Signifor

Farmakoterapeutická skupina: Hormony hypofýzy a hypotalamu a analoga, somatostatin a analoga,
ATC kód: H01CB
Mechanismus účinku

Pasireotid je nový cyklohexapeptidový, injekční analog somatostatinu. Jako u přirozených
peptidových hormonů somatostatinu-14 a somatostatinu-28 uvolňování somatostatinu [SRIF]účinek pasireotidu ve vazbě na somatostatinové receptory. Je známo pět podtypů lidských
somatostatinových receptorů: hsst1, 2, 3, 4 a 5. Tyto podtypy receptorů jsou za fyziologických
podmínek exprimovány v různých tkáních. Somatostatinová analoga se různou měrou vážou na hsst
receptory
Tabulka 2 Vazebná afinita somatostatinu pět podtypů lidských somatostatinových receptorů
Látka hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsstSomatostatin
0,930,12 0,150,02 0,560,17 1,50,4 0,290,Pasireotid 9,30,1 1,00,1 1,50,3 >1 000 0,160,Oktreotid 28080 0,380,08 7,11,4 >1 000 6,31,Lanreotid 18020 0,540,08 149 23040 17Výsledky jsou vyjádřeny jako průměrná hodnotaSEM hodnoty IC50 v jednotkách nmol/l.

Farmakodynamické účinky

Somatostatinové receptory jsou exprimovány v mnoha tkáních, především neuroendokrinními nádory,
které nadměrně tvoří hormony včetně ACTH u Cushingovy choroby.

Studie in vitro ukázaly, že kortikotropní nádorové buňky u pacientů s Cushingovou chorobou
exprimují velké množství receptorů hsst5, zatímco ostatní receptory nejsou buď exprimovány vůbec
nebo v malých množstvích. Pasireotid se váže a aktivuje čtyři z pěti receptorů hssts, především hsst5,
u kortikotropních adenomů produkujících ACTH, což vede k potlačení sekrece ACTH.

Klinická účinnost a bezpečnost

K posouzení bezpečnosti a účinnosti různých dávkovacích režimů Signiforu v průběhu
dvanáctiměsíčního léčebného období u pacientů s perzistentní nebo rekurentní Cushingovou chorobou
nebo u pacientů de novo, u kterých nebyla indikována operace, nebo ji odmítli, byla provedena
multicentrická, randomizovaná studie fáze III.

Studie zahrnovala 162 pacientů s UFC >1,5 x ULN na počátku studie, kteří byli randomizováni
v poměru 1:1 do skupin, které užívaly Signifor dvakrát denně subkutánně v dávce buď 0,6 mg nebo
0,9 mg. Po třech měsících léčby pokračovali pacienti s průměrnou 24hodinovou hladinou UFC
≤2 x ULN a nižší nebo stejnou hodnotou jako na počátku studie s užíváním zaslepené léčby
v randomizační dávce po dobu dalších 6 měsíců. Pacienti, kteří nesplňovali tato kritéria, byli odslepeni
a jejich dávka byla zvýšena o 0,3 mg dvakrát denně. Po úvodních 6 měsících studie pokračovali
pacienti v účasti v otevřené šestiměsíční léčebné fázi studie. Nebylo-li dosaženo v šestém měsíci
studie odpovědi, nebo pokud nebyla odpověď na léčbu udržena v průběhu otevřené léčebné fáze, bylo
možné zvýšit dávku přípravku o 0,3 mg dvakrát denně. Při špatné toleranci léčby bylo možné dávku
snížit kdykoli během studie o 0,3 mg dvakrát denně.

Primárním cílovým ukazatelem účinnosti bylo procento pacientů v každém rameni studie, u kterých
bylo dosaženo normalizace průměrné 24hodinové hladiny UFC kterých nebylo v tomto období nutné zvýšit dávku cílovými ukazateli byly mimo jiné změny následujících hodnot vztažené k hodnotám zaznamenaným
na počátku studie: 24hodinová hladina UFC, plazmatický ACTH, sérové koncentrace kortizolu a
klinické známky a příznaky Cushingovy choroby. Všechny analýzy byly provedeny na základě skupin
obou randomizačních dávek.

Demografické charakteristiky byly na počátku studie vyvážené v obou skupinách randomizačních
dávek a odpovídaly epidemiologii onemocnění. Průměrný věk pacientů byl přibližně 40 let a většinu
pacientů Cushingovou chorobou a několik z nich hypofýzy.

Základní charakteristiky byly vyvážené v obou skupinách randomizačních dávek, kromě výrazných
rozdílů průměrné 24hodinové hladiny UFC na počátku studie 0,6 mg dvakrát denně a 782 nmol/24 h pro skupinu s dávkou 0,9 mg dvakrát denně; normální rozmezí
je 30-145 nmol/24 h
Výsledky
V 6. měsíci studie byla normalizace průměrných hladin UFC zaznamenána u 14,6 % 7,0-22,3dvakrát denně v dávce buď 0,6 mg nebo 0,9 mg. Studie splnila primární cíl účinnosti pro dávku
0,9 mg dvakrát denně vzhledem k tomu, že spodní hranice 95% CI převyšuje předem stanovenou
hranici, tj. 15%. Odpověď ve skupině užívající dávku 0,9 mg se zdála výraznější u pacientů s nižší
počáteční hladinou UFC. Míra odpovědi na léčbu ve 12. měsíci studie byla srovnatelná s mírou
odpovědi zaznamenanou v 6. měsíci, s 13,4 % a 25,0 % ve skupině užívající 0,6 mg dvakrát denně
resp. 0,9 mg dvakrát denně.

Dále byla provedena podpůrná analýza účinnosti, ve které byli pacienti rozděleni do 3 skupin podle
odpovědi bez ohledu na titraci dávky ve 3. měsíci studie: pacienti s kontrolovanou hladinou ≤1,0 x ULNve srovnání s výchozí hodnotoupacientů s kontrolovanou nebo částečně kontrolovanou hladinou v 6. měsíci byl 34 % pacientů
randomizovaných na 0,6 mg a 41 % pacientů randomizovaných na 0,9 mg. U pacientů
s nekontrolovanou hladinou v 1. a 2. měsíci je pravděpodobné nedojde ani v 6. a 12. měsíci studie.

V obou skupinách randomizačních dávek vedlo podávání Signiforu ke snížení průměrné hladiny UFC
po 1 měsíci léčby a toto snížení dále přetrvávalo.

Pokles byl rovněž prokázán celkovou procentuální změnou průměrné a střední hodnoty UFC v 6. a
12. měsíci studie ve srovnání s hodnotami na počátku studie v obou skupinách rovněž zaznamenáno snížení plazmatické hladiny ACTH.

Tabulka 3 Procentuální změna průměrné a střední hladiny UFC v randomizovaných
skupinách v 6. a 12. měsíci ve srovnání s počátečními hodnotami

Pasireotid 0,6 mg dvakrát
denně
% změna Pasireotid 0,9 mg dvakrát
denně
% změna Změna průměrné
hladiny UFC počátku studie6. měsíc -27,5* 12. měsíc -41,3 Změna střední hladiny
UFC studie6. měsíc -47,9 12. měsíc -67,6 * Zahrnuje jednoho pacienta s významně odlišnými výsledky, u kterého byla zaznamenána
procentuální změna od počátku studie +542,2 %.

Pokles systolického a diastolického krevního tlaku měřeného vsedě, indexu tělesné hmotnosti celkového cholesterolu byl zaznamenán v obou skupinách v 6. měsíci studie. Celkové snížení těchto
parametrů bylo pozorováno u pacientů s úplnou a částečnou kontrolou průměrné UFC, ale u pacientů
s normalizovanou hladinou UFC bylo výraznější. Podobná tendence byla zaznamenána ve 12. měsíci
studie.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Signifor u všech podskupin pediatrické populace s hypofyzární Cushingovou chorobou,
nadměrnou tvorbou hypofyzárního ACTH a hypofyzárním hyperadrenokorticismem o použití u dětí viz bod 4.2