Ruxience

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FAPřípravek Ruxience je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky
http://www.ema.europa.eu.
Rituximab se specificky váže na transmembránový antigen CD20, což je neglykosylovaný
fosfoprotein vyskytující sena pre-B a zralých Blymfocytech. Tento antigen je exprimován >95%
všech nehodgkinských lymfomů původem z B buněk.
CD20 se nachází na normálních i maligních B-lymfocytech, není přítomen na hematopoetických
kmenových buňkách, pro-B-buňkách, normálních plazmatických buňkách ani na jiných normálních
tkáních. Antigen se po navázání protilátky neinternalizuje a není také uvolňován z povrchu buňky.
CD20 necirkuluje v plazmě jako volný antigen a tedy nevzniká kompetice o navázání protilátek.
Rituximab se svým Fab fragmentem naváže na CD20 antigen na povrchu Blymfocytů a
prostřednictvím Fc domény může být zahájena efektorová imunitní reakce, která vede k lýze B
lymfocytů. Možné mechanizmy, kterými je lýza Blymfocytů zprostředkována, zahrnují jednak
cytotoxickou reakci vyvolanou účinkem komplementu jednak protilátkami zprostředkovanou buněčnou cytotoxicitu či více Fcreceptorů na povrchu granulocytů, makrofágů a NK buněk. Rovněž bylo prokázáno, že
vazba rituximabu na antigen CD 20 přítomný na B lymfocytech vyvolává buněčnou smrt navozením
apoptózy.
Počet Blymfocytů v periferní krvi se snižuje pod normu po podání první dávky rituximabu. U
pacientů léčených z důvodu hematologických malignit se objevila nová populaceB buněk během měsíců po léčbě a obvykle byl jejich normální počet obnoven během12 měsíců po ukončení terapie,
ačkoli u některých pacientů to může trvat délerituximabuvodstupu 14 dní pozorována bezprostřední deplece Blymfocytů vperiferní krvi. Počet
Blymfocytů vperiferní krvi začal stoupat od 24. týdne a u většiny pacientů bylo pozorováno obnovení
populace do 40. týdne, ať byl rituximabpodáván jako monoterapie nebo vkombinaci
smethotrexátem.U malého procenta pacientů došlo po poslední dávce rituximabukprolongované
depleci periferních B-buněk trvající 2 roky nebo déle.U pacientů sGPAnebo MPAse počet
periferních B-buněk snížil na <10 buněk/μl po dvoutýdenním podávání infuzí rituximabu 375mg/ma na této úrovni zůstal u většiny pacientů po dobu dalších 6 měsíců. U většiny pacientů 12 měsících prokázaly známky návratu B-buněk spočtem >10 buněk/μl, po 18 měsících se počet
zvýšil u 87 % pacientů.
Klinické zkušenosti v léčbě nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytárníleukemie
Folikulární lymfomy
Monoterapie
Úvodní terapie 4 dávky jednou týdně
Vklíčové studii bylo léčeno 166 pacientů srelabujícím nebo chemorezistentním nízce maligním nebo
folikulárním B nehodgkinským lymfomem. Nemocní dostávali dávku 375mg/m2rituximabu
podávaného ve formě intravenózní infuze jednou týdně po dobu čtyř po sobě jdoucích týdnů. Celkový
výskyt odpovědí na léčbu částečnou stanoven na 13,0 měsíců. Multivariantní analýza prokázala lepší terapeutickou odpověď u pacientů,
jejichž onemocnění bylo řazeno dle IWF histologických podtypů vporovnání se skupinou A zjistitelná nádorová léze ve svém nejdelším rozměru měřila <5cm vporovnání stěmi, u kterých byl
průměr tumoru >7cm než vchemorezistentním relapsu Odpověď na léčbu u nemocných, kteří prodělali autologní transplantaci kostní dřeně v 78% případů oproti 43% u pacientů bez ABMT. Odpověď na léčbu rituximabem neovlivňovaly
následující faktory: věk, pohlaví, histologický grading, iniciální diagnóza, bulky onemocnění,
normální nebo vyšší hodnota LDH či extranodální onemocnění exaktním testeminfiltrací kostní dřeně ve40%, u nemocných bez infiltrace v59%. Tato korelace ale nebyla potvrzena vregresní analýze, ze
které jako prognosticky významné vycházejí tyto faktory: histologický typ, bcl-2 pozitivita při
zahájeníléčby, rezistence na poslední chemoterapii a bulky onemocnění.
Úvodní terapie 8 dávek jednou týdně
V multicentrické jednoramenné studii bylo celkem 37 pacientů srelabujícím nebo rezistentním
lymfomem nízkého stupně malignity nebo s folikulárním B buněčným NHL léčeno rituximabemv
dávce 375mg/m2povrchu těla, podávané vintravenózní infuzi jednou týdně po dobu osmi po sobě
jdoucích týdnů. ORR byla 57% předpokládanýmediándobydo progrese u pacientů odpovídajících na léčbu byl 19,4 měsíce 5,3-38,9 měsíceÚvodní terapie, „bulky“onemocnění, 4 dávky jednou týdně
Byla hodnocena souhrnná data ze tří různých studií, kde bylo léčeno 39 pacientů srelabujícím nebo
chemorezistentním „bulky“onemocněním lymfomy nebo s folikulárními B-NHL. Pacienti byli léčeni rituximabemvdávce 375mg/m2povrchu
těla, podávané vintravenózní infuzi jednou týdně po dobu čtyř po sobě jdoucích týdnů. ORR byla
36% odpovídajících na léčbu byl 9,6 měsíce Opakovaná léčba4 dávky jednou týdně
Vmulticentrické jednoramenné studii bylozařazeno 58 pacientů srelabujícím nebo
chemorezistentním nízkomaligním lymfomem nebo folikulárním B-buněčným NHL sprokazatelnou
odpovědí na první terapii rituximabem. Dávkování při léčbě relapsu bylo 375mg/m2povrchu těla,
podávané vintravenózní infuzi jednou týdně po dobu čtyř po sobě jdoucích týdnů. Tři pacienti byli
zařazeni po aplikaci dvou cyklů rituximabu, byli tedy ve třetím cyklu. Dva pacienti byli zařazeni do
studie dvakrát. Celkem tedy bylo hodnoceno 60 opakovaných léčebných cyklů, ORR byla 38%
odpovědí 17,8 měsíce Iniciální léčba vkombinaci schemoterapií
Votevřené randomizované studii bylo randomizováno celkem 322 nemocných sdříve neléčeným
folikulárním lymfomem do skupiny léčené chemoterapií CVP 1,4mg/m2do celkové dávky maximálně 2mg vden 1, prednisolon 40mg/m2/den ve dnech 1-5opakující se každé 3 týdny do celkového počtu 8 dávek nebo do skupiny léčené rituximabem
cyklu. Celkem bylo léčeno a zpohledu účinnosti analyzováno 321 nemocných primárního cíle studie -doby doselhání léčby Ve R-CVP skupině byla zaznamenána signifikantně lymfomu na léčbu ve srovnání sCVP významně prodloužila dobu do progrese choroby či úmrtí;33,6 měsíce oproti 14,měsíce skupině CVP byl 13,5 měsíce Srovnání celkového přežití mezi léčebnými skupinami ukázalo významný klinický rozdíl: 80,9 %;zatímco u pacientů v rameni CVP to bylo 71,1 %.
Výsledky tří dalších randomizovaných studií, které použily přípravek rituximabv kombinací s jiným
chemoterapeutickým režimem než CVP zlepšení četnosti odpovědí, na čase závislých parametrů, včetně celkového přežití. Klíčové výsledky
všech 4 studií jsou shrnuty vtabulce8.
Tabulka8Shrnutí klíčových výsledků 4 randomizovaných studií fáze III hodnotících přínos
rituximabus různými chemoterapeutickými režimy u folikulárního lymfomu.
Studie
Léčba
Počet
pacientů
Medián
doby
sledování,
měsíce
ORR
%
CR
%
Mediándoby
TTF/PFS/EFS,
měsíce
OS
%
M39021CVP, 159R-CVP, Medián TTP:
14,33,p<0,53 měsíce
71,80,p=0,GLSG’CHOP, R-CHOP,
Medián TTF:
2,6 roků
Nedosažen
p < 0,18 měsíců
p = 0,OSHO-39MCP, 96R-MCP, 10547759225 Medián PFS:
28,Nedosažen
p < 0,48 měsíců
p = 0,FLCHVP-IFN,
R-CHVP-
IFN, 4285 Medián EFS:
Nedosažen
p < 0,42 měsíce
p = 0,EFS –Přežití bez události
TTP –Doba do progrese či úmrtí
PFS –Přežití bez progrese
TTF –Doba do selhání léčby
OS – Přežití v době analýzy
Udržovací terapie
Dosud neléčený folikulární lymfom
Vprospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické studii fáze III 1193 pacientů sdosud neléčeným
pokročilým folikulárním lymfomem podstoupilo indukční léčbu R-CHOP nebo R-FCM 1018 znich bylo randomizováno kudržovací léčbě rituximabemTyto dvě léčebné skupiny byly dobře vyváženy vzhledem k výchozím charakteristikám a rozsahu
onemocnění. Udržovací léčba rituximabemspočívala vjedné infuzi rituximabuvdávce 375mg/mtělesného povrchu, která byla podávána každé 2měsíce do progrese onemocnění či nejdéle po dobu let.
Byla provedena předem specifikovaná primární analýza smediánemdobysledování 25 měsíců od
randomizace,udržovací léčba rituximabemvedla ve srovnání sesamotným sledováním u dosud
neléčených pacientů sfolikulárním lymfomem ke klinicky důležitému a statisticky významnému
zlepšení vprimárním cílovém parametruúčinnosti, kterým bylopřežití bez progrese zkoušejícímVýznamný přínos udržovací léčby rituximabembyl zaznamenántaké u sekundárních cílových
parametrůstudie, kterými byly přežití bez příhody analýzyData zprodloužené doby sledování pacientů ve studii přínos udržovací léčby rituximabemzhlediska PFS, EFS, TNLT a TNCT Tabulka9Přehled účinnosti rituximabuvs. sledovánívdobě primární analýzy dle protokolu a
po uplynutí mediánu sledování 9 let Primární analýza
Závěrečnáanalýza
Sledování
n=Rituximab
n=Sledování
n=Rituximab
n=Primární parametr účinnosti
Přežití bez progreselog-rank p hodnota<0,0001<0,poměr riziksnížení rizika
0,50 0,61 Celkové přežitílog-rank p hodnota0,72460.poměr rizik snížení rizika
0,89 log-rank p hodnota<0,0001<0,poměr rizik snížení rizika
0,54 log-rank p hodnota0,0003<0,poměr rizik snížení rizika
0,61 log-rank p hodnota0,poměr rizik snížení rizika
0,60 48%67%53%p hodnota chi-kvadrát testu <0,0001<0,poměr šancí*Na konci udržovací léčby/sledování; výsledky konečné analýzy smediánem doby sledování 73 měsíců
NR: nebylo možno dosáhnout v době klinické uzávěrky; TNCT: doba do další chemoterapie; TNLT: doba do další
protilymfomové léčby.
Udržovací léčba rituximabemposkytla konzistentní přínos pro všechny předdefinované hodnocené
podskupiny: pohlaví indukční léčba léčbu účinek u starších pacientů Relabující/refrakterní folikulární lymfom
V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické klinické studii fáze III bylo v prvním kroku
indukční terapie randomizováno 465 pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem do
skupiny podstupující CHOP skupiny léčené rituximabemplus CHOP hlediska vstupních charakteristik a stavu onemocnění. Celkem 334 pacientů, kteří po indukční terapii
dosáhli kompletní nebo částečné remise, bylo randomizováno v druhém kroku do skupiny s udržovací
terapií rituximabemrituximabemspočívala v aplikaci jedné infuze rituximabuv dávce 375mg/m2 plochy povrchu těla,
která byla podávána jedenkrát za 3 měsíce až do doby progrese choroby nebo nejvýše po dobu dvou
let.
Závěrečná analýza účinnosti zahrnovala všechny pacienty, kteří byli randomizováni v obou částech
studie. Po době observace, která byla u pacientů randomizovaných do indukční fáze s mediánemměsíců, se stav pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem, kteří podstoupili terapii
R-CHOP v porovnání s CHOP, signifikantně zlepšil Tabulka10Indukční fáze:přehled výsledků účinnosti CHOP vs. R-CHOP sledování 31 měsícůCHOPR-CHOPHodnota pSnížení rizikaPrimární účinnost ORR2CR2PR212trend testu CR versus PR versus nulová odpověď Vysvětlivky: NA: nedostupná data; ORR: celkový výskyt odpovědí; CR: kompletní odpověď; PR: částečná odpověď
U pacientů randomizovaných do udržovací fáze klinické studie byl medián doby observace 28měsíců
od randomizace. Udržovací léčba rituximabemvedla ke klinicky relevantnímu a statisticky
významnému zlepšení z hlediska primárního cíle, PFS relapsu, progrese choroby nebo úmrtíporovnání s 14,3 měsíce ve skupině bez léčby. Použití regresní analýzy důsledku udržovací léčby rituximabemje riziko progrese nebo úmrtí sníženo o 61% ve srovnání se
skupinou bez léčby zKaplan-Meierových křivek po 12 měsících léčby byl 78% ve skupině s udržovací léčbou
rituximabemoproti 57% ve skupině bez léčby. Analýza celkového přežití potvrdila signifikantní
výhodnost udržovací léčby rituximabemoproti observační skupině důsledku udržovací léčby rituximabembylo riziko úmrtí sníženo o 56% Tabulka11Udržovací fáze: přehled výsledků účinnosti ve skupině léčené rituximabemoproti
observační skupině Parametr účinnostiUrčení mediánu doby kdosažení stanoveného parametru
metodou Kaplan-Meier
Snížení
rizika
Observace
hodnota p
Doba přežití bez progrese onemocněnía
16,553,70,Analýza podskupin
PFS
CHOP
R-CHOP
CR
PR
OS
CHOP
R-CHOP
11,22,14,14,NR
NR
37,51,52,37,NR
NR
<0,0,0,<0,0,0,NR: nedosaženo; a: relevantní pouze u pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi
Výhodnost udržovací léčby rituximabembyla potvrzena ve všech analyzovaných podskupinách bez
ohledu na indukční režim nebo PRPFS u pacientů odpovídajících na indukční terapii CHOP p<0,0001rituximabemsignifikantně výhodnou i z hlediska celkového přežití, a to jak u pacientů odpovídajících
na CHOP, taku pacientů odpovídajících na R-CHOP, ačkoli pro potvrzení tohoto zjištění je zapotřebí
delší doba sledování po léčbě.
Difuzní velkobuněčný nehodgkinský lymfom z B buněkudospělých pacientů
Třista devadesát devětdosud neléčených starších pacientů difuzním velkobuněčným B-nehodgkinským lymfomem bylo vrámci randomizované, otevřené studie
léčeno osmi cykly standardní chemoterapie CHOP 50mg/m2den 1, vinkristin 1,4mg/m2den 1 do maximální dávky 2mg a prednison 40mg/m2/den
podávaný ve dnech 1-5Závěrečná analýza účinnosti byla provedena u všech randomizovaných pacientů vyrovnané sohledem na charakteristiku a pokročilost onemocnění na počátku léčby. Závěrečná
analýza potvrdila, že léčebný režim R-CHOP byl spojen sklinicky relevantním a statisticky
významným prodloužením přežití bez výskytu nežádoucích příhod kde příhodou bylo úmrtí, relaps nebo progrese lymfomu, nebo zahájení nové léčby lymfomuCHOP, což představuje snížení rizika o 41%. Celkové přežití ve 24. měsíci bylo 68,2% ve skupině
léčené R-CHOP ve srovnání s57,4% ve skupině léčené režimem CHOP. Následná analýza celkového
přežití, provedená po 60 měsících následného sledování, potvrdila větší prospěšnost R-CHOP než
CHOP Analýza všech sekundárních parametrů bez známek nemoci, trvání odpovědičetnost odezvy na léčbu po 8 cyklech byla 76,2% ve skupině léčené R-CHOP a 62,4% ve skupině
léčené CHOP podskupinách pacientů ß2 2 mikroglobulin, LDH, albumin, B-symptomy, „bulky“ onemocnění, extranodálnímanifestace,
postižení kostní dřeněoproti CHOPvysoce a nízkorizikových pacientů podle IPI korigovaného na věk.
Klinické laboratorní nálezy
U 67 nemocných vyšetřovaných pro přítomnost HAMA zaznamenána žádná odpověď. Z 356 nemocných vyšetřovaných pro přítomnostprotilátek pro léku
Chronická lymfocytárníleukemie
Ve dvou otevřených, randomizovaných studiích bylo celkem 817 dosud neléčenýchpacientů a pacientů srelabující/refrakterní CLL randomizováno k léčbě buď chemoterapií FC 25mg/m2, cyklofosfamid 250mg/m2, dny 1-3rituximabemv kombinaci s chemoterapií FC léčebných cyklů. Ze studie srelabující/refrakterní CLL byli vyloučeni pacienti, kteří byli dříve léčeni
monoklonálními protilátkami nebo kteří nereagovali remise na dobu alespoň 6 měsícůAnalýza účinnosti byla provedena u 810 pacientů tabulka12aa tabulka12bVe studii sprvní linií léčby při mediánudobysledování 48,1 měsíce byl medián dobypřežití bez
progrese ve skupině R-FC 55 měsíců a ve skupině FC 33 měsíce celkového přežití nadále prokazuje významný přínos léčby R-FC oproti samotné chemoterapii FC
pozorován ve většině podskupin pacientů analyzovaných na základě vstupního rizika chorobystádia chorobydle Bineta A-CTabulka12aLéčba chronické lymfocytárníleukemie v první linii
Přehled výsledků účinnosti pro kombinaci rituximabplus FC vs. samotné
FC -mediándobysledování 48,1měsíce
Parametr účinnostiOdhad mediánudoby do události dle
Kaplan-Meiera Snížení
rizika
FC
p hodnota
Přežití bez progrese Přežití bez události31,351,8<0,Léčebná odpověď PR)
72,6%85,8%<0,0001n.a.
Četnost CR 16,9%36,0%<0,0001 n.a.
Trvání odpovědi*36,257,3<0,000144 %
Přežití bez známek choroby
48,960,30,052031 %
Doba do další léčby47,269,7<0,000142 %
Analýza léčebné odpovědi a četnosti CR pomocí Chí-kvadrátového testu.NR: nedosaženo; n.a.: není použitelné
*: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR, nPR, PR
**: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR

Tabulka12bPrvní linie léčby chronické lymfocytárníleukemie
Poměryrizik pro přežití bez progrese podle stádiadle Binetadobysledování 48,1 měsíce
Přežití bez progrese CI)
p-hodnota
neadjustovanýStádium Adle Bineta22180,39 Ve studii srelabující/refrakterní CLL bylo přežití bez progrese ve skupině R-FC a 20,6 měsíců ve skupině FC u téměř všech pacientů analyzovaných subskupin podle rizika onemocnění na začátku studie. Mírné,
ale ne významné zlepšení vcelkovém přežití bylo zaznamenáno v rameni R-FC vporovnání sFC.
Tabulka13Léčba relabující/refrakterní chronické lymfocytárníleukemie -shrnutí výsledků
účinnosti rituximabusFC vporovnání sFC samotným 25,3 měsícůParametr účinnostiOdhad mediánudoby do události dle
Kaplan-Meiera Snížení
rizika
FC
p hodnota
Přežití bez progrese Celkové přežití 51,9NR0,287417 %
Přežití bez události19,328,70,000236 %
Léčebná odpověď PR)
58,0%69,9%0,0034n.a.
Četnost CR13,0%24,3%0,0007 n.a.
Trvání odpovědi *27,639,60,02523 Přežití bez známek choroby
42,239,60,8842-6 %
Doba do další léčby34,2NR0,002435 %
Analýza léčebné odpovědi a četnosti CR pomocí Chí-kvadrátového testu.
*: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR, nPR, PR; NR: nedosaženo n.a. není použitelné
**: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR;
Výsledky z dalších podpůrných studií, které využívaly v léčbě CLL rituximabemv kombinaci s jinými
chemoterapeutickými režimy u dříve neléčených a/nebo relabujících/refrakterních pacientů sCLL
kompletních léčebných odpovědí s prospěchem v PFS, i když smírně vyšší toxicitou myelotoxicitouÚdaje od přibližně 180 pacientů již vminulosti léčených rituximabemprokázaly klinický přínos
Pediatrická populace
Byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie chemoterapie vrežimu LMB
methotrexát, cytarabin, doxorubicin, etoposid a intrathekální trojkombinace
[methotrexát/cytarabin/kortikosteroid]upediatrických pacientů sdosud neléčeným pokročilým CD20 pozitivním DLBCL/BL/BAL/BLL.
Pokročilý je definován jako stadiumIII se zvýšenouhladinou LDH BAL. Pacienti byli randomizováni do skupiny schemoterapií LMB nebo šesti intravenózními
infuzemi rituximabu vdávce 375mg/m2povrchu těla vkombinaci schemoterapií LMB vkaždém ze dvou indukčních cyklů a po jedné vkaždém ze dvou konsolidačních cyklů chemoterapie
vrežimu LMBjeden pacient mladší 3let dostal rituximab vkombinaci schemoterapií vrežimu LMB.
Výchozí charakteristiky vobou léčebných ramenech -LMB LMB a 8let vramenu R-LMB. Přibližně polovina pacientů byla ve skupiněB a 49,4% vramenu R-LMBpacientů zramene LMB a 11,0% zramene R-LMB. Většina pacientů měla na základěMurphyho
klasifikace BL stadiaIII nálezem vCNS 73,2% vramenu R-LMBpřežití bez příhod malignity, úmrtí zjakékoliv příčiny nebo absence odpovědi sprůkazem životaschopných buněk
vreziduu po druhém cyklu CYVE podle toho, co nastane dříve. Sekundárními cílovými parametry
účinnosti bylo celkové přežití Při předem specifikované interim analýze smediánem následného sledování přibližně 1rok bylo
zjištěno klinicky relevantní zlepšení primárního cílového parametru EFS sodhadovaným ročním
výskytem 94,2% LMB a sHR 0,33 výsledku byla randomizace na doporučení nezávislé komise pro kontrolu studijních dat zastavena a pacienti vramenu LMB mohli být převedeni do ramene srituximabem.
Primární analýzy účinnosti byly provedeny s328randomizovanými pacienty smediánem následného
sledování 3,1roku. Přehled výsledků je uveden vtabulceTabulka14 Přehled výsledků primární analýzy účinnosti AnalýzaLMB28příhod10příhod
Jednostranný log-rank test shodnotoup 0,HR upravený na základě Coxova modelu 0,32 3letech
82,93,OS
20úmrtí8úmrtí
Jednostranný log-rank test shodnotoup 0,HR upravený na základě Coxova modelu 0,36 Výskyt CR93,6% Zkratky: EFS: přežití bez události, OS: celkové přežití, CR: úplná remise
Primární analýza účinnosti prokázala přínos rituximabu vkombinaci schemoterapií LMB zhlediska
EFS ve srovnání se samotnou chemoterapií LMB; EFS HR 0,32 Coxovy regresní analýzy pro národní skupinu, histologii a léčebnou skupinu. Zatímco nebyly
pozorovány mezi oběma léčebnými skupinami žádné významné rozdíly vpočtech pacientů, kteří
dosáhli úplné remise, přínos přidání rituximabu kchemoterapii LMB byl prokázán i pro sekundární
cílový parametr OS; OS HR 0,36 Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
srituximabemu všech podskupin pediatrické populace sfolikulárním lymfomem a chronickou
lymfocytárníleukemiía vpediatrické populaci od narození do <6měsíců sCD20 pozitivním
difuzním velkobuněčným B-lymfomem. Informace o použití u pediatrické populaceviz bod 4.Klinické zkušenosti v léčbě revmatoidní artritidy
Bezpečnost a účinnost rituximabuz hlediska zmírnění příznaků a známek revmatoidní artritidy u
pacientů snedostatečnou odpovědí na léčbu inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru demonstrována v klíčové randomizované, kontrolované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii
Studie 1 hodnotila 517 pacientů, kteří vykazovali nedostatečné odpovědi nebo nesnášenlivost na jednu
či více terapií inhibitory TNF. Pacienti, kteří byli vybráni do studií, měli aktivní revmatoidní artritidu,
diagnostikovanou vsouladu skritérii Amerického sdružení pro revmatologii of Rheumatologydostávali 2 x 1000mg rituximabui.v. infuzínebo placebo vkombinaci sMTX. Všichni pacienti
dostávali souběžnou léčbu 60mg perorálního prednisonu vednech 2 -7 a 30mg vednech 8 -14 po
první infuzi. Primárním cílovým parametrembyl podíl pacientů, kteří dosáhli ve 24. týdnu odpovědi
ACR20. Pacienti byli dále sledováni i po týdnu 24 z hlediska dlouhodobých cílů, což zahrnovalo i
radiologické vyšetření po 56 týdnech a 104 týdnech. Během této doby dostalo mezi týdny 24 a rituximabv rámci prodloužené otevřené klinické studie 81 % pacientů ze skupiny léčené původně
placebem.
Studie srituximabemu pacientů sčasnou artritidou pacienti snedostatečnou odpovědí na methotrexát, ale dosud neléčení inhibitory TNF-alfaprimární cílové parametry. Rituximabnení u těchto pacientů indikován, protože údaje o bezpečnosti
týkající se dlouhodobé léčby rituximabemnejsou dostatečné, zvláště co se týká rizika rozvoje malignit
a PML.
Výsledky z hlediska aktivity onemocnění
Rituximabvkombinaci smethotrexátem významně zvýšil podíl pacientů vykazujících nejméně 20%
zlepšení ACR skóre ve srovnání s pacienty léčenými samotným methotrexátem všech vývojovýchstudiích byl prospěch léčby u pacientů obdobný nezávisle na věku, pohlaví, ploše
povrchu těla, rase, počtu předchozích terapií nebo stavu onemocnění.
Klinicky a statisticky významné zlepšení bylo zaznamenáno také ve všech jednotlivých složkách ACR
odpovědi HAQ, hodnocení stupně bolesti a C-reaktivníchproteinů Tabulka15Klinické výsledky podle primárního cílového parametru účinnosti ve studii Výsledek†Placebo+MTXRituximab+MTX
Studie 1 N= 201N= ACR20 36 ACR50 11 ACR703 EULAR odpověď
44 Průměrná změna
DAS
-0,34-1,83***
† Výsledek v 24 týdnech
Významný rozdíl v porovnání s placebem + MTX v době hodnocení primárního cílového parametruúčinnosti: ***p≤0,Pacienti léčení rituximabemvkombinaci s methotrexátem měli významně větší snížení skóre aktivity
onemocnění dosaženo podobně dobré až střední odpovědi dle kritérií Evropské ligy proti revmatismu European League Against Rheumatismmethotrexát ve srovnání s pacienty léčenými samotným methotrexátem Radiologická odpověď
Strukturální poškození kloubů bylo hodnoceno radiograficky a bylo vyjádřeno jako změnav
modifikovaném celkovém skóre dle Sharpa položkách -ve skóre erozí a skóre zúžení kloubní štěrbiny.
Ve studii 1 prováděné u pacientů s nedostatečnou odpovědí či s nesnášenlivostí jedné či více léčeb
inhibitorem TNF, kteří dostávali rituximabvkombinaci smethotrexátem, byla prokázána po
56týdnech významně menší radiologická progrese než u pacientů, kteří byli zpočátku léčeni samotným
methotrexátem. Z pacientů léčených původně samotným methotrexátem jich do týdne 56 81%
podstoupilo léčbu rituximabembuďto jako záchrannou léčbu mezi týdny 16-24 nebo v průběhu
prodloužené studie. Větší část pacientů léčená od počátku kombinací rituximabu/MTX také neměla po
56týdnech progresi erozí Tabulka16Radiografické výsledky v1. roce Placebo+MTXRituximab+MTX
x1000mg
Studie 1 Modifikované celkové skóre dle
Sharpa
2,301,Skóre erozí1,320,Skóre zúžení kloubních štěrbin0,980,41**
Podíl pacientů bez radiografických
změn
46 %53 %, NS
Podíl pacientů bez erozivních změn 52 %60%, NS
150 pacientů původně randomizovaných do skupiny s placebem + MTX ve studii 1 dostalo během jednoho roku alespoň
jeden cyklus léčby RTX + MTX
* p <0,05, ** p < 0,001. Vysvětlivky: NS: nevýznamný
Inhibice rychlosti progrese kloubního poškození byla rovněžpozorována dlouhodobě. Radiografická
analýza ve2.roce ve studii 1 prokázala významné snížení progrese strukturálního kloubního
poškození u pacientů, kteří dostávali rituximabv kombinaci s methotrexátem vporovnání
smethotrexátem samotným, stejně jako významně vyšší podíl pacientů bez progrese kloubního
poškození během dvou let.
Fyzické funkce a výsledky zhlediska kvality života
Bylo pozorováno významné snížení indexu HAQ-DI a indexu únavy léčených rituximabemve srovnání spacienty léčenými pouze methotrexátem. Podíl pacientů léčených
rituximabem, který vykazoval minimální klinicky významný rozdíl important differencebyl rovněž vyšší, než mezi pacienty dostávajícími methotrexát samotný Významné zlepšení kvality života v souvislosti se zdravím bylo rovněž prokázáno významným
zlepšením jak ve skóre fyzického zdraví vyšší podíl pacientů Tabulka17Výsledky fyzických funkcí a kvality života v týdnu 24 ve studii Výsledky†Placebo+MTXRituximab+MTX
CdRhSdelzhSea t/0kř3Z
eEOM)
Mý)
eEOTó
řMýG***
% HAQ-DI MCID20 %51 %
Průměrná změna ve FACIT-T-0,5-9,1***
Průměrnázměna ve SF-PHS
n=0,n=5,8***
% SF-36 PHS MCID13 %48 %***
Průměrnázměna ve SF-MHS
1,34,7**
% SF-36 MHS MCID20 %38 %*
† Výsledky v týdnu Významný rozdíl ve srovnání s placebem v době hodnocení primárního cílového parametruúčinnosti: * p < 0,05;**p <
0,001 ***p ≤ 0,MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS >5,42;MCID SF-36 MHS > 6,Účinnost u pacientů séropozitivních na autoprotilátky Pacienti séropozitivní na revmatoidní faktor kteří byli léčeni rituximabemvkombinaci smethotrexátem, vykazovali lepší odpověď vporovnání
spacienty negativními na obě autoprotilátky.
Parametry účinnosti u pacientů léčených rituximabembyly analyzovány na základě stavu
autoprotilátek před zahájením léčby. Vtýdnu 24 měli pacienti, kteří byli séropozitivní na RF a/nebo
anti-CCP vúvodu léčby, významně větší šanci, že dosáhnou odpovědi ACR20 a ACR50, vporovnání
se séronegativními pacienty kdy séropozitivita autoprotilátek rovněž významně zvyšovala pravděpodobnost dosažení ACR70. V
týdnu 48 byla u séropozitivních pacientů 2-3násobně vyšší pravděpodobnost, že dosáhnou ACR
odpovědi, ve srovnání s pacienty séronegativními. U séropozitivních pacientů docházelo rovněž k
významně většímu poklesu DAS28-ESR v porovnání se séronegativními pacienty Tabulka18Shrnutí účinnosti podle stavu autoprotilátek v úvodu léčby
Týden 24Týden Séropozitivní
-1,97**-1,50-2,48***-1,Hladiny významnosti byly definovány jako * p<0,05 **p<0,001, ***p<0,Obrázek 1:Změny DAS28-ESR od výchozích hodnot podle stavu autoprotilátek v úvodu léčby
Dlouhodobá účinnost při opakovaných cyklech léčby
Léčba rituximabemvkombinaci smethotrexátem vedla při opakovaných cyklech léčby ksetrvalému
zlepšení klinických objektivních i subjektivních příznaků RA, jak vyplývá z ACR, DAS28-ESR a
EULAR odpovědí, které jsou průkazné u všech studovaných populací pacientů pozorováno setrvalé zlepšení fyzických funkcí, což naznačuje HAQ-DI skóre a podíl pacientů, kteří
dosáhli MCID pro HAQ-DI.
Obrázek 2: ACR odpovědive 4 cyklech léčby návštěvuCelkem 392 z 3095 bylo po terapii pozitivně testováno na přítomnost ADA. Tvorba ADA nebyla u většiny pacientů
spojena s klinickým zhoršením ani se zvýšeným rizikem reakce na následné infuze. Tvorba ADA
může být spojena se zhoršením reakcí na infuzi nebo alergických reakcí, které se objevují po druhé
infuzi následného cyklu.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
srituximabemu všech podskupin pediatrické populace sautoimunitní artritidou. Informace o použití u
pediatrické populaceviz bod 4.Klinické zkušenosti u granulomatózy spolyangiitidou Indukce remiseudospělých
Ve studii1 GPA/MPA, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické
studiisaktivním komparátorem hodnotící non-inferioritu přípravkubylo zařazeno a léčeno celkem
197 pacientů ve věku 15 let nebostarších sezávažnouaktivní GPAPacienti byli randomizováni vpoměru 1:1 kléčbě buď perorálním cyklofosfamidem vdávce
2mg/kg/den podávané denně po dobu 3-6měsíců,nebo kléčbě rituximabemtýdně po dobu 4 týdnů. Všichni pacienti vrameni scyklofosfamidem dostávali udržovací léčbu
azathioprinem vprůběhu období následného sledování. Pacienti vobou ramenech dostávali pulzní
intravenózní jiného glukokortikoidudo 6 měsíců odzahájení studijní léčby.
Primárním výsledkem bylo dosažení úplnéremise v6. měsíci definované jako BVAS/WG
glukokortikoidy. Předem určená hranice non-inferiority pro rozdíl v léčbě byla 20 %. Studie prokázala
non-inferioriturituximabuvůči cyklofosfamidu uúplnéremisev 6. měsíci léčby Účinnost byla pozorována jak u pacientů s nově diagnostikovaným onemocněním,tak i u pacientů s
relabujícím onemocněním Tabulka 19Procento dospělých pacientů, kteří dosáhli úplnéremise v 6. měsíci
Rituximab
Cyklofosfamid)
Výskyt63,6 %53,1 %
10,6 %
95,1%bCI
CI = interval spolehlivosti
* Nejhorší zaznamenaný případ
aNon-inferiorita byla prokázána, protože nižší hranice inferiority b95,1% hladinaspolehlivosti odpovídádalšímu 0,001 alfa k výpočtu průběžné analýzy účinnosti.
Tabulka 20Úplnáremise v 6. měsíci podle stavu onemocnění
RituximabCyklofosfamidRozdílVšichni pacientin=99n=p/JV
g8úČ0/k-8RK08 PúR8,04863,6%53,1%10,6% g8úČ0/60,4%64,6%-4,2% Úplnáremise ve 12 a 18 měsících
Ve skupině léčené rituximabemdosáhlo úplnéremise 48 % pacientů ve 12měsícícha 39 % pacientů v
18 měsících. U pacientů léčených cyklofosfamidem remise18.měsícebylo ve skupině léčené rituximabempozorováno 8 relapsů,ve srovnání s 4relapsy ve
skupině léčené cyklofosfamidem.
Laboratorní vyšetření
Celkem 23/99 do 18. měsíce. Žádnýz99 pacientů léčených rituximabemnebylADA pozitivnípři screeningu.
Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý trend ani negativní vliv na bezpečnost ani účinnost ve studii
indukce remise.
Udržovací léčbadospělých
Vprospektivní, multicentrické, kontrolované, otevřené studii bylo celkem 117pacientů 24sMPA a 5srenálně limitovanou ANCA-asociovanou vaskulitidourandomizováno do ramenasazathioprinem onemocnění vúplné remisi po kombinované léčbě glukokortikoidy a pulzycyklofosfamidu. Většina
pacientů byla ANCA pozitivní při diagnóze nebo během onemocnění a měla histologicky prokázanou
nekrotizující vaskulitidu drobných cév sklinickým fenotypem GPAnebo MPA nebo renálně
limitovanou ANCA-asociovanou vaskulitidu nebo obojí.
Léčba kindukci remise zahrnovala prednison podávaný intravenózně podle úsudkuzkoušejícího
lékaře, kterému u některých pacientů předcházely pulzy methylprednisolonu, a pulzycyklofosfamidu
do dosažení remise po 4 až 6měsících. Vté době -a nejvýše do 1měsíce po posledním pulzu
cyklofosfamidu -byli pacienti randomizováni do ramenasrituximabem500mg sodstupem dvou týdnů [vden1 a den15], a poté jedna intravenózní infuze 500mg každých
6měsíců po dobu 18měsíců2mg/kg/den po dobu 12měsíců, pak 1,5mg/kg/den po dobu 6měsíců, a nakonec 1mg/kg/den po
dobu 4měsíců snižována, a následně byla udržována přibližně na 5mg denně po dobu nejméně 18měsíců od
randomizace. Postupné snižování dávky prednisonu a rozhodnutí o ukončení léčby prednisonem po
18měsících záviselo na úsudku zkoušejícího lékaře.
Všichni pacienti byli sledováni do 28.měsíce rituximabunebo po poslední dávce azathioprinunižším než 250/mm3byla požadována profylaxe pneumonie vyvolané patogenem Pneumocystis
jirovecii.
Primárním cílovým parametrem byl výskytzávažných relapsů ve 28.měsíci.
Výsledky
V28.měsíci se závažný relaps projevů vaskulitidy [BVAS>0], který by mohl vést korgánovému selhání nebo poškození nebo
ohrožení životaskupině sazathioprinem orgánového poškozeníKřivky kumulativní míry výskytu ukázaly, že doba do prvního závažného relapsu byla delší u pacientů
srituximabemod 2.měsíce a byla udržena až do 28.měsíceObrázek3: Kumulativní míra výskytu prvního závažného relapsu
Za
sto
up
en
í p
ac
ien
tů
s
pr
vn
ím

zá
va
žn
ým
re
lap
se
m
Doba přežití Počet pacientů se závažným relapsem
AzathioprinRituximabPočet pacientů srizikem
AzathioprinRituximabPoznámka: Pacienti bez příhody byli cenzorováni ve 28.měsíci.
Laboratorní vyšetření
Vklinickém hodnocení udržovací léčby se ADA vyskytly celkem u 6 ze 34 rituximabem. Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý trend ani negativnívliv na bezpečnost ani
účinnost vklinickém hodnocení udržovací léčby.
Pediatrická populace
Granulomatóza spolyangiitidou Studie WA25615 s25pediatrickými pacienty hodnocených pacientů byl 14let pohlaví. Při zahájení léčby mělo celkem 19zahájení studie mělo 18 5pacientů sMPADesign studie zahrnoval počáteční 6měsíční fázi indukce remise s nejméně 18měsíčním následným
sledováním až celkem 54měsíců dostat nejméně 3dávky intravenózního methylprednisolonu Vklinicky indikovaných případech bylo možné podat další denní dávky intravenózního methylprednisolonu. Režim indukce remise zahrnoval čtyři intravenózní infuze jednou
týdně rituximabu vdávce 375mg/m2povrchu těla ve studijní dny1, 8, 15 a 22 vkombinaci
sperorálním prednisolonem nebo prednisonem vdávce 1mg/kg/den snižováním na minimální dávku 0,2mg/kg/den mohli pacienti podle úsudku zkoušejícího lékaře dostat další infuze rituximabu vměsíci6 nebo po
měsíci6 kudržení PVAS remise a ke kontrole aktivity onemocnění relapsuVšech 25pacientů absolvovalo všechny čtyři intravenózní infuze jednou týdně vrámci 6měsíční fáze
indukce remise. Celkem 24 ze 25pacientů absolvovalo nejméně 18měsíční následné sledování.
Studie měla za cíl zhodnotit bezpečnost, farmakokinetické parametry a účinnost rituximabu u
pediatrických pacientů výzkumné a byly vzásadě hodnoceny pomocí skóre aktivity pediatrické vaskulitidy Kumulativní dávka glukokortikoidů 0,2 mg/kg/den protokolem definovaném snížení perorálních steroidů.
Byl zjištěn pokles mediánu celkové spotřeby perorálních glukokortikoidů mezi týdnemměsícem6 [IQR2-10]Následná léčba
Během celkového studijního období pacienti dostávali mezi 4 a 28 infuzemirituximabu [53,8 měsíců]podle úsudku zkoušejícího lékaře. Celkem 17 z25 pacientů vměsíci6 nebo po měsíci6 až do obecného ukončení, 14 ztěchto 17 pacientů dostalo další léčbu
rituximabem mezi měsícem 6 a měsícem Tabulka21 Studie WA25615 Studijní návštěva
Počet pacientů sodpovědí vremisi podle skóre
PVAS*n=7CW Žčα
Měsíc 100,0 %; 13,7 %
Měsíc 21 Měsíc 45 Měsíc 613 Měsíc 1218 Měsíc 1818 *PVAS0 a snížení dávky glukokortikoidů na 0,2mg/kg/den αParametry účinnosti jsou výzkumné a nebyly předmětem žádných formálních statistických testů.
Léčba rituximabem Laboratorní vyšetření
Celkem u4/25 omezených údajů nebyl zjištěn žádný trend vnežádoucích účincích hlášených upacientů pozitivních
na ADA.
Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý trend ani negativní vliv na bezpečnost ani účinnost
vklinických hodnoceních spediatrickými pacienty sGPA nebo MPA.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
srituximabem upediatrické populace ve věku<2let stěžkou, aktivní GPA nebo MPA. Informace o
použití udětí viz bod4.Klinická zkušenost sléčbou pemphigus vulgaris
Studie 1PV glukokortikoidy pemphigem hodnotila randomizovaná, otevřená, kontrolovaná, multicentrická studie. Pacienti byli ve věku od do 79let a dosud neabsolvovali žádnou léčbu pemphigu. Vpopulaci sPV mělo 5 skupině srituximabema 3 onemocnění a 33 standardní dávkou prednisonu mělo těžké onemocnění podle definice závažnosti onemocnění pomocí
Harmanových kritérií.
Pacienti byli stratifikováni podle výchozí závažnosti onemocnění randomizováni vpoměru 1:1 kléčbě rituximabema nízkodávkovaným prednisonem nebo kléčbě
standardní dávkou prednisonu. Pacienti randomizovaní do skupiny srituximabemdostali vdenúvodníintravenózní infuzi rituximabu1000mg vkombinaci sperorálním prednisonem vdávce
0,5mg/kg/den postupně snižované během 3měsíců vpřípadě středně těžkého onemocnění nebo
vdávce 1mg/kg/den postupně snižované během 6měsíců vpřípadě těžkého onemocnění a vdendruhou intravenózní infuzi 1000mg. Ve 12.a 18.měsíci byly podány udržovací intravenózní infuze
rituximabu500mg. Pacienti randomizovaní do skupiny se standardní dávkou prednisonu dostali
počáteční dávku perorálního prednisonu 1mg/kg/den postupně snižovanou během 12měsíců
vpřípadě středně těžkého onemocnění nebo 1,5mg/kg/den postupně snižovanou během 18měsíců
vpřípadě těžkého onemocnění. Pacienti ve skupině srituximabem, u kterých došlo krelapsu, mohli
dostat dodatečnou infuzi rituximabu1000mg vkombinaci sopakovaně nasazeným prednisonem nebo
se zvýšenou dávkou prednisonu. Udržovací infuze a infuze vpřípadě relapsu byly podány nejdříve
16týdnů po předchozí infuzi.
Primárním cílem studie byla úplná remise ve 24.měsíci bez použití prednisonu po dobu nejméně dvou měsíců Výsledkystudie PVStudie doložila statisticky významné výsledky pro rituximaba nízkodávkovaný prednison ve srovnání
se standardní dávkou prednisonu při dosažení CRoff ≥2měsíce ve 24.měsíci u pacientů sPV tabulka22Tabulka22Zastoupení pacientů sPV, kteří dosáhli úplné remise bez kortikosteroidů po dobu
nejméně 2měsíců ve 24.měsíci Rituximab + prednison
n=Prednison
n=36Hodnotapa95% CIb
Počet pacientů
reagujících na léčbu
34 b95% interval spolehlivosti je korigovaný Newcombův interval.
Počet pacientů léčených rituximabem spolu s nízkodávkovaným prednisonem bez léčby prednisonem
nebo na minimální terapii prednisonem se standardní dávkou během 24 měsíců léčby vykazuje kortikosteroidy šetřící efekt
rituximabuObrázek4Počet pacientů bez kortikosteroidů nebo na minimální terapii Retrospektivní post-hoc laboratorní hodnocení
Celkem 19 ze 34 Klinický význam vytvoření ADA u pacientů sPV léčených rituximabemje nejasný.
Studie2 PV se hodnotila účinnost a bezpečnost rituximabu ve srovnání smykofenolát mofetilem upacientů se středně těžkým až těžkýmPV, kteří při vstupu do studie dostávali perorální prednison
vdávce 60 –120 mg/den nebo ekvivalent 80mg/den vden 1. Pacienti měli potvrzenou diagnózu PV vpředchozích 24měsících a prokázané
středně těžké až těžké onemocnění skóre aktivity PDAI15Jedno sto třicet pětpacientů bylo randomizováno do skupiny srituximabem vdávce 1000mg podané
vden1, den15, vtýdnu24 a týdnu26 nebo sperorálním MMF vdávce 2g/den po dobu 52týdnů
vkombinaci sperorálním prednisonem vdávce 60 nebo 80mg scílem postupného snížení dávky
prednisonu na 0mg/den do týdne24.
Studie měla za primární cíl účinnosti zhodnotit účinnost rituximabu vtýdnu52 ve srovnání sMMF při
dosažení trvalé úplné remise definované jako zahojení ložisek a absence nových aktivních ložisek
po dobu nejméně 16po sobě jdoucích týdnů během 52týdenního léčebného období.
Výsledky studie2 PV
Studie prokázala superioritu rituximabu ve srovnání sMMF vkombinaci spostupně vysazenými
perorálními kortikosteroidy při dosažení doby CRoff16týdnů vtýdnu52 upacientů sPV
26% pacientů mělo etablované onemocnění Tabulka23Zastoupení pacientů sPV, kteří dosáhli trvalé úplné remise bez kortikosteroidů po
dobu nejméně 16týdnů vtýdnu52 Rituximab
Počet pacientů
reagujících na léčbu
[%])
Pacienti s nově
diagnostikovaným
onemocněním
Pacienti
setablovaným
onemocněním
25 19 30,80% Pacienti s nově diagnostikovaným onemocněním = onemocnění trvající < 6 měsíců nebo žádná
předchozí léčba PV.
Pacienti setablovaným onemocněním = onemocnění trvající ≥ 6 měsíců a předchozí léčba PV.
Hodnotap je stanovena podle Cochrana a Mantel-Haenszela.
Analýza všech sekundárních parametrů celkovéhopočtu relapsů a změny kvality života související se zdravím měřené pomocí
dermatologického indexu kvality života, DLQIsrovnání sMMF. Testování sekundárních cílových parametrů bylo kontrolováno z důvodu
multiplicity.
Expozice glukokortikoidům
Kumulativní dávka perorálního kortikosteroidu byla významně nižší u pacientů léčených rituximabem.
Medián srituximabem ve srovnání s4005 Relaps onemocnění
Celkový počet relapsů byl významně nižší upacientů ve skupině srituximabemve srovnání s MMF Laboratorní vyšetření
Celkem 20 ze 63 zhoršeným léčboužádný zřejmý nežádoucí vliv na bezpečnost ani účinnost ve studii2 PV.