktreotidu.

Na zdraví závislá kvalita života hodnocená pomocí dotazníku kvality života AcroQol prokázala
statisticky významné zlepšení v parametrech „Physical“, „Psychological-Appearance“ a „Global
scores“ v obou skupinách léčby ve 12. měsíci. Průměrné zlepšení od výchozího stavu bylo vyšší pro
intramuskulární podání pasireotidu v porovnání s intramuskulárním podáním oktreotidu bez statistické
signifikance.

Prodloužená fáze studie
Na konci základní fáze mohli pacienti, kteří dosáhli biochemické kontroly nebo kteří podle vyšetření
investigátora profitovali z léčby, pokračovat v prodloužené fázi s užíváním studijní léčby, do které byli
randomizováni při zahájení studie.

Během prodloužené fáze studie pokračovalo 74 pacientů v používání intramuskulárně podávaného
pasireotidu a 46 pacientů pokračovalo v léčbě intramuskulárně podávaným oktreotidem. Ve 25. měsíci
dosáhlo biochemické kontroly 48,6 % pacientů pasireotidem a 45,7 % podíl pacientů, kteří měli průměr hodnot GH <2,5 μg/l a normalizaci IGF-1 ve stejném časovém
úseku, byl také srovnatelný v obou léčebných ramenech.

Během prodloužené fáze studie se objem tumoru snižoval.

Fáze přestupu z jednoho ramene do druhého Na konci základní fáze byl pacientům, kteří nereagovali adekvátně na iniciální léčbu, povolen přestup
z jednoho ramene do druhého a změna léčby. 81 pacientů bylo převedeno z léčby intramuskulárně
podávaným oktreotidem na intramuskulárně podávaný pasireotid a 38 pacientů bylo převedeno z léčby
intramuskulárně podávaným pasireotidem na intramuskulárně podávaný oktreotid.

Dvanáct měsíců po převodu byl podíl pacientů dosahujících biochemické kontroly 17,3 % u intramuskulárně podávaného pasireotidu a 0 % Podíl pacientů, kteří dosáhli biochemické kontroly, včetně pacientů s IGF-1 skupině s intramuskulárně podávaným pasireotidem a 0 % ve skupině s intramuskulárně podávaným
oktreotidem.

Další snížení objemu tumoru bylo pozorováno ve 12. měsíci po převodu obou léčebných skupin a
snížení bylo výraznější u pacientů převedených na intramuskulárně podávaný pasireotid oproti pacientům převedeným na intramuskulárně podávaný oktreotid
Studie G2304 s Cushingovou chorobou
Účinnost a bezpečnost intramuskulárního podání pasireotidu byla hodnocena v multicentrické studii
fáze III během 12 měsíců léčby u pacientů s perzistentní nebo recidivující Cushingovou chorobou
nebo u de novo pacientů, u kterých nebyla indikována operace nebo kteří ji odmítli. Kritéria
způsobilosti zahrnovala průměrnou hodnotu volného kortizolu v moči mezi 1,5 a 5násobkem horního limitu normy byl 35,8 let a většina pacientů byly ženy operaci hypofýzy a průměrný počáteční mUFC byl 470 nmol/24h
Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k počáteční dávce 10 mg nebo 30 mg intramuskulárního
podání pasireotidu každé 4 týdny. Po čtyřech měsících léčby pacienti s mUFC ≤ 1,5 x ULN
pokračovali v zaslepené dávce, ke které byli randomizováni, a pacientům s mUFC > 1,5 x ULN byla
dávka zaslepeně zvýšena z 10 mg na 30 mg nebo z 30 mg na 40 mg za předpokladu, že nebyly
pochybnosti ohledně tolerability. Další úpravy dávky v měsících 7 a 9 v základní fázi. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl pacientů
v každém rameni, kteří dosáhli průměrných 24hodinových hladin UFC ≤ ULN po 7 měsících léčby
bez ohledu na předchozí zvýšení dávky. Sekundární cílové parametry zahrnovaly změny od počátku
v 24hodinovém UFC, hladinách plazmatického ACTH, sérového kortizolu a klinických známkách a
příznacích Cushingovy choroby. Všechny analýzy byly provedeny na základě dávkově
randomizovaných skupin.

Výsledky
Studie splnila primární cíl účinnosti pro obě skupiny dávkování odezvy v každém rameni léčby > 15%respektive 40,8 % pacientů randomizovaných k počáteční dávce 10 mg a 30 mg. Podíl pacientů, kteří
dosáhli mUFC ≤ ULN nebo redukce mUFC od počátku alespoň 50 %, byl 50,0 % ve skupině s dávkou
10 mg a 56,6 % u pacientů s dávkou 30 mg
V obou skupinách dávkování Signifor způsobil pokles průměrného UFC po 1 měsíci léčby a tento stav
byl dále udržován. Snížení byla také prokázána celkovým procentem změny od počátečního stavu
v průměrných a středních hladinách mUFC v měsíci 7 a 12. Snížení hladin sérového kortizolu a
plazmatického ACTH bylo také pozorováno v měsících 7 a 12 v každé dávkové skupině.

Tabulka 5 Klíčové výsledky – studie fáze III u pacientů s Cushingovou chorobou

Pasireotid 10 mg
N=Pasireotid 30 mg
N=Procento pacientů s:
mUFC ≤ ULN v měsíci 7 mUFC ≤ ULN bez předchozího zvýšení
dávky v měsíci 7 28,4 mUFC ≤ ULN nebo ≥ 50 % snížení od
počáteční hodnoty v měsíci 7 50,0 Medián počáteční hodnoty v měsíci -47,9 Medián počáteční hodnoty v měsíci -52,5 * Primární cílový parametr s využitím LOCF mUFC: průměrný volný kortizol v moči; ULN: horní limit normy; CI: interval spolehlivosti

Snížení systolického a diastolického krevního tlaku a tělesné hmotnosti bylo pozorováno v obou
dávkových skupinách v měsíci 7. Celkové snížení těchto parametrů bylo vyšší u pacientů, kteří byli
mUFC respondéry. Podobné trendy byly pozorovány v měsíci 12.

V měsíci 7 většina pacientů vykázala buď zlepšení nebo stabilní známky Cushingovy choroby, jako je
hirsutismus, strie, modřiny a svalová síla. Zčervenání v obličeji se zlepšilo u 43,5 % a u více než třetiny pacientů se projevilo zlepšení supraklavikulárních vrstev
Kvalita života ve vztahu ke zdraví byla hodnocena pro chorobu specifickým nástrojem měření
výsledku hlášeného pacientem celkovém psychickém zdraví celkovém fyzickém zdraví
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Signifor u všech podskupin pediatrické populace s akromegalií a hypofyzárním
gigantismem a u hypofyzárně závislé Cushingovy choroby, nadprodukce hypofyzárního ACTH a
hypofyzárně závislého hyperadrenokorticismu
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pasireotid pro intramuskulární podání je formulován jako mikrosféry s dlouhodobým uvolňováním. Po
jednorázové injekci vykazují plazmatické koncentrace pasireotidu počáteční náhlý nárůst v den
injekce následovaný poklesem ode dne 2 do dne 7, poté pomalým nárůstem do maximální koncentrace
okolo dne 21 a pomalou fází poklesu koncentrace během dalších týdnů souběžně s terminální
degradační fází polymerní matrice lékové formy.

Absorpce

Relativní biologická dostupnost intramuskulárně podávaného pasireotidu oproti subkutánně
podávanému pasireotidu je kompletní. Nebyly provedeny žádné studie za účelem vyhodnotit absolutní
biologickou dostupnost pasireotidu u lidí.

Distribuce

U zdravých dobrovolníků je intramuskulárně podávaný pasireotid významně distribuován s vysokým
zdánlivým distribučním objemem nezávislá na koncentraci a ukazuje, že pasireotid přetrvává především v plazmě plazmatické bílkoviny není příliš velká
Na základě in vitro dat je pravděpodobné, že je pasireotid substrátem efluxního přenašeče P-gp glykoproteinrezistence karcinomu prsuOATP lékových hladinách také není inhibitorem UGT1A1, OATP1B1 nebo 1B3, OAT1 nebo OAT3, OCTnebo OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 a BSEP.

Biotransformace

Pasireotid je metabolicky vysoce stabilní a in vitro data prokazují, že pasireotid není substrátem,
inhibitorem ani induktorem CYP450. U zdravých dobrovolníků se pasireotid vyskytuje především
v plazmě, moči a stolici, a to v nezměněné formě.

Eliminace

Pasireotid je eliminován především prostřednictvím jaterní clearance množství se vylučuje ledvinami. Ve studii ADME provedené u lidí došlo ke ztrátě 55,9±6,63 % dávky
radioaktivity subkutánního pasireotidu během prvních 10 dnů po podání včetně 48,3±8,16 % ztráty
radioaktivity ze stolice a 7,63±2,03 % z moči.

Skutečná clearance průměrně 4,5-8,5 litrů/h. Na základě populačních farmakokinetických CL/F přibližně 4,8 až 6,5 litrů/h u typických pacientů s Cushingovou chorobou a přibližně 5,6 až
8,2 litrů/h u typických pacientů s akromegalií.

Linearita a závislost na čase

Farmakokinetický klidový stav pro intramuskulární podávání pasireotidu je dosažen po třech měsících.
Po podání více měsíčních dávek vykazuje intramuskulárně podávaný pasireotid přibližně na dávce
závislé farmakokinetické expozice v rozmezí dávek 10 mg až 60 mg každé 4 týdny.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace
U pediatrických pacientů nebyly provedeny žádné studie.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Renální clearance však přispívá k eliminaci pasireotidu u lidí pouze malou měrou. V klinické studii u
pacientů s poruchami funkce ledvin, s poruchami ledvin mírného, středně těžkého či těžkého stupně,
nebo u pacientů v konečném stádiu selhání ledvin v dávce 900 μg expozice
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny klinické studie s intramuskulárně podávaným
pasireotidem. V klinické studii se subkutánním podáním jedné dávky pasireotidu pacientům
s poruchou jaterních funkcí byly zaznamenány statisticky významné rozdíly mezi subjekty se středně
těžkou a těžkou poruchou funkce jater poruchou funkce jater se AUCinf zvýšila o 60 % a 79 %, Cmax se zvýšilo o 67 % a 69 % a CL/F se
snížilo o 37 % a 44 %.

Starší pacienti Ve farmakokinetické populační analýze pacientů nebyl věk významnou proměnnou funkcí.

Demografie
Z populačních PK analýz pro Signifor vyplývá, že rasa a pohlaví neovlivňují farmakokinetické
parametry. Farmakokinetické expozice slabě korelovaly s tělesnou hmotností ve studii s pacienty, kteří
nebyli dříve medikamentózně léčeni, ale ne ve studii s nedostatečně kontrolovanými pacienty.
Pacientky s akromegálií měly vyšší expozici 32 % v porovnání s expozicí 51 % u pacientů mužského
pohlaví ve studiích s pacienty, kteří nebyli dříve medikamentózně léčeni a nedostatečně
kontrolovanými pacienty; tyto rozdíly v expozici nebyly klinicky relevantní na základě dat o účinnosti
a bezpečnosti.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické bezpečnostní údaje získané na základě studií provedených s pasireotidem podávaným
subkutánní cestou konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání,
genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka. Většina výsledků vyplývajících ze studií toxicity opakovaných
dávek byla reverzibilní a připisována farmakologii pasireotidu. Účinky v neklinických studiích byly
pozorovány pouze v souvislosti s expozicemi, které byly považovány za dostatečné k překročení
maximální lidské expozice, což má velmi malý význam pro klinické použití přípravku.

Pasireotid podávaný subkutánně neměl vliv na fertilitu u samčích potkanů, ale podle předpokladů na
základě farmakologie pasireotidu, byly u samičích potkanů zaznamenány abnormální cykly nebo
absence cyklů a snížení počtu žlutých tělísek a implantačních míst. Embryonální toxicita byla
u potkanů a králíků zaznamenána v dávkách, které vyvolávaly toxicitu u matky, ale neměly
teratogenní potenciál. V pre- a postnatálních studiích u potkanů neměl pasireotid žádný vliv na porod,
ale způsoboval mírné opoždění vývoje odchlípení ušního boltce a snížení hmotnosti mláďat.

Z dostupných toxikologických údajů u zvířat vyplývá, že se pasireotid vylučuje do mateřského mléka.