RUXIENCE -

PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
obezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod4.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ruxience100mgkoncentrát pro infuzní roztok
Ruxience500mg koncentrát pro infuzní roztok

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ruxience100mg koncentrát pro infuzní roztok
Jeden ml obsahuje rituximabum 10mg.
Jedna injekční lahvička o objemu 10ml obsahuje rituximabum 100mg.
Ruxience500mg koncentrát pro infuzní roztok
Jeden ml obsahuje rituximabum 10mg.
Jedna injekční lahvička oobjemu 50ml obsahuje rituximabum 500mg.
Rituximab je genetickým inženýrstvím získaná chimérická myší/lidská monoklonální protilátka. Jde o
glykosylovanýimunoglobulin s lidskou IgG1 konstantní částí, zatímco variabilní části lehkých a
těžkých řetězců jsou myšího původu. Protilátka je produkována suspenzí uměle kultivovaných savčích
buněk Případně přítomné viry jsou vprůběhu výroby odstraněny a inaktivovány.
Pomocnálátkase známým účinkem
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1mmol Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.

3.LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztokČirýaž lehce opalizující, bezbarvý až světle hnědožlutý roztok.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek Ruxiencese používá kléčbě dospělých pacientůvnásledujících indikacích:
Nehodgkinské lymfomy Přípravek Ruxienceje indikován k léčbě dosud neléčených dospělých pacientůsfolikulárním
lymfomem III. a IV. klinického stádia vkombinaci schemoterapií.
Udržovací léčba přípravkem Ruxienceje indikována kléčbědospělých pacientů s folikulárním
lymfomem, kteří odpovídají na indukční léčbu.
Přípravek Ruxiencev monoterapiije indikován k léčbě dospělých pacientů s folikulárním lymfomem
III.-IV. klinického stádia, kteří se nacházejí ve druhém či dalším relapsu po chemoterapii nebo jejichž
nádor je chemorezistentní.
Přípravek Ruxienceje vkombinaci schemoterapií CHOP prednisolonnehodgkinským maligním lymfomem zB buněk.
Přípravek Ruxience je vkombinaci schemoterapií indikován kléčbě pediatrických pacientů od ≥6měsíců do <18letB-lymfomem zralých BlymfocytůChronická lymfocytárníleukemie Přípravek Ruxienceje indikován v kombinaci s chemoterapií kléčběpacientů s dříve neléčenou a
relabující/refrakterní CLL. Kdispozici jsou pouze omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti u
pacientů dříve léčených monoklonálními protilátkami včetně přípravku rituximabunebo u pacientů
nereagujících na předchozí léčbu rituximabema chemoterapií.
Viz bod 5.1 pro další informace.
Revmatoidní artritida
Přípravek Ruxienceje vkombinaci smethotrexátem indikován kléčbě dospělých pacientů s těžkou
aktivní revmatoidní artritidou, kteří na léčbu dalšími nemoc modifikujícími protirevmatickými
léčivými přípravky inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru léčbu netolerovali.
Bylo prokázáno, že přípravek Ruxience, pokud se podává vkombinaci smethotrexátem, snižuje
rychlost progrese kloubního poškození, měřeného pomocí RTG vyšetření, a zlepšuje fyzické funkce.
Granulomatóza spolyangiitidou amikroskopická polyangiitida
Přípravek Ruxienceje vkombinaci sglukokortikoidy indikován kléčbě dospělých pacientů
sezávažnouaktivní granulomatózou spolyangiitidou mikroskopickou polyangiitidou Přípravek Ruxience je vkombinaci sglukokortikoidy indikován kindukci remise u pediatrických
pacientů Pemphigus vulgaris
Přípravek Ruxienceje indikován kléčbě pacientů se středně těžkým až těžkým onemocněním
pemphigus vulgaris.

4.2Dávkování a způsob podání

Přípravek Ruxiencemábýt podávánpod pečlivým dohledem zkušenéhozdravotnického pracovníkaa
vprostředí, kde je okamžitě dostupné úplné vybavení pro resuscitaciPremedikace a profylaktické medikace
Před každým podáním přípravku Ruxienceje vždy třeba podat premedikaci, kterou tvoří
antipyretikum a antihistaminikum, např. paracetamol a difenhydramin.
U dospělých pacientů snehodgkinským lymfomem a chronickou lymfocytárníleukemií má být
zvážena premedikace glukokortikoidy, pokud není přípravek Ruxiencepodáván vkombinaci
schemoterapeutiky vkombinaci sglukokortikoidy.
Pediatrickým pacientům snehodgkinským lymfomem má být 30 až 60minut před zahájením infuze
přípravku Ruxience podána premedikace paracetamolem a H1antihistaminikem nebo ekvivalentdostatečnou hydratací a podáním urikostatik, zahájená 48hodin před začátkem léčby. Upacientů
sCLL spočtem lymfocytů vyšším než 25x109/l je doporučováno intravenózní podání
prednisonu/prednisolonu vdávce 100mg krátce před infuzí přípravku Ruxience, aby se snížil výskyt a
závažnost akutní reakce na infuzi a/nebo syndromuz uvolnění cytokinů.
U pacientů srevmatoidní artritidou, GPA nebo MPAnebo sonemocněním pemphigus vulgaris je
třeba ke snížení incidence a závažnosti reakcí souvisejících sinfuzí podat premedikaci100mg
methylprednisolonu intravenózně 30 minut před podáním každé infuze přípravku Ruxience.
U dospělých pacientů sGPA nebo MPA se doporučuje intravenózní podání methylprednisolonu po
dobu 1 až 3 dnů vdávce 1000mg denně před podáním první infuze přípravku Ruxiencedávku methylprednisolonu lze podat ve stejný den jako první infuzi přípravku Ruxienceintravenózní léčbu má navazovat perorální léčba prednisonem vdávce 1 mg/kg/den dávka nesmí přesáhnout 80mg a snižuje se tak rychle, jak je to na základě klinického stavu možnéto vprůběhu 4týdenní indukčníléčby přípravkem Ruxiencei po jejím ukončení.
Udospělých pacientů sGPA/MPA nebo onemocněním pemphigus vulgaris se během léčby
přípravkem Ruxiencea po ní doporučuje profylaxe pneumonie vyvolanépatogenem Pneumocystis
jirovecii

Pediatrická populace

Upediatrických pacientů sGPA nebo MPA se mají před první intravenózní infuzí přípravku Ruxience
intravenózně podat tří denní dávky methylprednisolonu 30mg/kg/den příznaků těžké vaskulitidy. Před první intravenózní infuzí přípravku Ruxience lze podat intravenózně
až tři další denní dávky methylprednisolonu 30mg/kg.
Na intravenózní léčbu methylprednisolonem má navazovat perorální léčba prednisonem vdávce
1mg/kg/den klinického stavu možné Upediatrických pacientů sGPA nebo MPA se během léčby přípravkem Ruxience a po ní, podle
potřeby, doporučuje profylaxe pneumonie vyvolané Pneumocystis jirovecii Dávkování
Je důležité zkontrolovatoznačení přípravku a ujistit se, že je podáván správný přípravek, který byl
pacientovi předepsán.
Nehodgkinské lymfomy
Folikulární lymfom
Kombinovaná léčba
Doporučená dávka přípravku Ruxiencev kombinaci s chemoterapií v rámci indukční léčby pacientů s
dosud neléčeným nebo relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem je: 375mg/m2tělesného
povrchu v každém cyklu, až docelkového počtu 8 cyklů.
Přípravek Ruxiencemábýt podáván v den 1 každého cyklu chemoterapie, po intravenóznímpodání
glukokortikoidu, pokud je součástí chemoterapeutického režimu.
Udržovací léčba
Dosud neléčený folikulární lymfom
Doporučená dávka přípravku Ruxiencev udržovací léčbě pacientů s dosud neléčeným folikulárním
lymfomem, kteří odpověděli na indukční léčbu, je: 375mg/m2tělesného povrchu jednou za 2 měsíce
po dobu dvou letRelabující/refrakterní folikulární lymfom
Doporučená dávka přípravku Ruxiencev udržovací léčbě pacientů s relabujícím/refrakterním
folikulárním lymfomem, kteří odpověděli na indukčníléčbu, je: 375mg/m2tělesného povrchu jednou
za 3 měsíce či nejdéle po dobu dvou letMonoterapie
Relabující/refrakterní folikulární lymfom
Doporučená dávka přípravku Ruxiencevmonoterapii při indukční léčbě dospělých pacientů
sfolikulárním lymfomem stádia III-IV, jejichž nádor je chemorezistentní, či kteří se nacházejí
vdruhém či dalším relapsu po předchozí chemoterapii, je: 375mg/m2tělesného povrchu, podávaná
jako intravenózníinfuze jednou týdně po dobu čtyř týdnů.
Pro opakovanou léčbu přípravkem Ruxiencev monoterapii u pacientů, kteří odpověděli na předchozí
léčbu relabujícího/refrakterního folikulárního lymfomu monoterapií přípravkem rituximabem, je
doporučená dávka: 375mg/m2tělesného povrchu, podávaná jako intravenózníinfuze jednou týdně po
dobu čtyř týdnů Difuzní velkobuněčný nehodgkinský lymfom zB buněkudospělých pacientů
Přípravek Ruxiencemábýt použit vkombinaci schemoterapií CHOP. Doporučená dávka přípravku,
375mg/m2tělesného povrchu, se podává 1. den každého z 8 chemoterapeutických cyklů po
intravenózní aplikaci glukokortikoidu, který je součástí režimu CHOP. Bezpečnost a účinnost
rituximabuvkombinaci s jinými chemoterapeutickými režimy vléčbě difuzního B-velkobuněčného
lymfomu nebyly dosud stanoveny.
Úprava dávkování v průběhu léčby
Redukce dávkování přípravku Ruxiencenení doporučena. Při kombinaci přípravku Ruxiences
chemoterapií CHOP mohou být chemoterapeutika redukována podle standardních pravidel.
Chronická lymfocytárníleukemie
Doporučená dávka přípravku Ruxiencev kombinaci s chemoterapií u dříve neléčených a
relabujících/refrakterních pacientů je 375mg/m2tělesného povrchu v den 0 prvního cyklu léčby
následovaná dávkou 500mg/m2 tělesného povrchu podávanou v den 1 každého z následujících celkem
cyklů léčby. Chemoterapie mábýt podávána po infuzi přípravku Ruxience.
Revmatoidní artritida
Pacientům léčeným přípravkem Ruxiencemusí být při každé infuzi předána Karta pacienta.
Cyklus léčby spočívá v podání dvou intravenózních infuzí 1000mg přípravku Ruxience. Doporučená
dávka 1000mg přípravku Ruxiencepodaná intravenózní infuzí je následována druhou intravenózní
infuzí 1000mg odva týdny později.
Nutnost dalších cyklů léčby je třeba zhodnotit za 24 týdnů po předchozím cyklu. Opakovanou léčbu je
třeba zahájit tehdy, pokud reziduální aktivita onemocnění přetrvává, vopačném případě je třeba
opakování léčby odložit až do návratu aktivity onemocnění.
Dostupné údaje naznačují, že klinické odpovědi se obvykle dosáhne během 16 -24 týdnů úvodního
léčebného cyklu. U pacientů, kteří vprůběhu tohoto období nevykazují žádné známky prospěchu z
léčby, je třeba pokračování vléčbě pečlivě zvážit.
Granulomatóza spolyangiitidou Pacientům léčeným přípravkem Ruxiencemusí být při každé infuzi předána Karta pacienta.
Indukce remiseudospělých
Doporučené dávkování přípravku Ruxiencepřiindukci remise v léčbě udospělých pacientů s GPA a
MPA je 375mg/m2plochy tělesného povrchupodávané ve formě intravenózní infuze jednou týdně po
dobu 4 týdnů Udržovací léčbaudospělých
Po indukci remise přípravkem Ruxiencemá být udržovací léčbaudospělých pacientů sGPA a MPA
zahájenanejdříve 16týdnů po poslední infuzi přípravkuRuxience.
Po indukci remise jinými standardními imunosupresivy má být udržovací léčba přípravkem Ruxience
zahájena během 4týdenního období, které následuje po remisi onemocnění.
Přípravek Ruxiencemá být podáván jako dvě intravenózní infuze 500mg sodstupem dvou týdnů, a
poté jedna intravenózní infuze 500mg každých 6měsíců. Pacienti mají dostávat přípravek Ruxience
nejméně 24měsíců po dosažení remise mohou mít vyšší riziko relapsu, má být zvážena delší udržovací léčba přípravkem Ruxience, a to až po
dobu 5let.
Pemphigus vulgaris
Pacienti léčení přípravkem Ruxiencemusí při každé infuzi dostat Kartu pacienta.
Doporučené dávkování přípravku Ruxiencevléčběonemocněnípemphigus vulgaris je 1000mg
podaných intravenózní infuzí, následovaných sodstupem 2týdnů druhou intravenózní infuzí v dávce
1000mg vkombinaci spostupným vysazováním glukokortikoidů.
Udržovací léčba
Udržovací intravenózní infuze 500mg má být podána ve 12.a 18. měsíci, a pak vpřípadě potřeby
každých 6měsíců,na základě klinického zhodnocení.
Léčba relapsu
Vpřípadě relapsu mohou pacienti dostat intravenózně 1000mg. Lékař má zároveň na základě
klinického zhodnocení zvážit opětovné nasazení nebo zvýšení dávky glukokortikoidu.
Další infuzi lze podat nejdříve 16týdnů po předchozí infuzi.
Zvláštní populace

Pediatrická populace

Nehodgkinský lymfom
Upediatrických pacientů ve věku od ≥6měsíců do <18let sdosud neléčeným pokročilým CDpozitivním DLBCL/BL/BAL/BLL má být přípravek Ruxience použit vkombinaci se systémovou
chemoterapií vrežimu LMB se podává intravenózní infuzí vdoporučené dávce 375mg/m2plochy povrchu těla. Kromě úprav
dávkování podle plochy povrchu těla se nevyžadují žádné úpravy dávkování.
Bezpečnost a účinnost léčby rituximabem upediatrických pacientů ve věku od ≥6 měsíců do <18let
vjiných indikacích než u dosud neléčeného pokročilého CD20 pozitivního DLBCL/BL/BAL/BLL
nebyla dosud stanovena. U pacientů mladších než 3 roky jsou dostupné pouze omezené údaje. Další
informace viz bod 5.Přípravek Ruxience nemá být používán u pediatrických pacientů od narození do <6měsíců sCDpozitivním difuzním velkobuněčným B-lymfomem Tabulka1Dávkování přípravku Ruxience při podání pediatrickým pacientům
snehodgkinským lymfomem
CyklusDen léčbyPokyny kpodání
Prefáze Indukční cyklus 1.infuze přípravku Ruxience
Během 1.indukčního cyklu se
prednison podává jako součást
chemoterapeutického režimu a má
být podán před přípravkem Ruxience.
Den2.infuze přípravku Ruxience
Přípravek Ruxiencese podává
48hodin poprvní infuzi přípravku
Ruxience.
Indukční cyklus Ve 2.indukčním cyklu se při podání
přípravku Ruxiencenepodává
prednison.
Den4.infuze přípravku Ruxience
Přípravek Ruxiencese podává
48hodin potřetí infuzi přípravku
Ruxience.
Konsolidační cyklusDen5.infuze přípravku Ruxience
Při podání přípravku Ruxiencese
nepodává prednison.
Konsolidační cyklusDen6.infuze přípravku Ruxience
Při podání přípravku Ruxiencese
nepodává prednison.
Udržovací cykluscyklu2 Bez podání přípravku Ruxience
Začíná po normalizaci periferního
krevního obrazu po konsolidačním
cyklu2 ANC>1,0x109/l a počtu krevních
destiček >100x109/l.
Udržovací cyklus-
ANC= absolutní počet neutrofilů; COP= cyklofosfamid, vinkristin, prednison; COPDAM= cyklofosfamid, vinkristin,
prednisolon, doxorubicin, methotrexát; CYM= cytarabin Ara-CTabulka2Plán léčby pediatrických pacientů snehodgkinským lymfomem: Souběžná
chemoterapie spřípravkem Ruxience
Plán léčbyStadium onemocněníPokyny kpodání
SkupinaBStadiumIII svysokou hladinou LDH
stadiumIV snegativním nálezem vCNS
Prefáze plus 4cykly:
2indukční cykly sHDMTX 3g/m2 a 2konsolidační
cykly SkupinaCSkupinaCBAL snegativním nálezem vCNS,
stadiumIV a BAL spozitivním nálezem
vCNS a snegativním nálezem
vmozkomíšnímmoku
Prefáze plus 6cyklů:
2indukční cykly sHDMTX 8g/m2, 2konsolidační
cykly SkupinaCBAL spozitivním nálezem vmozkomíšním
moku, stadiumIV spozitivním nálezem
vmozkomíšním moku
Po sobě jdoucícykly mají být podány okamžitě po normalizaci krevního obrazu a zotavení
pacienta; výjimku tvoří udržovací cykly, které se podávají s28denním odstupem.
BAL= Burkittova leukémie vysokodávkový methotrexát; LDH= laktátdehydrogenáza.
Granulomatóza spolyangiitidou Indukce remise
Doporučené dávkování přípravku Ruxience při indukci remise vléčbě u pediatrických pacientů
stěžkou, aktivní GPA nebo MPA je 375mg/m2plochy tělesného povrchu podávané ve formě
intravenózní infuze jednou týdně po dobu 4týdnů.
Bezpečnost a účinnost rituximabu u pediatrických pacientů indikacích než těžké, aktivní GPA nebo MPA nebyla dosud stanovena.
Přípravek Ruxience nemá být používán u pediatrických pacientů do 2let stěžkou, aktivní GPA nebo
MPA kvůli možné neadekvátní imunitní odpovědi na dětská očkování vůči běžným očkovatelným
dětským chorobám Starší pacienti
U starších pacientů Způsob podání
Připravený roztok Ruxiencemá být podáván ve formě intravenózníinfuze samostatnou infuzní
hadičkou. Neaplikujte připravený infuzní roztok jako intravenózníinjekci nebo bolus.
Pacienti majíbýt pečlivě monitorováni s ohledem na možnost rozvoje syndromu zuvolnění cytokinů
bronchospazmu nebo hypoxie, musí být infuze okamžitě zastavena. U pacientů snehodgkinským
lymfomem mábýt posouzena možnost vzniku syndromu nádorovéhorozpadu, majíbýt provedeny
příslušné laboratorní testy a rentgenové vyšetření plic kprůkazu možné plicní infiltrace. Podání
infuzní terapie nemá býtu žádného pacienta obnoveno dříve, než dojde kúplnému vymizení
nežádoucích příznaků a knormalizaci laboratorních hodnot a RTG nálezu. Rychlost podání infuze
přitom musí být poloviční nebo nižší než původní rychlost infuze. Pokud se znovu objeví stejné těžké
nežádoucí účinky, mábýt individuálně zváženo ukončení léčby.
Mírné až středně závažné nežádoucí účinky vznikající vdůsledku podávání infuze obvykle odpovídají na snížení rychlosti infuze. Rychlost infuze může být po úpravě symptomů opět
zvýšena.
První infuze
Doporučená úvodní rychlost infuze je 50mg/hod; po prvních 30 minutách může být postupně
zvyšována o 50mg/hod, a takto lze postupně pokračovat vždy po 30 minutách až do maximální
rychlosti 400mg/hod.
Následné infuze
Všechny indikace
Následné dávky přípravku Ruxiencemohou být podávány úvodní rychlostí 100mg/hod, a v
30minutových intervalech zvyšovány o 100mg/hod až k nejvyšší rychlosti 400mg/hod.
Pediatričtí pacienti snehodgkinským lymfomem
První infuze
Doporučovaná počáteční rychlost infuze je 0,5mg/kg/hodkhypersenzitivním reakcím ani k reakcím souvisejících s infuzí, lze rychlost každých 30minut zvýšit
o0,5mg/kg/hodaž na maximální rychlost 400mg/hod.
Následující infuze
Následující infuze přípravku Ruxience lze podávat spočáteční rychlostí 1mg/kg/hod50mg/hod400mg/hod.
Informace týkající se pouze revmatoidní artritidy
Další možnost následného zrychleného režimu infuze
Pacientům, u kterých se nevyskytly závažné nežádoucí účinky související sinfuzí při podání první
nebo následnéinfuzevdávce 1000mg přípravku Ruxiencevrámci stanoveného plánu podávání,
mohou být druhá a další následné infuze podányve zrychleném režimupři použitístejné koncentrace
jako u předchozích infuzí prvních 30 minut a pak 600mg/hod následujících 90 minut. Pokud je zrychlený režiminfuze dobře
snášen, tentorežim infuzemůže být použit při podání následujících infuzí.
Pacientům, kteří mají klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně arytmie, nebo kteří
prodělali závažné reakce na infuzi jakékoli dřívější biologické léčby nebo na rituximab, nesmí být
zrychlený režiminfuze podán.

4.3Kontraindikace

Kontraindikace použití u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytárníleukemie
Hypersenzitivita na léčivou látkunebo na myší bílkovinynebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou vbodě 6.Aktivní závažné infekce Pacienti se závažným útlumemimunitního systému.
Kontraindikace použití u revmatoidní artritidy, granulomatózy spolyangiitidou,mikroskopické
polyangiitidya pemphigus vulgaris
Hypersenzitivita na léčivou látku nebona myší bílkoviny nebona kteroukoli pomocnou látku
uvedenou vbodě 6.Aktivní závažné infekce Pacienti se závažným útlumem imunitního systému.
Těžké srdeční selhání onemocnění srdce

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Všem pacientům léčeným přípravkem Ruxienceprorevmatoidní artritidu, GPA,MPAnebo
pemphigus vulgaris musí být při každé infuzi předána Karta pacienta.Karta pacienta obsahuje důležité
bezpečnostní informace pro pacienty týkající se možného zvýšení rizika infekcí, včetně progresivní
multifokální leukoencefalopatie Ve velmi vzácných případech byla po podánírituximabuhlášena PML končící úmrtím.Pacienti musí
být vpravidelných intervalech sledováni pro jakékoli nové nebo zhoršující se neurologické známky
nebo příznaky, které by mohly naznačovat PML. Vpřípadě podezření na PML musí být další podávání
přípravku pozastaveno, dokud není diagnóza PML vyloučena. Lékař mávyhodnotit stav pacienta, aby
bylo možno určit, zda příznaky ukazují na neurologickou dysfunkci, a vkladném případě, zda
příznaky ukazují na PML. Dle klinické indikace mábýt zvážena konzultace sneurologem.
Při jakýchkoli pochybnostech majíbýt zvážena další vyšetření včetně magnetické rezonance,
přednostně skontrastem, vyšetření mozkomíšního moku na JC virovou DNA a opakované
neurologické vyšetření.
Lékař mávěnovat zvláštní pozornost symptomům, které naznačují PML, ale kterých si pacient nemusí
všimnout doporučeno, aby o léčbě informoval svého partnera nebo osobu, která o něho pečuje, protože ti si
mohou všimnout příznaků, které sám nemocný nezaznamená.
Pokud dojde ke vniku PML, podávání přípravku Ruxiencemusí být trvale ukončeno.
Po rekonstituci imunitního sytému u imunosuprimovaných nemocných sPML bylo možno pozorovat
stabilizaci nebo zlepšení. Nadále není známo, zda časná detekce PML a ukončení léčby rituxumabem
může vést kpodobné stabilizaci či zlepšení.
Nehodgkinské lymfomy a chronická lymfocytárníleukemie
Reakce související s infuzí
Podání rituximabuje spojeno sreakcemi souvisejícími sinfuzí, které mohou souviset suvolněním
cytokinů a/nebo dalších chemických mediátorů. Syndrom zuvolnění cytokinů může být klinicky
nerozeznatelný od akutních hypersenzitivních reakcí.
Tento soubor reakcí, které zahrnují syndrom zuvolnění cytokinů, syndrom nádorového rozpadu a
anafylaktické či hypersenzitivní reakce, je popsán níže.
Po uvedení přípravku srituximabem na trh byly hlášeny závažné reakce související sinfuzí, které
končily úmrtím, při použití rituximabupro intravenózní podání snástupem během 30 minut až 2 hodin
po zahájení první intravenózní infuzesrituximabem. Ty byly charakterizovány plicními příhodami a
vněkterých případech zahrnovaly rychlý rozpad nádoru s rysy syndromu nádorového rozpadu, navíc
horečku, zimnici, třesavku, hypotenzi, kopřivku, angioedém a další symptomy Těžký syndrom zuvolnění cytokinůje charakterizován těžkou dušností, často doprovázenou
bronchospazmem a hypoxií, dále horečkou, zimnicí, třesavkou, urtikariía angioedémem. Tento
syndrom může být spojen sněkterými příznaky syndromu nádorového rozpadu, jako jsou
hyperurikemie, hyperkalemie, hypokalcemie, hyperfosfatemie, akutní renální selhání, zvýšení hladiny
laktát dehydrogenázy Akutní respirační selhání může být provázeno plicní intersticiální infiltrací nebo edémem plic,
viditelným na rentgenovém vyšetření. Tento syndrom se často objevuje vprůběhu jedné až dvou hodin
po zahájení první infuze. U pacientů sanamnézou plicní insuficience nebo u pacientů snádorovou
infiltrací plic je větší nebezpečí nepříznivého průběhu, a proto mají býttito pacienti léčeni se zvýšenou
opatrností. U pacientů, u kterých dojde krozvoji těžkého syndromu zuvolnění cytokinů, musí být
infuze okamžitě zastavena Vzhledem ktomu, že počáteční zlepšení klinických příznaků může být následováno opětovným
zhoršením celkového stavu, majíbýt pacienti pečlivě monitorováni až do doby, kdy projevy syndromu
nádorovéhorozpadu a plicní infiltrace vymizí nebo tento syndrom je vyloučen. Další pokračování
léčby po úplném vymizení příznaků vedlo vzácně kopakování těžkého syndromu zuvolnění cytokinů.
Pacienti s velkou nádorovou zátěží nebo s vysokým počtem buněk, jako jsou pacienti sCLL, u kterých může být zvýšené riziko zejména těžkého syndromu
zuvolnění cytokinů, mají být léčeni snejvyšší opatrností. Titopacienti mají být velmi pečlivě
monitorováni vprůběhu první infuze. U těchto pacientů je třeba zvážit snížení rychlosti při podávání
první infuze nebo rozdělení dávky vprvním a jakémkoli následujícím cyklu léčby do dvou dnů, pokud
je počet lymfocytů stále >25 x 109/l.
Nežádoucí reakce všech typů vznikající vsouvislosti spodáním infuze byly pozorovány u 77 %
pacientů léčených rituximabembronchospazmem u 10% pacientůpřerušení infuze rituximabua po podání antipyretik, antihistaminik, a podle potřeby po podání kyslíku,
infuze fyziologického roztoku nebo bronchodilatancií a glukokortikoidů. Těžké reakce při syndromu
zuvolnění cytokinů -viz výše.
Po intravenózním podání bílkovin pacientům byly hlášeny anafylaktické nebo jiné hypersenzitivní
reakce. Na rozdíl od syndromu z uvolnění cytokinů se skutečná hypersenzitivní reakce objevuje
typicky během několika minut po zahájení infuze. Pro případ rozvoje alergické reakce vprůběhu
podávání rituximabu, musí být léčiva užívaná kléčbě hypersenzitivní reakce, např. epinefrin
reakce mohou být podobné klinickým příznakům syndromu z uvolnění cytokinů Hypersenzitivní reakce byly hlášeny méně často než reakce vznikající vsouvislosti suvolněním
cytokinů.
Dalšími reakcemi hlášenými vněkterých případech byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém a
akutní reverzibilní trombocytopenie.
Vzhledem ktomu, že se vprůběhu podání rituximabumůže objevit hypotenze, mábýt zváženo
přechodné vysazení antihypertenzivpo dobu12 hodin před infuzí přípravku Ruxience.
Srdeční poruchy
U pacientů léčených rituximabemse objevily angina pectoris,srdeční arytmie typu fibrilace či flutter
síní, srdeční selhání a/nebo infarkt myokardu. Pacienti sanamnézou srdečního onemocnění a/nebo
kardiotoxickou chemoterapií mají proto být pečlivě monitorováni.
Hematologická toxicita
Přestože rituximabv monoterapii nepůsobí myelosupresivně, je u nemocných s počtem neutrofilů
<1,5 x 109/l a/nebo trombocytů <75 x 109/l potřeba opatrnosti, vzhledem ktomu, že u této skupiny
nemocných jsou jen malé zkušenosti spodánímrituximabu. Rituximabbyl podán 21 nemocným, kteří
podstoupili autologní transplantaci kostní dřeně nebo jinak rizikovým nemocným s předpokládanou
redukovanou funkcí kostní dřeně, aniž by byla vyvolána myelotoxicita.
Během léčby přípravkem Ruxienceje třeba pravidelně kontrolovat kompletní krevní obraz, včetně
počtu neutrofilů a trombocytů.
Infekce
Během léčby rituximabemse mohou objevit závažná infekční onemocnění, včetně onemocnění
vedoucích kúmrtí závažným infekčním onemocněním Lékaři majípečlivě zvážit použití přípravku Ruxienceu pacientů s anamnézou opakovaných či
chronických infekčních onemocnění či u pacientů s průvodními chorobami, které by mohly u pacientů
dále přispět kpredispozicikzávažným infekčním chorobám U pacientů léčených rituximabembyly popsány případy reaktivace hepatitidy B, včetně hlášení
fulminantní hepatitidy snásledným úmrtím. Většina těchto pacientů byla rovněž léčena cytotoxickou
chemoterapií. Omezené množství informací zjedné studie spacienty trpícími relabující/refrakterní
CLL naznačuje, že léčba rituximabemby mohla také zhoršit primární infekci hepatitidou B. U všech
pacientů mábýt před zahájením léčby přípravkem Ruxienceproveden screening na virus hepatitidy B
mohou být doplněna dalšími vhodnými vyšetřenímiv souladuslokálními doporučeními.Pacienti
saktivní hepatitidouB nemají být léčeni přípravkem Ruxience.Pacienti sesérologicky pozitivní
hepatitidou Bvyšetření ke specialistovi na jaterní onemocnění, vprůběhu léčbymajíbýt tito pacienti pečlivě
sledovánia léčeni vsouladu slokálními medicínskými postupykprevenci reaktivace hepatitidy B.
U pacientů sNHL a CLL byly po uvedení rituximabuna trh velmi vzácně hlášeny případy progresivní
multifokální leukoencefalopatie vkombinaci schemoterapií nebo jako součást transplantace hematopoetickýchkmenových buněk.
Očkování
Bezpečnost očkování živými virovými vakcínami po léčbě rituximabemnebyla u pacientů sNHL a
CLL studována a očkování živými virovými vakcínami není doporučeno. Pacienti léčení přípravkem
Ruxiencemohou podstoupit očkování neživými vakcínami;účinnost očkování neživými vakcínami
však může být nižší. V nerandomizované studii měli dospělí pacienti s relapsem nízce maligního NHL
léčení monoterapií rituximabemve srovnání se zdravými kontrolami nižší odpověď na přeočkování
tetanem zjišťování dvojnásobného vzestupu titru protilátekkpodobnosti obou chorob očekávat podobné výsledky, ale nebylo to dosud ověřeno vklinických
studiích.
Průměrné hodnoty titrů protilátek proti panelu antigenů příušnice, zarděnky, plané neštoviceKožní reakce
Byly popsány závažné kožní reakce, jako jsounapříklad toxická epidermální nekrolýzasyndromtakovéto příhody, spodezřením na souvislost spodánímrituximabu,má být léčba trvale přerušena.

Pediatrická populace

U pacientů mladších než 3 roky jsou dostupné pouze omezené údaje. Další informace viz bod 5.Revmatoidní artritida, granulomatóza spolyangiitidoupemphigus vulgaris
Populace pacientůsrevmatoidní artritidou, která dosud nebyla léčena methotrexátem Užití rituximabunení doporučeno u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni MTX, protože u nich nebylo
potvrzeno, zda prospěch z léčby převáží její rizika.
Reakce související s infuzí
Podání rituximabuje spojeno sreakcemi souvisejícími sinfuzí mohou souviset suvolněním cytokinů a/nebo dalších chemických mediátorů.
U pacientů srevmatoidní artritidou byly po uvedení přípravku srituximabem na trh hlášeny závažné
reakce související sinfuzí, které končily úmrtím. Většina příhod souvisejících sinfuzíu pacientů
srevmatoidní artritidou, které byly hlášeny vklinických studiích, byla mírné až střední závažnosti.
Nejčastějšími příznaky byly alergické reakce jako bolest hlavy, svědění, podráždění v krku, návaly
horka, vyrážka, kopřivka, hypertenze a pyrexie. Obecně byl podíl pacientů, u kterých se objevila
jakákoli infuzní reakce, vyšší po první infuzi než po druhé infuzi jakéhokoli cyklu léčby. Incidence
IRR klesala snásledujícími cykly léčbysnížení rychlosti infuze nebo po přerušení infuze rituximabua po podání antipyretik a antihistaminik,
podle potřeby po podání kyslíku, infuze fyziologického roztoku nebo bronchodilatancií a
glukokortikoidů. Pacienty spreexistujícím kardiálním onemocněním a pacienty sanamnézou
kardiopulmonálních nežádoucích účinků je nutné pečlivě sledovat. Vzávislosti na závažnosti reakce
související sinfuzí a požadovaném zásahu, je nutné dočasně nebo trvale ukončit léčbu přípravkem
Ruxience. Vmnoha případech mohla být infuze obnovena při 50% snížení rychlosti 100mg/hodna 50mg/hodPro případ rozvoje alergické reakce vprůběhu podávání přípravku Ruxiencemusí být ihned
kdispozici léčiva užívaná kléčbě hypersenzitivní reakce, např. epinefrin glukokortikoidy.
O bezpečnosti rituximabuu pacientů se středně závažným srdečním selháním nebo sezávažným nekontrolovaným onemocněním srdce nejsou kdispozici žádné údaje. U pacientů
léčených rituximabem, u nichž se současně vyskytovalo preexistující ischemické onemocnění srdce
jako angina pectoris, infarkt myokardu a fibrilace či flutter síní, došlo k symptomatickému výskytu
tohoto onemocnění. U pacientů sanamnézou srdečního onemocnění a pacientů sanamnézou
kardiopulmonálních nežádoucích účinkůmá proto být před podáním přípravku Ruxiencezváženo
riziko kardiovaskulárních komplikací způsobenýchinfuzní reakcí a pacienti majíbýt během podávání
infuze pečlivě monitorováni. Vzhledem ktomu, že se vprůběhu podání infuze rituximabumůže
objevit hypotenze, mábýt zváženo přechodné vysazení antihypertenziv 12 hodin před infuzí přípravku
Ruxience.
Reakce související sinfuzí byly u pacientů sGPA,MPAa sonemocněním pemphigus vulgaris
konzistentní s reakcemipozorovanýmivklinických studiích apo uvedení přípravku na trh u pacientů
srevmatoidní artritidou Srdeční poruchy
U pacientů léčených rituximabemse objevily angina pectoris, srdeční arytmie typu fibrilace či flutter
síní, srdeční selhání a/nebo infarkt myokardu. Pacienti sanamnézou srdečního onemocnění mají proto
být pečlivě monitorováni Infekce
Na základě mechanismu účinku rituximabua znalosti, že B-buňky hrají důležitou roli vudržování
normální imunitní odpovědi, může u pacientů po léčbě rituximabemdojít ke zvýšení rizika infekce
sfatálním průběhem závažnou infekcí sníženou funkcí imunitního systému zvážit použití rituximabuu pacientů sanamnézou chronických infekcí nebo vpodmínkách, které
mohou zvýšit náchylnost pacientů kzávažným infekcím, např. hypogamaglobulinemii Před zahájením léčby přípravkem Ruxiencese doporučuje stanovit hladiny imunoglobulinů.
Pacienti vykazující známky a příznakyinfekce po léčbě přípravkem Ruxiencemajíbýt okamžitě
vyšetřeni a adekvátněléčeni. Před podáním dalšího cyklu léčby přípravkem Ruxiencemá býtu
pacientů znovu posouzeno potenciální riziko infekce.
Po podávání rituximabukléčbě revmatoidní artritidy a autoimunitních onemocnění, včetně
systémového lupus erytemathodes fatální progresivní multifokální leukoencefalopatie Infekce virem hepatitidy B
U pacientůsrevmatoidní artritidou, GPAa MPAléčených rituximabembyly hlášeny případy
reaktivace hepatitidy B,včetně těch, které končily úmrtím.
U všech pacientů má být před zahájením léčby přípravkem Ruxienceproveden screening na virus
hepatitidy B Tato vyšetření mohou být doplněna dalšími vhodnými vyšetřenímivsouladu slokálními postupy.
Pacienti saktivním onemocněnímhepatitidyBnemají být léčeni rituximabem.Pacienti se sérologicky
pozitivní hepatitidou Bvyšetření ke specialistovina jaterní onemocnění, vprůběhu léčbymají býttito pacientipečlivě
sledovánia léčeni vsouladu slokálními medicínskými postupykprevenci reaktivace hepatitidy B.
Pozdní neutropenie
Je třeba vyšetření počtuneutrofilů vkrvi před každým cyklem léčby přípravkem Ruxiencea
pravidelně až po dobu 6 měsíců po ukončení léčby a při známkách nebo příznacích infekce 4.8Kožní reakce
Byly popsány závažné kožní reakce, jako například toxická epidermální nekrolýzaa Stevensův-Johnsonův syndrom, některé končící úmrtím příhody, spodezřením na souvislost spodáním přípravku Ruxience,má být léčbatrvalepřerušena.
Očkování
Lékaři majípřed zahájením léčby přípravkem Ruxienceposoudit stav očkování pacienta, a je-li to
možné, pacienti by si měli doplnit všechna chybějící očkování podlestávajících očkovacích
doporučení. Očkování mábýt dokončeno nejméně 4 týdny před prvním podáním přípravku Ruxience.
Bezpečnost očkování živými virovými vakcínami po léčbě rituximabemnebyla studována. Proto není
doporučeno očkování živými virovými vakcínami během léčby přípravkem Ruxiencea po dobu
deplece B-lymfocytů v periferní krvi.
Pacienti léčení přípravkem Ruxiencemohou podstoupit očkování neživými vakcínami; účinnost
očkování neživými vakcínami však může být nižší. V randomizované studii měli pacienti s
revmatoidní artritidouléčení rituximabema methotrexátem ve srovnání s pacienty léčenými pouze
methotrexátem srovnatelnou odpověď na přeočkování tetanem na pneumokokovou polysacharidovou vakcínu pneumokokových protilátekvakcínou, toto očkování mábýt dokončeno alespoň 4 týdny před dalším cyklem léčby rituximabem.
Celkově byl u revmatoidní artritidy po opakované léčbě rituximabempo dobu delší než 1 rok podíl
pacientů s pozitivními titry protilátek proti S. pneumoniae,chřipce, spalničkám, zarděnkám, planým
neštovicím a tetanovému anatoxinu v zásadě podobný s podíly při zahájení léčby.
Současné/následné užívání jiných DMARDu pacientů srevmatoidní artritidou
Současné užívání přípravku Ruxiencea antirevmatických terapií jiných, než jsou ty uvedené pod
indikací revmatoidní artritida, se nedoporučuje.
Jsou pouze omezené údaje z klinických studií, které by umožnily plně zhodnotit bezpečnost
následného použití DMARDs rituximabemléčbě u pacientů dříve léčených rituximabemnemění, pokud jsou však pacienti po léčbě rituximabem
léčeni biologickými léky a/nebo DMARDs, majíbýt pečlivě sledováni kvůli příznakům infekce.
Maligní onemocnění
Imunomodulační látky mohou zvyšovat riziko vzniku malignit. Dostupné údajeale nenasvědčují
zvýšení rizika vzniku malignitu rituximabu používaného vautoimunitních indikacíchkromě rizika
vzniku malignit, kteréjiž souvisíse základním autoimunitním stavem.
Pomocná látka
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1mmol vpodstatě „bez sodíku“.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V současné době jsou kdispozici pouze omezené údaje o možných lékových interakcích
srituximabem.
U pacientů sCLL, kterým byl spolu srituximabempodáván fludarabin nebo cyklofosfamid, nebyl
pozorován žádný účinek na jejich farmakokinetiku. Kromě toho nebyl pozorován žádný zjevný účinek
fludarabinu a cyklofosfamidu na farmakokinetiku rituximabu.
U pacientů srevmatoidní artritidou nemělo současné podávání methotrexátu žádný vliv na
farmakokinetiku rituximabu.
Nemocní s protilátkami proti myším bílkovinám mohou mít hypersenzitivní nebo alergické reakce při podání jiných diagnostických nebo léčebných
monoklonálních protilátek.
Dvěstě osmdesát třipacientů srevmatoidní artritidou dostávalo po léčbě rituximabemnáslednou léčbu
DMARD.U těchto pacientů byl výskyt klinicky významných infekcí během léčby rituximabem6,na 100 paciento-roků ve srovnání s4,97 na 100 paciento-roků během léčby biologickým DMARD.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen
Vzhledem k tomu, že rituximab zůstává v těle pacientů s deplecí B buněk po delší dobu, musí ženy ve
fertilním věku během léčby přípravkem Ruxiencea 12 měsíců po jejím ukončení používat efektivní
antikoncepční metody.
Těhotenství
Je známo, že imunoglobuliny IgG přecházejí placentární bariérou.
Počet B lymfocytů u lidských novorozenců po podání rutiximabumatce nebylo vklinických
hodnoceních studováno. Neexistují žádné adekvátnía dobře kontrolované údaje ze studií u těhotných
žen, avšak u některých dětí narozených matkám vystaveným vprůběhu těhotenství rutiximabubyly
hlášeny přechodná deplece B buněk a lymfocytopenie. Podobné účinky byly pozorovány ve studiích
na zvířatech svýjimkou situace, kdy možný prospěch převáží potencionální riziko.
Kojení
Omezené údaje ovylučování rituximabu do mateřského mléka nasvědčujívelmi nízkýmkoncentracím
rituximabu vmléce sledování kojených dětí popisujínormální růst a vývoj až do 2 let. Protože aletyto údajejsouomezené
a dlouhodobé výsledky kojených dětí zůstavajíneznámé, kojení se během léčby rituximabem a
optimálně podobu6 měsíců po léčběrituximabem nedoporučuje.
Fertilita
Studie na zvířatech neprokázaly škodlivé účinky rituximabuna reprodukční orgány.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly prováděny žádné studie hodnotící účinky rituximabuna schopnost řídit a obsluhovat stroje,
nicméně farmakologická aktivita a dosud hlášené nežádoucí účinky ukazují, že rituximabnemá žádný
nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8Nežádoucí účinky

Zkušenosti u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytárníleukemieu dospělých pacientů
Shrnutí bezpečnostního profilu
Celkový bezpečností profil rituximabuje u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární
leukemie založen na údajích pacientů zklinických studií a postmarketingového pozorování. Tito
pacienti byli léčeni buď rituximabemvmonoterapii indukční léčběNejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky u pacientů, kteří dostávali rituximab, byly reakce
související spodáním infuze, které se u většiny pacientů objevily vprůběhu první infuze. Incidence
příznaků souvisejících spodáním infuze se významně snižuje u následujících infuzí a po osmi dávkách
rituximabuje nižší než 1 %.
K infekčním příhodám vprůběhu klinických studií u pacientů snehodgkinskými lymfomy a u 30-50 % pacientů vklinických
studiích u pacientů s CLL.
Nejčastějihlášenými nebo pozorovanými závažnými nežádoucími účinky byly:
Reakce související s podáním infuze nádorovéhorozpaduSouhrn nežádoucích účinků v tabulce
Frekvencenežádoucích účinků léčivého přípravku samotného rituximabunebo v kombinaci s chemoterapií, jsou shrnuty v tabulce 3. Frekvence jsou
definoványjako velmi častá všech skupinách frekvencí jsou NÚ prezentovány vpořádí podle kleasající závažnosti.
Nežádoucí účinky, které byly zjištěny pouze vpostmarketingových pozorováních a u nichž nelze určit
frekvence, jsou uvedeny jako „není známo“.
Tabulka3Nežádoucí účinkyna léky zaznamenané vklinických studiích nebo
vpostmarketingovém pozorování u pacientů snehodgkinským lymfomem
léčených rituximabemmonoterapií/udržovací léčbou nebo vkombinaci
schemoterapií
Třída
orgánových
systémů
MedDRA
Velmi častéČastéMéně častéVzácnéVelmi vzácnéNení
známo
Infekce a
infestace
bakteriální
infekce, virové
infekce,
+bronchitida
sepse,
+pneumonie,
+febrilní infekce,
+herpes zoster,
+respirační
infekce ,
mykotické
infekce, infekce
neznámého
původu, +akutní
bronchitida,
+sinusitida,
hepatitida Bzávažná
virová
infekcePneumocystis
jirovecii
PML
Poruchy krve
a
lymfatického
systému
neutropenie,
leukopenie,
+febrilní
neutropenie
+trombocytopenie
anémie,
+pancytopenie,
+granulocytopeni
e
koagulační
poruchy ,
přechodná
aplastická anémie,
hemolytická
anémie,
lymfadenopatie
přechodný
vzestup
hladin
sérových
IgMpozdní
neutropenie
Poruchy
imunitního
systému
reakce spojené
sinfuzí,
angioedém
hypersensitivitaanafylaxesyndrom
rozpadu
nádoru,
syndrom z
uvolnění
cytokinů4,
sérová nemoc
akutní
reverzibilní
trombocyto
-penie
související
spodáním
infuzePoruchy
metabolismu
a výživy
hyperglykemie,
pokles tělesné
hmotnosti,
periferní edém,
otok obličeje,
vzestup LDH,
hypokalcemie
Psychiatrické
poruchy
deprese, nervozita
Třída
orgánových
systémů
MedDRA
Velmi častéČastéMéně častéVzácnéVelmi vzácnéNení
známo
Poruchy
nervového
systému
parestezie,
hypestezie,
agitovanost,
indomnie,
vaszdilatace,
závratě, úzkost
dysguezieperiferní
neuropatie,
paréza lícního
nervukraniální
neuropatie,
jiné
smyslové
poruchyPoruchy okaporuchy slzení,
konjunktivitida
závažná
porucha
zrakuPoruchy ucha
a labyrintu
tinitus, bolest ušíztráta
sluchuSrdeční
poruchy
+infarkt
myokardu4 a 6,
arytmie, +fibrilace
síní, tachykardie,
+srdeční porucha
+levostranné
srdeční selhání,
+supraventrikulární
tachykardie,
+komorová
tachykardie,
+angina pectoris,
+ischemie
myokardu,
bradykardie
závažné
kardiální
poruchy4 a srdeční
selhání4 a Cévní
poruchy
hypertenze,
ortostatická
hypotenze
hypotenze
vaskulitida
kožnícytoklastická
vaskulitida
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
bronchospasmus4,
respirační
choroby, bolest
na hrudi,
dyspnoe, zhoršení
kašle, rinitida
astma, obliterující
bronchiolitida,
plicní poruchy,
hypoxie
intersticiální
plicní
onemocněnírespirační
selháníplicní
infiltrace
Gastrointesti-
nální
poruchy
nauzeazvracení, průjem,
bolest břicha,
dysfagie,
stomatitida,
zácpa, dyspepsie,
anorexie,
podráždění krku
zvětšení objemu
břicha
gastrointesti-
nální
perforacePoruchy kůže
a podkožní
tkáně
svědění, vyrážka,
+alopecie
kopřivka, pocení,
noční poty,
+kožní
onemocnění
závažné
bulózníkožní
reakce,
Stevensův-
Johnsonův
syndrom,
toxická
epidermální
nekrolýza
syndromsvalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
hypertonie,
myalgie,
artralgie, bolesti
zad, bolesti krku,
bolest
Poruchy
ledvin a
močových
cest
renální
selháníTřída
orgánových
systémů
MedDRA
Velmi častéČastéMéně častéVzácnéVelmi vzácnéNení
známo
Celkové
poruchy a
reakce v
místě
aplikace
horečka, zimnice,
astenie, bolest
hlavy
bolest nádoru,
zrudnutí,
malátnost,
příznaky
nachlazení,
+únava, +třesavka,
+multiorgánové
selháníbolest v místě
infuze
Vyšetřenípokles hladin IgG
Pro každý příznak byla frekvencestanovena na základě výskytu reakcí všech stupňů označených "+", u kterých byla frekvencestanovena na základě závažných reakcí NCI1zahrnuje reaktivaci a primární infekce; frekvence je založena na R-FC režimu u relabující/refrakterní CLL
2viz též níže uvedený odstavec infekce
3viz též níže uvedený odstavec hematologické nežádoucí reakce
4viz též níže uvedený odstavec účinky spojené s podáním infuze. Vzácně byly hlášeny fatální případy.
5příznaky kraniální neuropatie. Objevily se v různou dobu nejvýše za několik měsíců po ukončení léčby rituximabem.
6pozorováno zejména u pacientů s předchozím kardiálním onemocněním a/nebo kardiotoxickou chemoterapií a byly většinou
spjaty s účinky spojenými s podáním infuze
7včetně fatálních případů
Následující pojmy byly uváděny jako nežádoucí účinkyvprůběhu klinických studií, jejich incidence
však byla ve skupinách pacientů s rituximabempodobná nebo nižší než v kontrolních skupinách:
hematotoxicita, neutropenické infekce, infekce močových cest, senzorické poruchy, horečka.
U více než 50 % pacientů vklinických studiích byly hlášeny známky a příznaky, které byly suspektní
jako účinky spojené s podáním infuze a byly zejména pozorovány v průběhu první infuze, většinou v
první nebo v prvých dvou hodinách. Tyto příznaky byly většinou horečka, zimnice a třesavka. Mezi
další příznaky patří zrudnutí, angioedém, bronchospasmus, zvracení, nauzea, kopřivka/vyrážka, únava,
bolest hlavy, podráždění krku, rinitida, svědění, bolest, tachykardie, hypertenze, hypotenze, dyspnoe,
dyspepsie, asteniea známky syndromunádorového rozpadu. Závažné účinky spojené s podáním
infuze Další reakce, které byly v několika případech hlášeny, byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní
edém a akutní reverzibilní trombocytopenie. S nižší nebo neznámou frekvencíbyly hlášeny
exacerbace již existujících kardiálních onemocnění,jako jsou angina pectoris nebo městnavé srdeční
selhání nebo závažné kardiální poruchymultiorgánové selhání, syndromnádorového rozpadu , syndromuvolnění cytokinů, renální selhání a
respirační selhání. Incidence účinků spojených s podáním infuze se významně snížila u následujících
infuzí a je <1% pacientů při osmém cyklu léčby obsahující rituximab.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Infekce
I když rituximabzpůsobuje depleci Blymfocytů u 70% až 80% pacientů, snížení sérových
koncentrací imunoglobulinů se vyskytuje jen u malého počtu pacientů.
V randomizovaných studiích byly vramenech obsahujících rituximabs vyšší frekvencí hlášeny
lokalizované kandidové infekce a infekce virem herpes zoster. Závažné infekce byly hlášeny u asi 4 %
pacientů léčených rituximabemv monoterapii. V průběhu udržovací léčby rituximabemaž po dobu
dvou let byly pozorovány vyšší frekvenceinfekcí celkově, včetně infekcí stupně 3 a 4 ve srovnání
sobdobím observace. Po dobu dvouletého léčebného období nebyla hlášena žádná kumulativní
toxicita zhlediska infekce. Dále byly hlášeny při léčbě rituximabemjiné závažné virové infekce buď
nové, reaktivované nebo exacerbované, znichž některé byly fatální. Většina pacientů dostávala
rituximabvkombinaci schemoterapií nebo jako součást transplantace hematopoetických kmenových
buněk. Příklady těchto závažných virových infekcí jsou infekce způsobené herpetickými viry
leukoencefalopatie případy fatální PML, které se objevily po progresi onemocnění a jeho opakované léčbě. Byly hlášeny
případy reaktivace hepatitidy B, znichž většina byla u pacientů, kteří dostávali rituximabvkombinaci
s cytotoxickou chemoterapií. U pacientů srelabující/refrakterní CLL byla incidence infekce hepatitidy
B 3/4. stupně Kaposiho sarkomu u pacientů vystavených rituximabu, kteří již dříve trpěli Kaposiho sarkomem. Tyto
případy se vyskytly u neschválených indikací a většina pacientů byla HIV pozitivní.
Hematologické nežádoucí účinky
V klinických studiích s rituximabemvmonoterapii podávaným po dobu 4 týdnů se u malého počtu
pacientů vyskytly hematologické abnormality a byly většinou mírné a reverzibilní. Závažné 3/4průběhu udržovací léčby rituximabempo dobu až dvou let byly hlášeny leukopenie stupně 3/4trombocytopenie byla nízká Vprůběhu léčebného cyklu ve studiích srituximabemv kombinaci s chemoterapií byly hlášeny
leukopenie stupně 3/4 doposud neléčené CLLvyšší frekvencí vporovnání se samotnou chemoterapií. Vyšší incidence neutropenie u pacientů
léčených rituximabema chemoterapií však nebyla spojena s vyšší incidencí infekcí a infestací v
porovnání s pacienty léčenými samotnou chemoterapií. Studieu dosud neléčené a
relabující/refrakterní CLL ukázaly, že až u 25 % pacientů léčených sR-FC byla neutropeniepo léčbě
rituximabemplus FCprolongovaná1x109/l mezi dnem 24 a 42 po poslední dávceneutrofilů pod hodnotou 1x109/l později než 42 dnů po poslední dávce u pacientů, u kterých se dříve
prolongovanáneutropenieneprojevila nebo u těch, u kterých došlo ke znovuobjevenípřed dnem 42Nebyly hlášeny žádné rozdíly vincidencianémie. Některé případy pozdní neutropenie se objevily více
než 4 týdny po poslední infuzi rituximabu. Ve studii u pacientů sCLL ve stádiu C podle Bineta,
kterým byl přípravek podáván jako lék první linie léčby, bylo zaznamenáno více nežádoucích účinků
ve skupině R-FC vporovnání se skupinouFC srelabující/refrakterní CLL byla trombocytopenie stupně 3/4 zaznamenána u11 % pacientů vR-FC
skupině vporovnání s9 % pacientů vFC skupině.
Ve studiích s rituximabemu pacientů s Waldenstromovou makroglobulinemií byly pozorovány
přechodné vzestupy hladin sérových IgM po zahájení léčby, které mohou být spojeny s
hyperviskozitou a souvisejícími příznaky. Přechodný vzestup IgM se většinou vrátil minimálně k
hladině při zahájení v rozmezí 4 měsíců.
Kardiovaskulární nežádoucí účinky
V průběhu klinických studií smonoterapií rituximabembyly hlášeny kardiovaskulární příhody u
18,8% pacientů, přičemž nejčastěji hlášenými událostmi byly hypotenze a hypertenze. Vprůběhu
infuze byly hlášeny případy arytmie stupně 3 nebo 4 tachykardieudálosti ischemieobservace. Ve studiích hodnotících rituximabv kombinaci s chemoterapií byla incidence kardiálních
arytmií stupně 3 a 4, především supraventrikulárních arytmií,jako jsoutachykardie a síňový
flutter/fibrilace,vyšší ve skupině R-CHOP souvisely s predisponujícími podmínkami,jako byly horečka, infekce, akutní infarkt myokardu nebo
již existujících respiračních a kardiovaskulárních onemocnění. Nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi
skupinami R-CHOP a CHOP vincidenci jiných kardiálních událostí stupně 3 a 4 včetně srdečního
selhání, infarktu myokardu a manifestace ischemické choroby srdeční. U CLL byl celkový výskyt
srdečníchchorob stupně 3 nebo 4 nízký jak ve studii sprvní linií léčby studii srelabující/refrakterní CLL Respirační systém
Byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění, některé sfatálním zakončením.
Neurologické poruchy
V průběhu léčebného obdobípacienti během prvního léčebného cyklu tromboembolickou cerebrovaskulární příhodu. Ve výskytu dalších
tromboembolických příhod nebyl mezi skupinami žádný rozdíl. Naopak tři pacienti CHOP měli cerebrovaskulární příhodu, u všech se objevila v období následného pozorování. U CLL
byl celkový výskyt poruch nervového systému stupně 3 nebo 4 nízký jak ve studii sprvní linií léčby
Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie posteriorní leukoencefalopatie křečea psychické poruchy snebo bez průvodní hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrzení
zobrazovacím vyšetřením mozku. U hlášených případů byly zaznamenány rizikové faktory
PRES/RPLS, které zahrnují průvodní onemocnění pacienta, hypertenzi, imunosupresivní léčbu a/nebo
chemoterapii.
Gastrointestinální onemocnění
Gastrointestinální perforace v některých případech vedoucí k úmrtí byly pozorovány u pacientů, kteří
dostávali rituximabv léčbě nehodgkinského lymfomu. Ve většině těchto případů byl rituximab
podáván s chemoterapií.
Hladiny IgG
Vklinických studiích hodnotících udržovací léčbu rituximabemu relabujícího/refrakterního
folikulárního lymfomu byly po indukční léčbě střední hladiny IgG pod dolní hranicí normy následně k vzestupu mediánu hladiny IgG nad LLN, ale vrameni s rituximabemzůstaly nezměněny.
Podíl pacientů s hladinou IgG pod LNN byl v rameni s rituximabempřibližně 60 % po celou dobu
2letého léčebného období, zatímco v ramenise sledováním tento podíl poklesl Nízký počet spontánních a v literatuře popsaných případů hypogamaglobulinemie byl pozorován u
pediatrických pacientů léčených rituximabem, v některých případech závažných a vyžadujících
dlouhodobou substituční terapii imunoglobuliny. Následky dlouhodobé deplece B buněk u
pediatrických pacientů nejsou známy.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza syndrom, některé končící úmrtím.
Vybrané skupiny pacientů -monoterapie rituximabem
Starší Incidence nežádoucích účinkůna lék všech stupňů a stupně 3/ 4 byla obdobná ve skupině starších
vporovnání smladšími pacienty Pacienti s objemným U pacientů sobjemným onemocněním byla zjištěna vyšší incidence nežádoucích účinkůna lék stupně
3/4 ve srovnání s pacienty bez rozsáhlého nádorového postižení jakéhokoli stupně nežádoucích reakcí na lék byla mezi oběma skupinami obdobná.
Opakovaná léčba
Procento pacientů hlásících nežádoucí reakci na lék po opětovném zahájení léčby dalšími cykly
rituximabubylo podobné jako procento pacientů uvádějící nežádoucí reakci na lék po prvním podání
přípravku Vybrané skupiny pacientů –kombinovaná terapie s rituximabem
Starší Incidence 3/4. stupně nežádoucích účinků týkajících se krve a lymfatického systému byla u starších
pacientů vyšší vporovnání smladšími pacienty CLL.
Zkušenosti u pediatrických pacientů sDLBCL/BL/BAL/BLL
Shrnutí bezpečnostního profilu
Byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie chemoterapie vrežimuLMB
≥6měsíců do <18letCelkem 309pediatrických pacientů dostávalo rituximab a bylo zařazenodo populace pro bezpečnostní
analýzu. Pediatričtí pacienti randomizovaní do ramene schemoterapií LMB a rituximabem nebo
zařazení do jednoramenné části studie dostali rituximab vdávce 375mg/m2plochy povrchu těla
formou celkem šesti intravenózních infuzí vkaždém ze dvou konsolidačních cyklů chemoterapie vrežimu LMBBezpečnostní profil rituximabu u pediatrických pacientů neléčeným pokročilým CD20 pozitivním DLBCL/BL/BAL/BLL obecně odpovídal zhlediska typu,
povahy a závažnosti známému bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů sNHL a CLL.Přidání
rituximabu kchemoterapii vyústilo ve zvýšené riziko některých příhod včetně infekcí ve srovnání se samotnou chemoterapií.
Zkušenosti u revmatoidní artritidy
Shrnutí bezpečnostního profilu
Celkový bezpečnostní profil rituximabuu revmatoidní artritidy je založen na údajích od pacientů
zařazených do klinických studií a na údajích ze sledování přípravku po uvedení na trh.
Bezpečnostní profil rituximabuu pacientů stěžkou revmatoidní artritidou níže. Vklinických studiích podstoupilo více než 3100 pacientů nejméně jeden léčebný cyklus a bylo
sledováno po dobu vrozsahu 6 měsíců až více než 5 let; přibližně 2400 pacientů podstoupilo dva nebo
více cyklů léčby, znichž přes 1000 pacientů podstoupilo více než5 cyklů léčby. Informace o
bezpečnosti shromážděné zúdajů po uvedení přípravku na trh odrážejí očekávaný profil nežádoucích
účinků, jak byl pozorován vklinických studiích srituximabemPacientům bylo podáno 2x 1000mg rituximabuvodstupu dvou týdnů a dále methotrexát
methylprednisolonu; pacientům byl prednison podáván také perorálně po dobu 15 dní.
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky jsoushrnuty vtabulce 4. Frekvencejsouuvedenyjako velmi častéúčinky řazeny podleklesající závažnosti.
Nejčastějším nežádoucím účinkem, který byl považován za účinek související spodáním rituximabu,
byly reakce související sinfuzí. Celková incidence IRR vklinických studiích byla 23 % po první
infuzi a klesala sdalšími infuzemi. Závažné IRR byly méně časté převážně vprůběhu úvodního cyklu léčby. Kromě nežádoucích reakcí zaznamenaných v klinických
studiích srituximabempři RA, byly vprůběhu postmarketingového sledování hlášeny případy
progresivní multifokální leukoencefalopatie Tabulka4Souhrn nežádoucích účinků, které byly hlášeny u pacientů srevmatoidní
artritidou léčených rituximabemv klinických studiícha po uvedení přípravku
na trh
Třída
orgánových
systémů
MeDRA
Velmi častéČastéMéně častéVzácnéVelmi vzácnéNení známo
Infekce a
infestace
infekce
horních cest
dýchacích,
močové
infekce
bronchitida,
sinusitida,
gastroenteritida,
tinea pedis
PML, reaktivace
hepatitidy B
závažná virová
infekcePoruchy krve a
lymfatického
systému
neutropenie2pozdní
neutropeniereakce podobná
sérové nemoci
Poruchy
imunitního
systému
4reakce
související
sinfuzí
nauzea,
vyrážka,
pyrexie,
pruritus,
kopřivka,
podráždění
hrdla, návaly
horka,
hypotenze,
rinitida,
třesavka,
tachykardie,
únava,
orofaryngeální
bolest,
periferní otok,
erytém)
4reakce související
sinfuzí
otok,
bronchospazmus,
sípání, otok laryngu,
angioneurotický
edém,
generalizovaný
pruritus, anafylaxe,
anafylaktoidní
reakce)
Celkové poruchy
a reakce vmístě
aplikace
Poruchy
metabolismu a
výživy
hypercholesterolemi
e
Psychiatrické
poruchy
deprese, úzkost
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavyparestezie
migréna, závrať,
ischias
Srdeční poruchyangina
pectoris,
fibrilace síní,
srdeční
selhání,
infarkt
myokardu
flutter síní
Gastrointestináln
í poruchy
dyspepsie, průjem,
gastroezofageální
reflux, ulcerace
vústech, bolest
vhorní části břicha
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
alopecietoxická
epidermální
nekrolýza
syndromStevensův-Johnso
nův syndromTřída
orgánových
systémů
MeDRA
Velmi častéČastéMéně častéVzácnéVelmi vzácnéNení známo
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
artralgie/
muskuloskeletální
bolest, artróza,
bursitida
Vyšetřenísnížení hladin
IgMsnížení IgG hladin1Viz také bod infekce níže
2Kategorie frekvence odvozeny z laboratorních hodnot shromážděných z rutinních laboratorních měření v
klinických studiích.
3Kategorie frekvence odvozeny z údajů po uvedení přípravku na trh.
Reakce, které se objeví do 24 hodin po infuzi. Viz též reakce související s infuzí uvedené níže. Reakce
související s infuzí mohou být následkem hypersenzitivity a/nebo mechanismu účinku.
5Včetně pozorování shromážděných z běžných laboratorních měření.
Včetně případů končících úmrtím.
Opakované léčebné cykly
Aplikace opakovaných léčebných cyklů je spojena spodobným profilem NÚ, jaké byly pozorovány po
první expozici. Frekvencevšech NÚ, které následovaly po první expozici rituximabu, byla vyšší
vprůběhu prvních 6 měsíců a poté klesala. Toto je zvětší části přičítáno reakcím souvisejícím sinfuzí
byly nejčastější právě vprůběhu prvních 6 měsíců léčby.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Reakce související s infuzí
Nejčastějšími NÚ, které následovaly po podání rituximabuvklinických studiích, byly reakce
související sinfuzí při první expozici rituximabu. Incidence IRR klesala u všech následujících infuzí. Vklinických
studiích prodělalo těžkou IRR méně než 1 % pacientů vklinických studiích zaznamenány žádné CTC stupně 4 ani úmrtí. Procento příhod CTC stupně 3 a procento IRR, které vedlo kukončení léčby,
klesalo vprůběhu následujících cyklů a od 3. cyklu byly tyto příhody vzácné. Premedikace
intravenózními glukokortikoidy významně snížila incidenci a závažnost IRR uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné reakce související sinfuzí, které končily úmrtím.
Ve studii zaměřenénavyhodnocení bezpečnosti zrychlenéinfuzerituximabuu pacientů srevmatoidní
artritidou bylopacientůmse středně těžkouaž závažnou aktivní RA, u kterých se nevyskytly závažné
reakce související sinfuzívprůběhu nebo do24 h od jejich první infuze,umožněnopřijímat
2hodinovouintravenózní infuzirituximabu. Pacienti sanamnézou závažné reakce na infuzi
biologickou léčbou RA nesměli být zařazeni. Počet případů, typy a závažnost reakcí souvisejících
sinfuzí jsou v souladusdříve pozorovanýmiúdaji. Nebyly pozorovány žádnézávažné reakce
související sinfuzí.
Infekce
U pacientů léčených rituximabembyla celková četnost výskytu infekcí hlášených zklinických studií
přibližně 94 na 100 paciento-roků. Většinou se jednalo o mírné a středně těžké infekce horních
dýchacích cest a infekce močových cest. Incidence těžkých infekcí, nebo infekcí, které vyžadovaly i.v.
podání antibiotik, byla přibližně 4 na 100 paciento-roků. Během opakovaných cyklů léčby
rituximabemnedocházelo kžádnému významnému zvýšení četností těžkých infekcí. Vprůběhu
klinických studií byly zaznamenány infekce dolních cest dýchacích podobnou incidenci vrameni sléčbou rituximabemve srovnání sramenem kontrolním.
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s RA léčených rituximabem hlášeny závažné virové
infekce.
Po podávání rituximabuk léčbě autoimunitních onemocnění byly zaznamenány případy progresivní
multifokální leukoencefalopatie s fatálním zakončením. Autoimunitní onemocnění zahrnovala
revmatoidní artritidu a další nespecifikovaná autoimunitní onemocnění, včetně systémového lupus
erythematodes U pacientů s nehodgkinskými lymfomy, kteří jsou léčeni rituximabemvkombinaci scytotoxickou
chemoterapií, byly hlášeny případy reaktivace viru hepatitidy B Případ reaktivace infekce virem hepatitidy B byl také velmi vzácně hlášen u pacientů srevmatoidní
artritidouléčených rituximabemKardiovaskulární nežádoucí účinky
U pacientů léčených rituximabembyly těžké kardiální účinky zaznamenánysčetností 1,3 na paciento-roků ve srovnání s1,3 na 100 paciento-roků ve skupině pacientů dostávajících placebo.
Procento pacientů, kteří prodělali srdeční nežádoucí účinky opakovaných cyklů léčby nezvyšovalo.
Neurologické příhody
Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie encephalopathy syndromeposterior leukoencephalopathyzáchvaty a poruchy vědomí, s přítomnostínebo bez přítomnosti hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS
vyžaduje potvrzení zobrazovací vyšetřovací metodou mozku. U nahlášených případů byly zjištěny
rizikové faktory PRES/RPLS, mezi které patří základní onemocnění pacienta, hypertenze,
imunosupresivní léčba a/nebo chemoterapie.
Neutropenie
Výskyt příhod neutropenie byl pozorován přiléčbě rituximabem, znichž většina byla
přechodná a mírné nebo střední závažnosti. Neutropenie se může objevit několik měsíců po podání
rituximabuVplacebem kontrolovaných obdobích klinických studií se u 0,94 % rituximabema u 0,27 % Případy neutropenie, včetně závažného pozdějšího nástupu a přetrvávající neutropenie, byly vzácně
hlášeny po uvedení přípravku na trh, některé znich byly spojeny sinfekcemi končícími úmrtím.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýzasyndrom, některé končící úmrtím.
Laboratorní odchylky
Hypogamaglobulinemie léčených rituximabem. Po rozvoji nízkých IgG nebo IgM nebyla míra celkových infekcí nebo
závažných infekcí zvýšena Nízký počet spontánních a v literatuře popsaných případů hypogamaglobulinemie byl pozorován
u pediatrických pacientů léčených rituximabem, v některých případech závažných avyžadujících
dlouhodobou substituční terapii imunoglobuliny. Následky dlouhodobé deplece B buněk
u pediatrických pacientů nejsou známy.
Zkušenosti sgranulomatózou spolyangiitidou Indukce remiseudospělýchVe studii 1 GPA/MPAbylo 99dospělých pacientů léčenoza účelem indukce remise GPA a MPA
rituximabemNežádoucí účinky uvedené vtabulce 5 bylyvšechny nežádoucí reakce, které se objevily sincidencí
≥5 % ve skupině léčené rituximabema svyšší frekvencí než ve srovnávací skupině.
Tabulka 5Nežádoucí účinky, které se v6 měsících vyskytly u ≥ 5 % dospělých pacientů
léčených rituximabemve studii 1 GPA/MPAfrekvencí než usrovnávací skupinynebo se vyskytly po uvedení přípravku na trh
Třída orgánových systémůMedDRA
Nežádoucí účinky
zj,xJ,0R,
č0N,xR,ú80N,Infekce močových cestBronchitidaHerpes zosterNazofaryngitidaZávažná virová infekce1Není známo
T/jůRK: xjJ, úHyperkalemieTInsomnieT/jůRK: 0,jJ/J1K/ HypertenzeZrudnutíý,KašelDyspnoeEpistaxeNazální kongesceMúPrůjemDyspepsieZácpaT/jůRK: xěU, úP/gx/U0I 4x50V
AknéT/jůRK: SvalovéspazmyArtralgieBolest zadSvalová slabostMuskuloskeletální bolestBolest končetinŽ,Periferní edémk:-,42,0I
Snížené množstvíhemoglobinu1Pozorovaná po uvedení přípravku na trh. Viz také bod infekce níže
Udržovací léčbaudospělých Ve studii 2 GPA/MPAbylo celkem 57dospělých pacientů stěžkou aktivní GPA a MPA léčeno
rituximabemkudržení remise Tabulka 6Nežádoucí účinky, které se vyskytly u ≥5% dospělých pacientů léčených
rituximabemve studii 2 GPA/MPAsrovnávací skupinynebo se vyskytly po uvedení přípravku natrh
Třída orgánových systémůMedDRA
Nežádoucí účinekFrekvence
Infekce a infestace
BronchitidaRinitidaZávažná virová infekce1není známo
ý,DyspnoeMúPrůjemŽ,HorečkaChřipku připomínajícíonemocněníPeriferní edémT/jú0V0IB /4júJ: ú Pj/R,gůj5Reakce související sinfuzí1Pozorovaná po uvedení přípravku na trh. Viz také bod infekce níže.
2Údaje o reakcích souvisejících s infuzíjsou uvedeny včásti popisující vybrané nežádoucí účinky.
Celkový bezpečnostní profil odpovídal dobře zavedenému bezpečnostnímu profilu rituximabu
vregistrovaných autoimunitních indikacích včetně GPA/MPA. Nežádoucí příhody vedoucí kukončení
léčby se vyskytly celkem u4%pacientů vramenu srituximabem. Nežádoucí příhody vramenu
srituximabembyly většinou mírně nebo středně závažné. Užádného pacienta vramenu srituximabem
nedošlo kfatálnínežádoucí příhodě.
Nejčastějšími hlášenými příhodami považovanými za nežádoucí účinky byly reakce související s
infuzía infekce.
Dlouhodobé následné sledováníVdlouhodobé observační studii bezpečnosti bylo 97pacientů sGPA/MPA léčeno rituximabem
lékaře. Celkový bezpečnostní profil odpovídal dobře zavedenému bezpečnostnímu profilu rituximabu
vindikacích RA a GPA/MPA a nebyly hlášeny žádné nové nežádoucí účinky.

Pediatrická populace

Byla provedena otevřená studie sjedním ramenem s25pediatrickými pacienty stěžkou, aktivní GPA
nebo MPA. Celkové studijní období zahrnovalo 6měsíční fázi indukce remise s nejméně 18měsíčním
následným sledováním až do celkem 4,5let. Během fáze následného sledování byl rituximab podáván
podle úsudku zkoušejícího lékaře povolena souběžná léčba jiným imunosupresivním přípravkem Za nežádoucí účinky byly považovány nežádoucí příhody sincidencí ≥10%. Patřily knim: infekce
na infuzi obdobíobdobíBezpečnostní profil rituximabu byl běhemcelkového studijního období konzistentní sprofilem
hlášeným během fáze indukce remise.
Bezpečnostní profil rituximabu upediatrických pacientů sGPA nebo MPA odpovídal typem, povahou
a závažností známému bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů ve schválených autoimunitních
indikacích včetně GPA nebo MPA u dospělých.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Reakce související sinfuzí
Ve studii 1 GPA/MPA definovány jako jakýkoli nežádoucí účinek, který se objevil vprůběhu 24 hodin po podání infuze a
který byl zkoušejícím považován za nežádoucí účinek související sinfuzí u populace hodnocené
zdůvodu bezpečnosti. Rituximabembylo léčeno 99pacientů a 12 jeden nežádoucí účinek související s infuzí. Všechny nežádoucí účinky související s infuzíbyly stupně
nebo 2podle CTC. Nejčastější nežádoucí účinky související s infuzízahrnovaly syndrom uvolňování
cytokinů, návaly horka, podráždění v krkua tremor. Rituximabbyl podáván vkombinaci
sintravenózně podávanýmiglukokortikoidy, které mohou incidenci a závažnost těchto nežádoucích
účinkůsnižovat.
Ve studii 2 GPA/MPAvramenu srituximabemvyskytla nejméně jedna reakce související s infuzí. Incidence příznaků reakce
související s infuzíbyla nejvyšší během první infuze nebo po ní tříd systémových orgánů „Respirační, hrudní a mediastinální poruchy“ a „Poruchy kůže a podkožní
tkáně“.
Vklinickém hodnocení pediatrických pacientů sGPA nebo MPA se hlášené reakce na infuzi vyskytly
převážně při první infuzi snižovala reakce na infuzi hlášenými během fáze indukce remise byly: bolest hlavy, vyrážka, rýma a horečka
dospělých pacientů sGPA nebo MPA léčených rituximabem. Většina reakcí na infuzi byla stupně1 a
stupně2, dvě reakce na infuze byly nezávažné reakce stupně3 a nebyly hlášeny žádné reakce na infuzi
stupně4 ani 5. Ujednoho pacienta byla hlášena jedna závažná reakce na infuzi stupněInfekce
Ve studii 1 GPA/MPAbyl celkový výskyt infekce přibližně 237 na 100 pacientoroků spolehlivosti197 -285ažstředně závažné a byly zastoupenyvětšinouinfekcemihorních cest dýchacích, pásovým oparema
infekcemimočových cest. Výskyt závažnýchinfekcí byl přibližně 25 na 100 pacientoroků. Nejčastěji
hlášenouzávažnouinfekcíve skupině léčené rituximabembyla pneumonie sfrekvencí 4 %.
Ve studii 2 GPA/MPAse u 30 z57 Incidence infekcí všech stupňů byla u obou ramen podobná. Infekce byly většinou mírné až středně
závažné. Nejčastějšími infekcemi vramenu srituximabembyly infekce horních cest dýchacích,
gastroenteritida, infekce močových cest a herpes zoster. Incidence závažných infekcí byla u obou
ramen podobnánebo středně těžká bronchitida.
Vklinickém hodnocení u pediatrických pacientů stěžkou, aktivní GPA a MPA bylo 91 % hlášených
infekcí nezávažných a 90 % bylo mírných až středně těžkých.
Nejčastějšími infekcemi vcelkové studijní fázi byly: infekce horních cest dýchacích sinusitida infekce, ke kterým patřily: chřipka Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů sGPA/MPA léčených rituximabem hlášeny závažné
virové infekce.
Malignity
Ve studii 1 GPA/MPA byla incidence malignit u pacientů léčených rituximabemvklinické studii
sGPA a MPA 2,00 na 100 pacientoroků při běžném uzavření dat ze studiedokončil období následného sledováníincidence maligních onemocnění podobná incidenci, která byla dříve zaznamenanáu pacientů
sANCA-asociovanou vaskulitidou.
Vpediatrickém klinickém hodnocení snásledným obdobím až 54měsíců nebyly hlášeny žádné
malignity.
Kardiovaskulární nežádoucí účinky
Ve studii 1 GPA/MPAse kardiálnípříhody vyskytovaly sčetností přibližně273 na 100 pacientoroků
závažnýchkardiálníchpříhod byl 2,1 na 100 pacientoroků Nejčastěji hlášenýmipříhodamibylytachykardie Neurologické příhody
Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie encephalopathy syndromeposterior leukoencephalopathyzáchvaty a poruchy vědomí, s přítomnostínebo bez přítomnosti hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS
vyžaduje potvrzení zobrazovací vyšetřovací metodou mozku. U nahlášených případů byly zjištěny
rizikové faktory PRES/RPLS, mezi které patří základní onemocnění pacienta, hypertenze,
imunosupresivní léčba a/nebo chemoterapie.
Reaktivace hepatitidy B
Po uvedení přípravku na trh byl upacientů sgranulomatózou spolyangiitidou a mikroskopickou
polyangiitidou léčených rituximabemhlášen malý počet případů reaktivace hepatitidy B, znichž
některé končily úmrtím.
Hypogamaglobulinemie
U dospělých i pediatrických pacientů sGPA a MPA, kteří byli léčeni rituximabem, byla pozorována
hypogamaglobulinemie Ve studii 1 GPA/MPAmělo ve skupině léčené rituximabemv6. měsíci 27 %, 58 % resp. 51 %
pacientů spůvodně normálnímihladinami imunoglobulinů nízké hladiny IgA, IgG resp.IgM ve
srovnání s25 %, 50 % resp. 46 % pacientů ve skupině scyklofosfamidem. Celkový výskyt infekcí
nebo závažných infekcí u pacientů snízkou hladinou IgA, IgG nebo IgM nebyl zvýšen.
Ve studii 2 GPA/MPA nebyly během klinického hodnocení zjištěny žádné klinicky významné rozdíly
mezi oběma léčebnými rameny ani pokles hladin celkového imunoglobulinu, IgG, IgM nebo IgA.
Během celkového studijního období pediatrického klinického hodnocení byla u3/25 hlášena hypogamaglobulinemie, 18 nižší než dolní hranice normálních hodnot po dobu alespoň 4měsíců15pacientů mělo zároveň delší dobu nízké hladiny IgMimunoglobuliny závěry, zda u těchto pacientů dlouhodobě nízké hladiny IgG a IgM vedly ke zvýšenému riziku závažné
infekce. Následky dlouhodobé deplece B buněk u pediatrických pacientů nejsou známy.
Neutropenie
Ve studii 1 GPA/MPAse u 24 % pacientů ve skupině léčenérituximabempacientů ve skupině scyklofosfamidemobjevila neutropenie stupně 3 nebo vyššídle CTC.
Neutropenie nebyla spojenaspozorovaným zvýšením závažných infekcí u pacientů léčených
rituximabem.
Ve studii 2 GPA/MPAbyla incidence neutropenie všech stupňů 0% u pacientů léčených rituximabem
vs.5% upacientů léčených azathioprinem.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza syndrom, některé končící úmrtím.
Zkušenost sléčbou onemocnění pemphigus vulgaris Shrnutí bezpečnostního profiluve studii1 PV vléčbě pacientů sonemocněnímpemphigus vulgaris hodnotila randomizovaná, kontrolovaná,
multicentrická, otevřená studie fáze3 u pacientů spemphigem, která zahrnovala 38pacientů
spemphigus vulgaris randomizovaní do skupiny srituximabemdostali úvodníintravenózní infuzi 1000mg vden1 a
druhou intravenózní infuzi 1000mg vden15. Ve 12.a 18.měsíci byly podány udržovací
intravenózní infuze 500mg. Při relapsu mohli pacienti dostat intravenózní infuzi 1000mg bod5.1Ve studii2 PV, randomizované, dvojitě zaslepené, dvojitě matoucí, multicentrické studii saktivním
komparátorem hodnotící účinnost a bezpečnost rituximabu ve srovnání smykofenolát mofetilem
67pacientů sPV rituximab 1000mg podaná intravenózně vden 15 sopakováním vtýdnu24 a 26bod5.1Bezpečnostní profil rituximabu vindikaci PV byl konzistentní se zavedeným bezpečnostním profilem
vjiných schválených autoimunitních indikacích.
Souhrnnežádoucích účinků v tabulcepro studie1 a 2 PV
Nežádoucí účinky ze studií 1 a 2 PV jsou uvedené vtabulce 7. Ve studii1 PVbyly nežádoucí účinky
definovány jako nežádoucí příhody, které se vyskytly sfrekvencí ≥5% u pacientů sPV léčených
rituximabem, sabsolutním rozdílem ≥2% vincidenci mezi skupinou srituximabema skupinou se
standardní dávkou prednisonu do 24.měsíce. Ve studii PV 1 žádnípacienti neukončili léčbu kvůli
nežádoucím účinkům.Ve studii2 PV byly nežádoucí účinky definovány jako nežádoucí příhody, které
se vyskytly sčetností 5% u pacientů sPV vramenu srituximabem a byly vyhodnoceny jako
související.
Tabulka7Nežádoucí účinky upacientů spemphigus vulgaris léčených rituximabemve studii
1PV uvedení přípravku na trh
Třída orgánových
systémů MedDRAVelmi častéČastéNení známo
Infekce a infestaceinfekce horních cest
dýchacích
herpetická infekce,
herpes zoster, orální
herpes,
konjunktivitida,
nazofaringitida,
orální kandidóza,
infekce močových
cest
závažná virová
infekceNovotvary benigní,
maligní a blíže neurčené
polypy)
kožní papilom
Psychiatrické poruchyperzistentní
depresivní porucha
deprese,
podrážděnost
Poruchynervového
systému
bolest hlavyzávrať
Srdeční poruchytachykardie
MúP/jůRK:
bolest v epigastriu
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
alopeciesvědění, kopřivka,
porucha kůže
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
muskoloskeletální
bolest, bolest kloubů,
bolest zad
Celkové poruchy a
reakce vmístě aplikace
Únava, astenie,
horečka
Poranění, otravy a
procedurální komplikace
reakce související
sinfuzí1Pozorovaná po uvedení přípravku na trh. Viz také bod infekce níže.
2Reakce související sinfuzí ve studii1PV zahrnovaly příznaky zaznamenané při
další plánované návštěvě po každé infuzi a nežádoucí příhody, které se vyskytly
vden infuze nebo do jednoho dne od infuze. Nejčastější příznaky reakce
související s infuzí/preferované termíny ve studii 1 PV zahrnovaly bolesti hlavy,
zimnici, vysoký krevní tlak, nauzeu, astenii a bolest.
Nejčastějšími příznaky reakce související sinfuzí/preferovanými termíny ve
studii2 PV byly dyspnoe, erytém, hyperhidróza, návaly horka, hypotenze/nízký
krevní tlak a vyrážka/pruritická vyrážka.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Reakce související s infuzí
Reakce související s infuzí byly ve studii 1PVčasté byly mírné ažstředně závažné. Zastoupení pacientů sreakcí související s infuzí bylo 29% pacientů po první infuzi, 40% Druhy a závažnost příznaků reakcí související s infuzí byly podobné druhům a závažnosti příznaků
zjištěných u pacientů sRA a GPA/MPA.
Ve studii2 PV se reakce související sinfuzí vyskytovaly především při první infuzi a snásledujícími
infuzemi četnost reakcí souvisejících sinfuzí klesala: při první infuzi se reakce související sinfuzí
vyskytly u17,9% pacientů, při druhé u4,5%, při třetí u3% a při čtvrté u3%. Reakce související
sinfuzí stupně1 nebo 2 se vyskytly u11/15pacientů snejméně jednou reakcí. Reakce související
sinfuzí stupně≥3 byly hlášeny u4/15pacientů a vedly kukončení léčby rituximabem; utří ztěchto
čtyř pacientů se jednalo ozávažné vyskytly při první Infekce
Ve studii 1PV seinfekce vsouvislosti sléčbou vyskytly u 14pacientů srituximabemve srovnání s15pacienty Nejčastějšími infekcemi ve skupině srituximabembyly infekce způsobené herpes simplex virem a
varicella-zostervirem, bronchitida, infekce močových cest, mykóza a konjunktivitida. U3pacientů
patogenem Pneumocystis jirovecii, trombóza vyvolaná infekcí, zánět meziobratlové ploténky, plicní
infekce, stafylokoková sepsevyskytla jedna závažná infekce Ve studii2 PV se infekce vyskytly u42pacientů Nejčastějšími infekcemi ve skupině srituximabem a byly infekce horních cest dýchacích, zánět
nosohltanu, orální kandidóza a infekce močových cest. Závažné infekce se vyskytly u6pacientů vramenu srituximabem.
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů sPV léčených rituximabem hlášeny závažné virové
infekce.
Laboratorní odchylky
Ve studii2 PV docházelo vramenu srituximabem po infuzi velmi často kpřechodnému poklesu počtu
lymfocytů vyvolanému úbytkem populací periferních Tlymfocytů a kpřechodnému poklesu hladiny
fosforu. Mělo se za to, že se jednalo oreakci na premedikaci intravenózní infuzí methylprednisolonu.
Ve studii2 PV byly často zjištěny nízké hladiny IgG a velmi často nízké hladiny IgM; nebylo ale
prokázáno zvýšené riziko závažných infekcí po snížení hladin IgG nebo IgM.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného vDodatkuV.

4.9Předávkování

Zklinických studií u lidí jsou dostupné omezené zkušenosti spodáním dávek vyšších než je schválená
dávka intravenózněpodaného rituximabu. Dosud nejvyšší intravenózní dávka rituximabutestovaná u
lidí je 5000mg lymfocytárníleukemií. Nebyly zjištěny žádné další bezpečnostní signály.
U pacientů, u kterých se vyskytne předávkování, má být okamžitě přerušena infuze a mají být pečlivě
sledováni.
Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno pět případů předávkování rituximabem. Ve třech případech
nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. Dva nežádoucí účinky, které byly hlášeny, byly příznaky
podobné chřipcepři dávce 1,8g rituximabu a fatální respirační selhání při dávce 2g rituximabu.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FAPřípravek Ruxience je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky
http://www.ema.europa.eu.
Rituximab se specificky váže na transmembránový antigen CD20, což je neglykosylovaný
fosfoprotein vyskytující sena pre-B a zralých Blymfocytech. Tento antigen je exprimován >95%
všech nehodgkinských lymfomů původem z B buněk.
CD20 se nachází na normálních i maligních B-lymfocytech, není přítomen na hematopoetických
kmenových buňkách, pro-B-buňkách, normálních plazmatických buňkách ani na jiných normálních
tkáních. Antigen se po navázání protilátky neinternalizuje a není také uvolňován z povrchu buňky.
CD20 necirkuluje v plazmě jako volný antigen a tedy nevzniká kompetice o navázání protilátek.
Rituximab se svým Fab fragmentem naváže na CD20 antigen na povrchu Blymfocytů a
prostřednictvím Fc domény může být zahájena efektorová imunitní reakce, která vede k lýze B
lymfocytů. Možné mechanizmy, kterými je lýza Blymfocytů zprostředkována, zahrnují jednak
cytotoxickou reakci vyvolanou účinkem komplementu jednak protilátkami zprostředkovanou buněčnou cytotoxicitu či více Fcreceptorů na povrchu granulocytů, makrofágů a NK buněk. Rovněž bylo prokázáno, že
vazba rituximabu na antigen CD 20 přítomný na B lymfocytech vyvolává buněčnou smrt navozením
apoptózy.
Počet Blymfocytů v periferní krvi se snižuje pod normu po podání první dávky rituximabu. U
pacientů léčených z důvodu hematologických malignit se objevila nová populaceB buněk během měsíců po léčbě a obvykle byl jejich normální počet obnoven během12 měsíců po ukončení terapie,
ačkoli u některých pacientů to může trvat délerituximabuvodstupu 14 dní pozorována bezprostřední deplece Blymfocytů vperiferní krvi. Počet
Blymfocytů vperiferní krvi začal stoupat od 24. týdne a u většiny pacientů bylo pozorováno obnovení
populace do 40. týdne, ať byl rituximabpodáván jako monoterapie nebo vkombinaci
smethotrexátem.U malého procenta pacientů došlo po poslední dávce rituximabukprolongované
depleci periferních B-buněk trvající 2 roky nebo déle.U pacientů sGPAnebo MPAse počet
periferních B-buněk snížil na <10 buněk/μl po dvoutýdenním podávání infuzí rituximabu 375mg/ma na této úrovni zůstal u většiny pacientů po dobu dalších 6 měsíců. U většiny pacientů 12 měsících prokázaly známky návratu B-buněk spočtem >10 buněk/μl, po 18 měsících se počet
zvýšil u 87 % pacientů.
Klinické zkušenosti v léčbě nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytárníleukemie
Folikulární lymfomy
Monoterapie
Úvodní terapie 4 dávky jednou týdně
Vklíčové studii bylo léčeno 166 pacientů srelabujícím nebo chemorezistentním nízce maligním nebo
folikulárním B nehodgkinským lymfomem. Nemocní dostávali dávku 375mg/m2rituximabu
podávaného ve formě intravenózní infuze jednou týdně po dobu čtyř po sobě jdoucích týdnů. Celkový
výskyt odpovědí na léčbu částečnou stanoven na 13,0 měsíců. Multivariantní analýza prokázala lepší terapeutickou odpověď u pacientů,
jejichž onemocnění bylo řazeno dle IWF histologických podtypů vporovnání se skupinou A zjistitelná nádorová léze ve svém nejdelším rozměru měřila <5cm vporovnání stěmi, u kterých byl
průměr tumoru >7cm než vchemorezistentním relapsu Odpověď na léčbu u nemocných, kteří prodělali autologní transplantaci kostní dřeně v 78% případů oproti 43% u pacientů bez ABMT. Odpověď na léčbu rituximabem neovlivňovaly
následující faktory: věk, pohlaví, histologický grading, iniciální diagnóza, bulky onemocnění,
normální nebo vyšší hodnota LDH či extranodální onemocnění exaktním testeminfiltrací kostní dřeně ve40%, u nemocných bez infiltrace v59%. Tato korelace ale nebyla potvrzena vregresní analýze, ze
které jako prognosticky významné vycházejí tyto faktory: histologický typ, bcl-2 pozitivita při
zahájeníléčby, rezistence na poslední chemoterapii a bulky onemocnění.
Úvodní terapie 8 dávek jednou týdně
V multicentrické jednoramenné studii bylo celkem 37 pacientů srelabujícím nebo rezistentním
lymfomem nízkého stupně malignity nebo s folikulárním B buněčným NHL léčeno rituximabemv
dávce 375mg/m2povrchu těla, podávané vintravenózní infuzi jednou týdně po dobu osmi po sobě
jdoucích týdnů. ORR byla 57% předpokládanýmediándobydo progrese u pacientů odpovídajících na léčbu byl 19,4 měsíce 5,3-38,9 měsíceÚvodní terapie, „bulky“onemocnění, 4 dávky jednou týdně
Byla hodnocena souhrnná data ze tří různých studií, kde bylo léčeno 39 pacientů srelabujícím nebo
chemorezistentním „bulky“onemocněním lymfomy nebo s folikulárními B-NHL. Pacienti byli léčeni rituximabemvdávce 375mg/m2povrchu
těla, podávané vintravenózní infuzi jednou týdně po dobu čtyř po sobě jdoucích týdnů. ORR byla
36% odpovídajících na léčbu byl 9,6 měsíce Opakovaná léčba4 dávky jednou týdně
Vmulticentrické jednoramenné studii bylozařazeno 58 pacientů srelabujícím nebo
chemorezistentním nízkomaligním lymfomem nebo folikulárním B-buněčným NHL sprokazatelnou
odpovědí na první terapii rituximabem. Dávkování při léčbě relapsu bylo 375mg/m2povrchu těla,
podávané vintravenózní infuzi jednou týdně po dobu čtyř po sobě jdoucích týdnů. Tři pacienti byli
zařazeni po aplikaci dvou cyklů rituximabu, byli tedy ve třetím cyklu. Dva pacienti byli zařazeni do
studie dvakrát. Celkem tedy bylo hodnoceno 60 opakovaných léčebných cyklů, ORR byla 38%
odpovědí 17,8 měsíce Iniciální léčba vkombinaci schemoterapií
Votevřené randomizované studii bylo randomizováno celkem 322 nemocných sdříve neléčeným
folikulárním lymfomem do skupiny léčené chemoterapií CVP 1,4mg/m2do celkové dávky maximálně 2mg vden 1, prednisolon 40mg/m2/den ve dnech 1-5opakující se každé 3 týdny do celkového počtu 8 dávek nebo do skupiny léčené rituximabem
cyklu. Celkem bylo léčeno a zpohledu účinnosti analyzováno 321 nemocných primárního cíle studie -doby doselhání léčby Ve R-CVP skupině byla zaznamenána signifikantně lymfomu na léčbu ve srovnání sCVP významně prodloužila dobu do progrese choroby či úmrtí;33,6 měsíce oproti 14,měsíce skupině CVP byl 13,5 měsíce Srovnání celkového přežití mezi léčebnými skupinami ukázalo významný klinický rozdíl: 80,9 %;zatímco u pacientů v rameni CVP to bylo 71,1 %.
Výsledky tří dalších randomizovaných studií, které použily přípravek rituximabv kombinací s jiným
chemoterapeutickým režimem než CVP zlepšení četnosti odpovědí, na čase závislých parametrů, včetně celkového přežití. Klíčové výsledky
všech 4 studií jsou shrnuty vtabulce8.
Tabulka8Shrnutí klíčových výsledků 4 randomizovaných studií fáze III hodnotících přínos
rituximabus různými chemoterapeutickými režimy u folikulárního lymfomu.
Studie
Léčba
Počet
pacientů
Medián
doby
sledování,
měsíce
ORR
%
CR
%
Mediándoby
TTF/PFS/EFS,
měsíce
OS
%
M39021CVP, 159R-CVP, Medián TTP:
14,33,p<0,53 měsíce
71,80,p=0,GLSG’CHOP, R-CHOP,
Medián TTF:
2,6 roků
Nedosažen
p < 0,18 měsíců
p = 0,OSHO-39MCP, 96R-MCP, 10547759225 Medián PFS:
28,Nedosažen
p < 0,48 měsíců
p = 0,FLCHVP-IFN,
R-CHVP-
IFN, 4285 Medián EFS:
Nedosažen
p < 0,42 měsíce
p = 0,EFS –Přežití bez události
TTP –Doba do progrese či úmrtí
PFS –Přežití bez progrese
TTF –Doba do selhání léčby
OS – Přežití v době analýzy
Udržovací terapie
Dosud neléčený folikulární lymfom
Vprospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické studii fáze III 1193 pacientů sdosud neléčeným
pokročilým folikulárním lymfomem podstoupilo indukční léčbu R-CHOP nebo R-FCM 1018 znich bylo randomizováno kudržovací léčbě rituximabemTyto dvě léčebné skupiny byly dobře vyváženy vzhledem k výchozím charakteristikám a rozsahu
onemocnění. Udržovací léčba rituximabemspočívala vjedné infuzi rituximabuvdávce 375mg/mtělesného povrchu, která byla podávána každé 2měsíce do progrese onemocnění či nejdéle po dobu let.
Byla provedena předem specifikovaná primární analýza smediánemdobysledování 25 měsíců od
randomizace,udržovací léčba rituximabemvedla ve srovnání sesamotným sledováním u dosud
neléčených pacientů sfolikulárním lymfomem ke klinicky důležitému a statisticky významnému
zlepšení vprimárním cílovém parametruúčinnosti, kterým bylopřežití bez progrese zkoušejícímVýznamný přínos udržovací léčby rituximabembyl zaznamenántaké u sekundárních cílových
parametrůstudie, kterými byly přežití bez příhody analýzyData zprodloužené doby sledování pacientů ve studii přínos udržovací léčby rituximabemzhlediska PFS, EFS, TNLT a TNCT Tabulka9Přehled účinnosti rituximabuvs. sledovánívdobě primární analýzy dle protokolu a
po uplynutí mediánu sledování 9 let Primární analýza
Závěrečnáanalýza
Sledování
n=Rituximab
n=Sledování
n=Rituximab
n=Primární parametr účinnosti
Přežití bez progreselog-rank p hodnota<0,0001<0,poměr riziksnížení rizika
0,50 0,61 Celkové přežitílog-rank p hodnota0,72460.poměr rizik snížení rizika
0,89 log-rank p hodnota<0,0001<0,poměr rizik snížení rizika
0,54 log-rank p hodnota0,0003<0,poměr rizik snížení rizika
0,61 log-rank p hodnota0,poměr rizik snížení rizika
0,60 48%67%53%p hodnota chi-kvadrát testu <0,0001<0,poměr šancí*Na konci udržovací léčby/sledování; výsledky konečné analýzy smediánem doby sledování 73 měsíců
NR: nebylo možno dosáhnout v době klinické uzávěrky; TNCT: doba do další chemoterapie; TNLT: doba do další
protilymfomové léčby.
Udržovací léčba rituximabemposkytla konzistentní přínos pro všechny předdefinované hodnocené
podskupiny: pohlaví indukční léčba léčbu účinek u starších pacientů Relabující/refrakterní folikulární lymfom
V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické klinické studii fáze III bylo v prvním kroku
indukční terapie randomizováno 465 pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem do
skupiny podstupující CHOP skupiny léčené rituximabemplus CHOP hlediska vstupních charakteristik a stavu onemocnění. Celkem 334 pacientů, kteří po indukční terapii
dosáhli kompletní nebo částečné remise, bylo randomizováno v druhém kroku do skupiny s udržovací
terapií rituximabemrituximabemspočívala v aplikaci jedné infuze rituximabuv dávce 375mg/m2 plochy povrchu těla,
která byla podávána jedenkrát za 3 měsíce až do doby progrese choroby nebo nejvýše po dobu dvou
let.
Závěrečná analýza účinnosti zahrnovala všechny pacienty, kteří byli randomizováni v obou částech
studie. Po době observace, která byla u pacientů randomizovaných do indukční fáze s mediánemměsíců, se stav pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem, kteří podstoupili terapii
R-CHOP v porovnání s CHOP, signifikantně zlepšil Tabulka10Indukční fáze:přehled výsledků účinnosti CHOP vs. R-CHOP sledování 31 měsícůCHOPR-CHOPHodnota pSnížení rizikaPrimární účinnost ORR2CR2PR212trend testu CR versus PR versus nulová odpověď Vysvětlivky: NA: nedostupná data; ORR: celkový výskyt odpovědí; CR: kompletní odpověď; PR: částečná odpověď
U pacientů randomizovaných do udržovací fáze klinické studie byl medián doby observace 28měsíců
od randomizace. Udržovací léčba rituximabemvedla ke klinicky relevantnímu a statisticky
významnému zlepšení z hlediska primárního cíle, PFS relapsu, progrese choroby nebo úmrtíporovnání s 14,3 měsíce ve skupině bez léčby. Použití regresní analýzy důsledku udržovací léčby rituximabemje riziko progrese nebo úmrtí sníženo o 61% ve srovnání se
skupinou bez léčby zKaplan-Meierových křivek po 12 měsících léčby byl 78% ve skupině s udržovací léčbou
rituximabemoproti 57% ve skupině bez léčby. Analýza celkového přežití potvrdila signifikantní
výhodnost udržovací léčby rituximabemoproti observační skupině důsledku udržovací léčby rituximabembylo riziko úmrtí sníženo o 56% Tabulka11Udržovací fáze: přehled výsledků účinnosti ve skupině léčené rituximabemoproti
observační skupině Parametr účinnostiUrčení mediánu doby kdosažení stanoveného parametru
metodou Kaplan-Meier
Snížení
rizika
Observace
hodnota p
Doba přežití bez progrese onemocněnía
16,553,70,Analýza podskupin
PFS
CHOP
R-CHOP
CR
PR
OS
CHOP
R-CHOP
11,22,14,14,NR
NR
37,51,52,37,NR
NR
<0,0,0,<0,0,0,NR: nedosaženo; a: relevantní pouze u pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi
Výhodnost udržovací léčby rituximabembyla potvrzena ve všech analyzovaných podskupinách bez
ohledu na indukční režim nebo PRPFS u pacientů odpovídajících na indukční terapii CHOP p<0,0001rituximabemsignifikantně výhodnou i z hlediska celkového přežití, a to jak u pacientů odpovídajících
na CHOP, taku pacientů odpovídajících na R-CHOP, ačkoli pro potvrzení tohoto zjištění je zapotřebí
delší doba sledování po léčbě.
Difuzní velkobuněčný nehodgkinský lymfom z B buněkudospělých pacientů
Třista devadesát devětdosud neléčených starších pacientů difuzním velkobuněčným B-nehodgkinským lymfomem bylo vrámci randomizované, otevřené studie
léčeno osmi cykly standardní chemoterapie CHOP 50mg/m2den 1, vinkristin 1,4mg/m2den 1 do maximální dávky 2mg a prednison 40mg/m2/den
podávaný ve dnech 1-5Závěrečná analýza účinnosti byla provedena u všech randomizovaných pacientů vyrovnané sohledem na charakteristiku a pokročilost onemocnění na počátku léčby. Závěrečná
analýza potvrdila, že léčebný režim R-CHOP byl spojen sklinicky relevantním a statisticky
významným prodloužením přežití bez výskytu nežádoucích příhod kde příhodou bylo úmrtí, relaps nebo progrese lymfomu, nebo zahájení nové léčby lymfomuCHOP, což představuje snížení rizika o 41%. Celkové přežití ve 24. měsíci bylo 68,2% ve skupině
léčené R-CHOP ve srovnání s57,4% ve skupině léčené režimem CHOP. Následná analýza celkového
přežití, provedená po 60 měsících následného sledování, potvrdila větší prospěšnost R-CHOP než
CHOP Analýza všech sekundárních parametrů bez známek nemoci, trvání odpovědičetnost odezvy na léčbu po 8 cyklech byla 76,2% ve skupině léčené R-CHOP a 62,4% ve skupině
léčené CHOP podskupinách pacientů ß2 2 mikroglobulin, LDH, albumin, B-symptomy, „bulky“ onemocnění, extranodálnímanifestace,
postižení kostní dřeněoproti CHOPvysoce a nízkorizikových pacientů podle IPI korigovaného na věk.
Klinické laboratorní nálezy
U 67 nemocných vyšetřovaných pro přítomnost HAMA zaznamenána žádná odpověď. Z 356 nemocných vyšetřovaných pro přítomnostprotilátek pro léku
Chronická lymfocytárníleukemie
Ve dvou otevřených, randomizovaných studiích bylo celkem 817 dosud neléčenýchpacientů a pacientů srelabující/refrakterní CLL randomizováno k léčbě buď chemoterapií FC 25mg/m2, cyklofosfamid 250mg/m2, dny 1-3rituximabemv kombinaci s chemoterapií FC léčebných cyklů. Ze studie srelabující/refrakterní CLL byli vyloučeni pacienti, kteří byli dříve léčeni
monoklonálními protilátkami nebo kteří nereagovali remise na dobu alespoň 6 měsícůAnalýza účinnosti byla provedena u 810 pacientů tabulka12aa tabulka12bVe studii sprvní linií léčby při mediánudobysledování 48,1 měsíce byl medián dobypřežití bez
progrese ve skupině R-FC 55 měsíců a ve skupině FC 33 měsíce celkového přežití nadále prokazuje významný přínos léčby R-FC oproti samotné chemoterapii FC
pozorován ve většině podskupin pacientů analyzovaných na základě vstupního rizika chorobystádia chorobydle Bineta A-CTabulka12aLéčba chronické lymfocytárníleukemie v první linii
Přehled výsledků účinnosti pro kombinaci rituximabplus FC vs. samotné
FC -mediándobysledování 48,1měsíce
Parametr účinnostiOdhad mediánudoby do události dle
Kaplan-Meiera Snížení
rizika
FC
p hodnota
Přežití bez progrese Přežití bez události31,351,8<0,Léčebná odpověď PR)
72,6%85,8%<0,0001n.a.
Četnost CR 16,9%36,0%<0,0001 n.a.
Trvání odpovědi*36,257,3<0,000144 %
Přežití bez známek choroby
48,960,30,052031 %
Doba do další léčby47,269,7<0,000142 %
Analýza léčebné odpovědi a četnosti CR pomocí Chí-kvadrátového testu.NR: nedosaženo; n.a.: není použitelné
*: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR, nPR, PR
**: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR

Tabulka12bPrvní linie léčby chronické lymfocytárníleukemie
Poměryrizik pro přežití bez progrese podle stádiadle Binetadobysledování 48,1 měsíce
Přežití bez progrese CI)
p-hodnota
neadjustovanýStádium Adle Bineta22180,39 Ve studii srelabující/refrakterní CLL bylo přežití bez progrese ve skupině R-FC a 20,6 měsíců ve skupině FC u téměř všech pacientů analyzovaných subskupin podle rizika onemocnění na začátku studie. Mírné,
ale ne významné zlepšení vcelkovém přežití bylo zaznamenáno v rameni R-FC vporovnání sFC.
Tabulka13Léčba relabující/refrakterní chronické lymfocytárníleukemie -shrnutí výsledků
účinnosti rituximabusFC vporovnání sFC samotným 25,3 měsícůParametr účinnostiOdhad mediánudoby do události dle
Kaplan-Meiera Snížení
rizika
FC
p hodnota
Přežití bez progrese Celkové přežití 51,9NR0,287417 %
Přežití bez události19,328,70,000236 %
Léčebná odpověď PR)
58,0%69,9%0,0034n.a.
Četnost CR13,0%24,3%0,0007 n.a.
Trvání odpovědi *27,639,60,02523 Přežití bez známek choroby
42,239,60,8842-6 %
Doba do další léčby34,2NR0,002435 %
Analýza léčebné odpovědi a četnosti CR pomocí Chí-kvadrátového testu.
*: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR, nPR, PR; NR: nedosaženo n.a. není použitelné
**: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR;
Výsledky z dalších podpůrných studií, které využívaly v léčbě CLL rituximabemv kombinaci s jinými
chemoterapeutickými režimy u dříve neléčených a/nebo relabujících/refrakterních pacientů sCLL
kompletních léčebných odpovědí s prospěchem v PFS, i když smírně vyšší toxicitou myelotoxicitouÚdaje od přibližně 180 pacientů již vminulosti léčených rituximabemprokázaly klinický přínos

Pediatrická populace

Byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie chemoterapie vrežimu LMB
methotrexát, cytarabin, doxorubicin, etoposid a intrathekální trojkombinace
[methotrexát/cytarabin/kortikosteroid]upediatrických pacientů sdosud neléčeným pokročilým CD20 pozitivním DLBCL/BL/BAL/BLL.
Pokročilý je definován jako stadiumIII se zvýšenouhladinou LDH BAL. Pacienti byli randomizováni do skupiny schemoterapií LMB nebo šesti intravenózními
infuzemi rituximabu vdávce 375mg/m2povrchu těla vkombinaci schemoterapií LMB vkaždém ze dvou indukčních cyklů a po jedné vkaždém ze dvou konsolidačních cyklů chemoterapie
vrežimu LMBjeden pacient mladší 3let dostal rituximab vkombinaci schemoterapií vrežimu LMB.
Výchozí charakteristiky vobou léčebných ramenech -LMB LMB a 8let vramenu R-LMB. Přibližně polovina pacientů byla ve skupiněB a 49,4% vramenu R-LMBpacientů zramene LMB a 11,0% zramene R-LMB. Většina pacientů měla na základěMurphyho
klasifikace BL stadiaIII nálezem vCNS 73,2% vramenu R-LMBpřežití bez příhod malignity, úmrtí zjakékoliv příčiny nebo absence odpovědi sprůkazem životaschopných buněk
vreziduu po druhém cyklu CYVE podle toho, co nastane dříve. Sekundárními cílovými parametry
účinnosti bylo celkové přežití Při předem specifikované interim analýze smediánem následného sledování přibližně 1rok bylo
zjištěno klinicky relevantní zlepšení primárního cílového parametru EFS sodhadovaným ročním
výskytem 94,2% LMB a sHR 0,33 výsledku byla randomizace na doporučení nezávislé komise pro kontrolu studijních dat zastavena a pacienti vramenu LMB mohli být převedeni do ramene srituximabem.
Primární analýzy účinnosti byly provedeny s328randomizovanými pacienty smediánem následného
sledování 3,1roku. Přehled výsledků je uveden vtabulceTabulka14 Přehled výsledků primární analýzy účinnosti AnalýzaLMB28příhod10příhod
Jednostranný log-rank test shodnotoup 0,HR upravený na základě Coxova modelu 0,32 3letech
82,93,OS
20úmrtí8úmrtí
Jednostranný log-rank test shodnotoup 0,HR upravený na základě Coxova modelu 0,36 Výskyt CR93,6% Zkratky: EFS: přežití bez události, OS: celkové přežití, CR: úplná remise
Primární analýza účinnosti prokázala přínos rituximabu vkombinaci schemoterapií LMB zhlediska
EFS ve srovnání se samotnou chemoterapií LMB; EFS HR 0,32 Coxovy regresní analýzy pro národní skupinu, histologii a léčebnou skupinu. Zatímco nebyly
pozorovány mezi oběma léčebnými skupinami žádné významné rozdíly vpočtech pacientů, kteří
dosáhli úplné remise, přínos přidání rituximabu kchemoterapii LMB byl prokázán i pro sekundární
cílový parametr OS; OS HR 0,36 Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
srituximabemu všech podskupin pediatrické populace sfolikulárním lymfomem a chronickou
lymfocytárníleukemiía vpediatrické populaci od narození do <6měsíců sCD20 pozitivním
difuzním velkobuněčným B-lymfomem. Informace o použití u pediatrické populaceviz bod 4.Klinické zkušenosti v léčbě revmatoidní artritidy
Bezpečnost a účinnost rituximabuz hlediska zmírnění příznaků a známek revmatoidní artritidy u
pacientů snedostatečnou odpovědí na léčbu inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru demonstrována v klíčové randomizované, kontrolované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii
Studie 1 hodnotila 517 pacientů, kteří vykazovali nedostatečné odpovědi nebo nesnášenlivost na jednu
či více terapií inhibitory TNF. Pacienti, kteří byli vybráni do studií, měli aktivní revmatoidní artritidu,
diagnostikovanou vsouladu skritérii Amerického sdružení pro revmatologii of Rheumatologydostávali 2 x 1000mg rituximabui.v. infuzínebo placebo vkombinaci sMTX. Všichni pacienti
dostávali souběžnou léčbu 60mg perorálního prednisonu vednech 2 -7 a 30mg vednech 8 -14 po
první infuzi. Primárním cílovým parametrembyl podíl pacientů, kteří dosáhli ve 24. týdnu odpovědi
ACR20. Pacienti byli dále sledováni i po týdnu 24 z hlediska dlouhodobých cílů, což zahrnovalo i
radiologické vyšetření po 56 týdnech a 104 týdnech. Během této doby dostalo mezi týdny 24 a rituximabv rámci prodloužené otevřené klinické studie 81 % pacientů ze skupiny léčené původně
placebem.
Studie srituximabemu pacientů sčasnou artritidou pacienti snedostatečnou odpovědí na methotrexát, ale dosud neléčení inhibitory TNF-alfaprimární cílové parametry. Rituximabnení u těchto pacientů indikován, protože údaje o bezpečnosti
týkající se dlouhodobé léčby rituximabemnejsou dostatečné, zvláště co se týká rizika rozvoje malignit
a PML.
Výsledky z hlediska aktivity onemocnění
Rituximabvkombinaci smethotrexátem významně zvýšil podíl pacientů vykazujících nejméně 20%
zlepšení ACR skóre ve srovnání s pacienty léčenými samotným methotrexátem všech vývojovýchstudiích byl prospěch léčby u pacientů obdobný nezávisle na věku, pohlaví, ploše
povrchu těla, rase, počtu předchozích terapií nebo stavu onemocnění.
Klinicky a statisticky významné zlepšení bylo zaznamenáno také ve všech jednotlivých složkách ACR
odpovědi HAQ, hodnocení stupně bolesti a C-reaktivníchproteinů Tabulka15Klinické výsledky podle primárního cílového parametru účinnosti ve studii Výsledek†Placebo+MTXRituximab+MTX
Studie 1 N= 201N= ACR20 36 ACR50 11 ACR703 EULAR odpověď
44 Průměrná změna
DAS
-0,34-1,83***
† Výsledek v 24 týdnech
Významný rozdíl v porovnání s placebem + MTX v době hodnocení primárního cílového parametruúčinnosti: ***p≤0,Pacienti léčení rituximabemvkombinaci s methotrexátem měli významně větší snížení skóre aktivity
onemocnění dosaženo podobně dobré až střední odpovědi dle kritérií Evropské ligy proti revmatismu European League Against Rheumatismmethotrexát ve srovnání s pacienty léčenými samotným methotrexátem Radiologická odpověď
Strukturální poškození kloubů bylo hodnoceno radiograficky a bylo vyjádřeno jako změnav
modifikovaném celkovém skóre dle Sharpa položkách -ve skóre erozí a skóre zúžení kloubní štěrbiny.
Ve studii 1 prováděné u pacientů s nedostatečnou odpovědí či s nesnášenlivostí jedné či více léčeb
inhibitorem TNF, kteří dostávali rituximabvkombinaci smethotrexátem, byla prokázána po
56týdnech významně menší radiologická progrese než u pacientů, kteří byli zpočátku léčeni samotným
methotrexátem. Z pacientů léčených původně samotným methotrexátem jich do týdne 56 81%
podstoupilo léčbu rituximabembuďto jako záchrannou léčbu mezi týdny 16-24 nebo v průběhu
prodloužené studie. Větší část pacientů léčená od počátku kombinací rituximabu/MTX také neměla po
56týdnech progresi erozí Tabulka16Radiografické výsledky v1. roce Placebo+MTXRituximab+MTX
x1000mg
Studie 1 Modifikované celkové skóre dle
Sharpa
2,301,Skóre erozí1,320,Skóre zúžení kloubních štěrbin0,980,41**
Podíl pacientů bez radiografických
změn
46 %53 %, NS
Podíl pacientů bez erozivních změn 52 %60%, NS
150 pacientů původně randomizovaných do skupiny s placebem + MTX ve studii 1 dostalo během jednoho roku alespoň
jeden cyklus léčby RTX + MTX
* p <0,05, ** p < 0,001. Vysvětlivky: NS: nevýznamný
Inhibice rychlosti progrese kloubního poškození byla rovněžpozorována dlouhodobě. Radiografická
analýza ve2.roce ve studii 1 prokázala významné snížení progrese strukturálního kloubního
poškození u pacientů, kteří dostávali rituximabv kombinaci s methotrexátem vporovnání
smethotrexátem samotným, stejně jako významně vyšší podíl pacientů bez progrese kloubního
poškození během dvou let.
Fyzické funkce a výsledky zhlediska kvality života
Bylo pozorováno významné snížení indexu HAQ-DI a indexu únavy léčených rituximabemve srovnání spacienty léčenými pouze methotrexátem. Podíl pacientů léčených
rituximabem, který vykazoval minimální klinicky významný rozdíl important differencebyl rovněž vyšší, než mezi pacienty dostávajícími methotrexát samotný Významné zlepšení kvality života v souvislosti se zdravím bylo rovněž prokázáno významným
zlepšením jak ve skóre fyzického zdraví vyšší podíl pacientů Tabulka17Výsledky fyzických funkcí a kvality života v týdnu 24 ve studii Výsledky†Placebo+MTXRituximab+MTX
CdRhSdelzhSea t/0kř3Z
eEOM)
Mý)
eEOTó
řMýG***
% HAQ-DI MCID20 %51 %
Průměrná změna ve FACIT-T-0,5-9,1***
Průměrnázměna ve SF-PHS
n=0,n=5,8***
% SF-36 PHS MCID13 %48 %***
Průměrnázměna ve SF-MHS
1,34,7**
% SF-36 MHS MCID20 %38 %*
† Výsledky v týdnu Významný rozdíl ve srovnání s placebem v době hodnocení primárního cílového parametruúčinnosti: * p < 0,05;**p <
0,001 ***p ≤ 0,MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS >5,42;MCID SF-36 MHS > 6,Účinnost u pacientů séropozitivních na autoprotilátky Pacienti séropozitivní na revmatoidní faktor kteří byli léčeni rituximabemvkombinaci smethotrexátem, vykazovali lepší odpověď vporovnání
spacienty negativními na obě autoprotilátky.
Parametry účinnosti u pacientů léčených rituximabembyly analyzovány na základě stavu
autoprotilátek před zahájením léčby. Vtýdnu 24 měli pacienti, kteří byli séropozitivní na RF a/nebo
anti-CCP vúvodu léčby, významně větší šanci, že dosáhnou odpovědi ACR20 a ACR50, vporovnání
se séronegativními pacienty kdy séropozitivita autoprotilátek rovněž významně zvyšovala pravděpodobnost dosažení ACR70. V
týdnu 48 byla u séropozitivních pacientů 2-3násobně vyšší pravděpodobnost, že dosáhnou ACR
odpovědi, ve srovnání s pacienty séronegativními. U séropozitivních pacientů docházelo rovněž k
významně většímu poklesu DAS28-ESR v porovnání se séronegativními pacienty Tabulka18Shrnutí účinnosti podle stavu autoprotilátek v úvodu léčby
Týden 24Týden Séropozitivní
-1,97**-1,50-2,48***-1,Hladiny významnosti byly definovány jako * p<0,05 **p<0,001, ***p<0,Obrázek 1:Změny DAS28-ESR od výchozích hodnot podle stavu autoprotilátek v úvodu léčby
Dlouhodobá účinnost při opakovaných cyklech léčby
Léčba rituximabemvkombinaci smethotrexátem vedla při opakovaných cyklech léčby ksetrvalému
zlepšení klinických objektivních i subjektivních příznaků RA, jak vyplývá z ACR, DAS28-ESR a
EULAR odpovědí, které jsou průkazné u všech studovaných populací pacientů pozorováno setrvalé zlepšení fyzických funkcí, což naznačuje HAQ-DI skóre a podíl pacientů, kteří
dosáhli MCID pro HAQ-DI.
Obrázek 2: ACR odpovědive 4 cyklech léčby návštěvuCelkem 392 z 3095 bylo po terapii pozitivně testováno na přítomnost ADA. Tvorba ADA nebyla u většiny pacientů
spojena s klinickým zhoršením ani se zvýšeným rizikem reakce na následné infuze. Tvorba ADA
může být spojena se zhoršením reakcí na infuzi nebo alergických reakcí, které se objevují po druhé
infuzi následného cyklu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
srituximabemu všech podskupin pediatrické populace sautoimunitní artritidou. Informace o použití u
pediatrické populaceviz bod 4.Klinické zkušenosti u granulomatózy spolyangiitidou Indukce remiseudospělých
Ve studii1 GPA/MPA, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické
studiisaktivním komparátorem hodnotící non-inferioritu přípravkubylo zařazeno a léčeno celkem
197 pacientů ve věku 15 let nebostarších sezávažnouaktivní GPAPacienti byli randomizováni vpoměru 1:1 kléčbě buď perorálním cyklofosfamidem vdávce
2mg/kg/den podávané denně po dobu 3-6měsíců,nebo kléčbě rituximabemtýdně po dobu 4 týdnů. Všichni pacienti vrameni scyklofosfamidem dostávali udržovací léčbu
azathioprinem vprůběhu období následného sledování. Pacienti vobou ramenech dostávali pulzní
intravenózní jiného glukokortikoidudo 6 měsíců odzahájení studijní léčby.
Primárním výsledkem bylo dosažení úplnéremise v6. měsíci definované jako BVAS/WG
glukokortikoidy. Předem určená hranice non-inferiority pro rozdíl v léčbě byla 20 %. Studie prokázala
non-inferioriturituximabuvůči cyklofosfamidu uúplnéremisev 6. měsíci léčby Účinnost byla pozorována jak u pacientů s nově diagnostikovaným onemocněním,tak i u pacientů s
relabujícím onemocněním Tabulka 19Procento dospělých pacientů, kteří dosáhli úplnéremise v 6. měsíci
Rituximab
Cyklofosfamid)
Výskyt63,6 %53,1 %
10,6 %
95,1%bCI
CI = interval spolehlivosti
* Nejhorší zaznamenaný případ
aNon-inferiorita byla prokázána, protože nižší hranice inferiority b95,1% hladinaspolehlivosti odpovídádalšímu 0,001 alfa k výpočtu průběžné analýzy účinnosti.
Tabulka 20Úplnáremise v 6. měsíci podle stavu onemocnění
RituximabCyklofosfamidRozdílVšichni pacientin=99n=p/JV
g8úČ0/k-8RK08 PúR8,04863,6%53,1%10,6% g8úČ0/60,4%64,6%-4,2% Úplnáremise ve 12 a 18 měsících
Ve skupině léčené rituximabemdosáhlo úplnéremise 48 % pacientů ve 12měsícícha 39 % pacientů v
18 měsících. U pacientů léčených cyklofosfamidem remise18.měsícebylo ve skupině léčené rituximabempozorováno 8 relapsů,ve srovnání s 4relapsy ve
skupině léčené cyklofosfamidem.
Laboratorní vyšetření
Celkem 23/99 do 18. měsíce. Žádnýz99 pacientů léčených rituximabemnebylADA pozitivnípři screeningu.
Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý trend ani negativní vliv na bezpečnost ani účinnost ve studii
indukce remise.
Udržovací léčbadospělých
Vprospektivní, multicentrické, kontrolované, otevřené studii bylo celkem 117pacientů 24sMPA a 5srenálně limitovanou ANCA-asociovanou vaskulitidourandomizováno do ramenasazathioprinem onemocnění vúplné remisi po kombinované léčbě glukokortikoidy a pulzycyklofosfamidu. Většina
pacientů byla ANCA pozitivní při diagnóze nebo během onemocnění a měla histologicky prokázanou
nekrotizující vaskulitidu drobných cév sklinickým fenotypem GPAnebo MPA nebo renálně
limitovanou ANCA-asociovanou vaskulitidu nebo obojí.
Léčba kindukci remise zahrnovala prednison podávaný intravenózně podle úsudkuzkoušejícího
lékaře, kterému u některých pacientů předcházely pulzy methylprednisolonu, a pulzycyklofosfamidu
do dosažení remise po 4 až 6měsících. Vté době -a nejvýše do 1měsíce po posledním pulzu
cyklofosfamidu -byli pacienti randomizováni do ramenasrituximabem500mg sodstupem dvou týdnů [vden1 a den15], a poté jedna intravenózní infuze 500mg každých
6měsíců po dobu 18měsíců2mg/kg/den po dobu 12měsíců, pak 1,5mg/kg/den po dobu 6měsíců, a nakonec 1mg/kg/den po
dobu 4měsíců snižována, a následně byla udržována přibližně na 5mg denně po dobu nejméně 18měsíců od
randomizace. Postupné snižování dávky prednisonu a rozhodnutí o ukončení léčby prednisonem po
18měsících záviselo na úsudku zkoušejícího lékaře.
Všichni pacienti byli sledováni do 28.měsíce rituximabunebo po poslední dávce azathioprinunižším než 250/mm3byla požadována profylaxe pneumonie vyvolané patogenem Pneumocystis
jirovecii.
Primárním cílovým parametrem byl výskytzávažných relapsů ve 28.měsíci.
Výsledky
V28.měsíci se závažný relaps projevů vaskulitidy [BVAS>0], který by mohl vést korgánovému selhání nebo poškození nebo
ohrožení životaskupině sazathioprinem orgánového poškozeníKřivky kumulativní míry výskytu ukázaly, že doba do prvního závažného relapsu byla delší u pacientů
srituximabemod 2.měsíce a byla udržena až do 28.měsíceObrázek3: Kumulativní míra výskytu prvního závažného relapsu
Za
sto
up
en
í p
ac
ien
tů
s
pr
vn
ím

zá
va
žn
ým
re
lap
se
m
Doba přežití Počet pacientů se závažným relapsem
AzathioprinRituximabPočet pacientů srizikem
AzathioprinRituximabPoznámka: Pacienti bez příhody byli cenzorováni ve 28.měsíci.
Laboratorní vyšetření
Vklinickém hodnocení udržovací léčby se ADA vyskytly celkem u 6 ze 34 rituximabem. Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý trend ani negativnívliv na bezpečnost ani
účinnost vklinickém hodnocení udržovací léčby.

Pediatrická populace

Granulomatóza spolyangiitidou Studie WA25615 s25pediatrickými pacienty hodnocených pacientů byl 14let pohlaví. Při zahájení léčby mělo celkem 19zahájení studie mělo 18 5pacientů sMPADesign studie zahrnoval počáteční 6měsíční fázi indukce remise s nejméně 18měsíčním následným
sledováním až celkem 54měsíců dostat nejméně 3dávky intravenózního methylprednisolonu Vklinicky indikovaných případech bylo možné podat další denní dávky intravenózního methylprednisolonu. Režim indukce remise zahrnoval čtyři intravenózní infuze jednou
týdně rituximabu vdávce 375mg/m2povrchu těla ve studijní dny1, 8, 15 a 22 vkombinaci
sperorálním prednisolonem nebo prednisonem vdávce 1mg/kg/den snižováním na minimální dávku 0,2mg/kg/den mohli pacienti podle úsudku zkoušejícího lékaře dostat další infuze rituximabu vměsíci6 nebo po
měsíci6 kudržení PVAS remise a ke kontrole aktivity onemocnění relapsuVšech 25pacientů absolvovalo všechny čtyři intravenózní infuze jednou týdně vrámci 6měsíční fáze
indukce remise. Celkem 24 ze 25pacientů absolvovalo nejméně 18měsíční následné sledování.
Studie měla za cíl zhodnotit bezpečnost, farmakokinetické parametry a účinnost rituximabu u
pediatrických pacientů výzkumné a byly vzásadě hodnoceny pomocí skóre aktivity pediatrické vaskulitidy Kumulativní dávka glukokortikoidů 0,2 mg/kg/den protokolem definovaném snížení perorálních steroidů.
Byl zjištěn pokles mediánu celkové spotřeby perorálních glukokortikoidů mezi týdnemměsícem6 [IQR2-10]Následná léčba
Během celkového studijního období pacienti dostávali mezi 4 a 28 infuzemirituximabu [53,8 měsíců]podle úsudku zkoušejícího lékaře. Celkem 17 z25 pacientů vměsíci6 nebo po měsíci6 až do obecného ukončení, 14 ztěchto 17 pacientů dostalo další léčbu
rituximabem mezi měsícem 6 a měsícem Tabulka21 Studie WA25615 Studijní návštěva
Počet pacientů sodpovědí vremisi podle skóre
PVAS*n=7CW Žčα
Měsíc 100,0 %; 13,7 %
Měsíc 21 Měsíc 45 Měsíc 613 Měsíc 1218 Měsíc 1818 *PVAS0 a snížení dávky glukokortikoidů na 0,2mg/kg/den αParametry účinnosti jsou výzkumné a nebyly předmětem žádných formálních statistických testů.
Léčba rituximabem Laboratorní vyšetření
Celkem u4/25 omezených údajů nebyl zjištěn žádný trend vnežádoucích účincích hlášených upacientů pozitivních
na ADA.
Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý trend ani negativní vliv na bezpečnost ani účinnost
vklinických hodnoceních spediatrickými pacienty sGPA nebo MPA.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
srituximabem upediatrické populace ve věku<2let stěžkou, aktivní GPA nebo MPA. Informace o
použití udětí viz bod4.Klinická zkušenost sléčbou pemphigus vulgaris
Studie 1PV glukokortikoidy pemphigem hodnotila randomizovaná, otevřená, kontrolovaná, multicentrická studie. Pacienti byli ve věku od do 79let a dosud neabsolvovali žádnou léčbu pemphigu. Vpopulaci sPV mělo 5 skupině srituximabema 3 onemocnění a 33 standardní dávkou prednisonu mělo těžké onemocnění podle definice závažnosti onemocnění pomocí
Harmanových kritérií.
Pacienti byli stratifikováni podle výchozí závažnosti onemocnění randomizováni vpoměru 1:1 kléčbě rituximabema nízkodávkovaným prednisonem nebo kléčbě
standardní dávkou prednisonu. Pacienti randomizovaní do skupiny srituximabemdostali vdenúvodníintravenózní infuzi rituximabu1000mg vkombinaci sperorálním prednisonem vdávce
0,5mg/kg/den postupně snižované během 3měsíců vpřípadě středně těžkého onemocnění nebo
vdávce 1mg/kg/den postupně snižované během 6měsíců vpřípadě těžkého onemocnění a vdendruhou intravenózní infuzi 1000mg. Ve 12.a 18.měsíci byly podány udržovací intravenózní infuze
rituximabu500mg. Pacienti randomizovaní do skupiny se standardní dávkou prednisonu dostali
počáteční dávku perorálního prednisonu 1mg/kg/den postupně snižovanou během 12měsíců
vpřípadě středně těžkého onemocnění nebo 1,5mg/kg/den postupně snižovanou během 18měsíců
vpřípadě těžkého onemocnění. Pacienti ve skupině srituximabem, u kterých došlo krelapsu, mohli
dostat dodatečnou infuzi rituximabu1000mg vkombinaci sopakovaně nasazeným prednisonem nebo
se zvýšenou dávkou prednisonu. Udržovací infuze a infuze vpřípadě relapsu byly podány nejdříve
16týdnů po předchozí infuzi.
Primárním cílem studie byla úplná remise ve 24.měsíci bez použití prednisonu po dobu nejméně dvou měsíců Výsledkystudie PVStudie doložila statisticky významné výsledky pro rituximaba nízkodávkovaný prednison ve srovnání
se standardní dávkou prednisonu při dosažení CRoff ≥2měsíce ve 24.měsíci u pacientů sPV tabulka22Tabulka22Zastoupení pacientů sPV, kteří dosáhli úplné remise bez kortikosteroidů po dobu
nejméně 2měsíců ve 24.měsíci Rituximab + prednison
n=Prednison
n=36Hodnotapa95% CIb
Počet pacientů
reagujících na léčbu
34 b95% interval spolehlivosti je korigovaný Newcombův interval.
Počet pacientů léčených rituximabem spolu s nízkodávkovaným prednisonem bez léčby prednisonem
nebo na minimální terapii prednisonem se standardní dávkou během 24 měsíců léčby vykazuje kortikosteroidy šetřící efekt
rituximabuObrázek4Počet pacientů bez kortikosteroidů nebo na minimální terapii Retrospektivní post-hoc laboratorní hodnocení
Celkem 19 ze 34 Klinický význam vytvoření ADA u pacientů sPV léčených rituximabemje nejasný.
Studie2 PV se hodnotila účinnost a bezpečnost rituximabu ve srovnání smykofenolát mofetilem upacientů se středně těžkým až těžkýmPV, kteří při vstupu do studie dostávali perorální prednison
vdávce 60 –120 mg/den nebo ekvivalent 80mg/den vden 1. Pacienti měli potvrzenou diagnózu PV vpředchozích 24měsících a prokázané
středně těžké až těžké onemocnění skóre aktivity PDAI15Jedno sto třicet pětpacientů bylo randomizováno do skupiny srituximabem vdávce 1000mg podané
vden1, den15, vtýdnu24 a týdnu26 nebo sperorálním MMF vdávce 2g/den po dobu 52týdnů
vkombinaci sperorálním prednisonem vdávce 60 nebo 80mg scílem postupného snížení dávky
prednisonu na 0mg/den do týdne24.
Studie měla za primární cíl účinnosti zhodnotit účinnost rituximabu vtýdnu52 ve srovnání sMMF při
dosažení trvalé úplné remise definované jako zahojení ložisek a absence nových aktivních ložisek
po dobu nejméně 16po sobě jdoucích týdnů během 52týdenního léčebného období.
Výsledky studie2 PV
Studie prokázala superioritu rituximabu ve srovnání sMMF vkombinaci spostupně vysazenými
perorálními kortikosteroidy při dosažení doby CRoff16týdnů vtýdnu52 upacientů sPV
26% pacientů mělo etablované onemocnění Tabulka23Zastoupení pacientů sPV, kteří dosáhli trvalé úplné remise bez kortikosteroidů po
dobu nejméně 16týdnů vtýdnu52 Rituximab
Počet pacientů
reagujících na léčbu
[%])
Pacienti s nově
diagnostikovaným
onemocněním
Pacienti
setablovaným
onemocněním
25 19 30,80% Pacienti s nově diagnostikovaným onemocněním = onemocnění trvající < 6 měsíců nebo žádná
předchozí léčba PV.
Pacienti setablovaným onemocněním = onemocnění trvající ≥ 6 měsíců a předchozí léčba PV.
Hodnotap je stanovena podle Cochrana a Mantel-Haenszela.
Analýza všech sekundárních parametrů celkovéhopočtu relapsů a změny kvality života související se zdravím měřené pomocí
dermatologického indexu kvality života, DLQIsrovnání sMMF. Testování sekundárních cílových parametrů bylo kontrolováno z důvodu
multiplicity.
Expozice glukokortikoidům
Kumulativní dávka perorálního kortikosteroidu byla významně nižší u pacientů léčených rituximabem.
Medián srituximabem ve srovnání s4005 Relaps onemocnění
Celkový počet relapsů byl významně nižší upacientů ve skupině srituximabemve srovnání s MMF Laboratorní vyšetření
Celkem 20 ze 63 zhoršeným léčboužádný zřejmý nežádoucí vliv na bezpečnost ani účinnost ve studii2 PV.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Nehodgkinské lymfomyu dospělých pacientů
Na základě populační farmakokinetické analýzy u 298 pacientů sNHL, kteří dostali jednu či více
infuzí rituximabusamostatně či vkombinaci schemoterapií CHOP pohybovaly vrozmezí od 100 do 500mg/m2clearance objemem střední hodnotyterminálního eliminačního poločasu rituximabubyl 22 dní Vstupní hodnota počtu CD19 pozitivních buněk a velikost měřitelných nádorových ložisek přispěla
kjisté variabilitě hodnoty CL2pro rituximabu hodnot získaných od 161 pacientů, kteří dostali
intravenózní dávku 375mg/m2ve 4 týdenních dávkách. Pacienti svyšším počtem CD19 pozitivních
buněk nebo nádorových ložisek měli vyšší hodnotu CL2. Avšak i po korekci hodnot CL2pro počet
CD19 pozitivních buněk a velikost nádorovýchložisek byla zřejmá interindividuální variabilita.
Hodnota V1byla ovlivněna hodnotou tělesného povrhu Tato variabilita hodnoty V1CHOP byla relativně malá. Věk, pohlaví a stavem tělesné aktivity dle WHO nijak neovlivnily
farmakokinetiku rituximabu. Tato analýza naznačuje, že úprava dávky rituximabuby u žádné
ztestovaných proměnných pravděpodobně nevedla kzásadnímu omezení jeho farmakokinetické
variability.
Rituximabpodávaný v dávce 375mg/m2formou intravenózní infuze ve4 dávkách s týdenním
intervalem 203 pacientům sNHL dosud neléčeným rituximabemměl za výsledek průměrnouhodnotu
Cmaxpo čtvrté infuzi 486μg/ml pacientů 3-6 měsíců po ukončení léčby.
Po podání rituximabuv dávce 375mg/m2ve formě intravenózní infuze v8 infuzích vtýdenních
odstupech 37pacientům sNHLse zvyšovala průměrnáhodnota Cmaxskaždou následnou infuzí,
vrozmezíod 243μg/ml 1177μg/mlFarmakokinetický profil rituximabupodávaného v6 infuzích vdávce 375mg/m2vkombinaci scykly chemoterapie CHOP byl podobný profilu rituximabupodávaného samostatně.
Pediatričtí pacienti sDLBCL/BL/BAL/BLL
Vklinickém hodnocení spediatrickými pacienty sDLBCL/BL/BAL/BLL byla vpodskupině
35pacientů ve věku od 3let včetně hodnocena farmakokinetika. Farmakokinetika byla srovnatelná
uobou věkových skupin rituximabu 375mg/m2vkaždém ze dvou indukčních cyklů jedna intravenózní infuze rituximabu 375mg/m2vkaždém konsolidačním cyklu maximální koncentrace nejvyšší po čtvrté infuzi kterém se geometrické průměry maximálních koncentrací snižovaly koncentrace zůstávaly vtomto dávkovacím režimu stabilní dávkou vcyklu2; po 1cykludávkou vcyklu4, po 3cyklech3let včetně byl 26dnů.
Farmakokinetická charakteristika rituximabu upediatrických pacientů sDLBCL/BL/BAL/BLL byla
podobná charakteristice zjištěné u dospělých pacientů sNHL.
U věkové skupiny 6 měsíců až 3roky nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje, nicméně
populační farmakokinetický předpoklad potvrzuje srovnatelnou systémovou expozici utéto věkové skupiny ve srovnání s 3 roky vyšší expozicí kvůli nižší na čase závislé clearance, nicméně systémové expozice ovlivněné různými
velikostmi nádoru zůstávají v rozmezí expozice, která byla účinná a měla přijatelný bezpečnostní
profil.
Tabulka 24Předpokládané farmakokinetické parametry po podání rituximabu u pediatrických
pacientů s DLBCL/BL/BAL/BLL
Věková skupina≥6 měsíců až <3 roky≥3 až <12 let≥12 až <18 let
Ctrough Rituximabbyl podáván pomocí intravenózníinfuze vprvním cyklu vdávce 375mg/m2snásledným
zvýšením dávky na 500mg/m2vkaždém z5 dalších cyklů vkombinaci sfludarabinem a
cyklofosfamidem. Průměrná Cmax 500mg/m2a průměrný terminální poločas byl32 dní Revmatoidní artritida
Po podání dvou intravenózních infuzí 1000mg rituximabuvodstupu dvou týdnů byl průměr
terminálního poločasu 20,8 dne 7,5lhodnoty systémové clearancevyplynulo, že BSA variability farmakokinetických parametrů vykazovali muži větší objem distribuce a rychlejší clearance než ženy. Farmakokinetické rozdíly
spojené spohlavím nebyly považovány za klinicky relevantní a nevyžadovaly úpravu dávky.U
pacientů sporuchou funkce jater nebo ledvinnejsou kdispozici žádné farmakokinetické údaje.
Farmakokinetika rituximabu byla hodnocena po podání dvou dávek 500mg a 1000mg intravenózně
vden 1 a 15 ve čtyřech studiích. Ve všech těchto studiích byla farmakokinetika rituximabu přímo
úměrná dávce vcelém hodnoceném rozmezí dávek. PrůměrnáCmaxsérového rituximabu se po podání
první infuze pohybovalavrozmezí 157 až 171g/ml při dávce 2 x500mg a v rozmezí od 298 do
341g/ml při dávce 2 x 1000mg. Po druhé infuzi se průměrnáCmaxpohybovalav rozmezí od 183 do
198g/ml při dávce 2 x 500mg a v rozmezí od 355 do 404g/ml při dávce 2 x 1000mg. Průměrný
terminální poločas eliminace se pohyboval v rozmezí od 15. do 16.dne při dávce 2 x 500mg a 17 až
21dnů při dávce 2 x 1000mg. PrůměrnáCmaxbylao 16 až 19 % vyšší po podání druhé infuze v
porovnání s první infuzí u obou dávek.
Farmakokinetika rituximabu byla hodnocena po podání dvou dávek 500mg a 1000mg i.v. při
opakovaném zahájení léčby ve druhém léčebném cyklu. PrůměrnáCmax sérového rituximabu po první
infuzi byla170 až 175g/ml při dávce 2 x 500mg a 317 až 370g/ml přidávce 2 x 1000mg. Cmaxpo
podání druhé infuze byla207g/ml při dávce 2 x 500mg a v rozmezí od 377 do 386g/ml při dávce
x 1000mg. Průměrný terminální eliminační poločas po druhé infuzi po druhém cyklu byl 19 dnů při
dávce 2 x 500mg a v rozmezí od21 do 22dnů při dávce 2 x 1000mg. PK parametry rituximabu byly
srovnatelné v obou cyklech léčby.
U populace snedostatečnou odpovědí na anti-TNF terapii byly farmakokinetické podání stejných dávek rituximabu maximální sérovou koncentrací 369g/ml a průměrným poločasem 19,2dne.
Granulomatóza spolyangiitidou Dospělá populace
Na základě populační farmakokinetické analýzy údajů od 97 pacientů sgranulomatózou
spolyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou, kteří byli léčeni rituximabemvdávce 375mg/mjednou týdně, celkem 4 dávky, byl odhadovaný medián terminálního eliminačního poločasu 23dnů
0,116-0,726l/denzdajípodobné parametrům pozorovaným u pacientů srevmatoidní artritidou.

Pediatrická populace

Na základě populační farmakokinetické analýzy 25 dětí léčeny rituximabemvdávce 375mg/m2jednou týdně, celkem 4 dávky, byl odhadovaný medián
terminálního eliminačního poločasu 22dnů objem rituximabu byly 0,221l/den Maximální koncentrace během prvních 180dní kumulativní plocha pod křivkou po 180dnech rituximabu u pediatrických pacientů sGPA nebo MPAbyly podobné farmakokinetickým parametrům
rituximabu udospělých pacientů sGPA nebo MPA po zohlednění vlivu plochy povrchu těla na
clearance a distribuční objem.
Pemphigus vulgaris
Farmakokinetické dnech1, 15, 168 a 182 jsou shrnuty vtabulceTabulka25Populační PK pro dospělé pacienty sPV ze studie2 PV
ParametrInfuzní cyklus
1.cyklus sdávkou 1000mg
ve dnech1 a N=2.cyklus sdávkou 1000mg
ve dnech168 a N=Konečný poločas medián
21,střední hodnota
střední hodnota
3,tj.první cyklusdávkách distribuční objem se nezměnil.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Rituximab se ukázal jako látka vysoce specifická k CD20 antigenu na Blymfocytech. Studie
prováděné na opicích cynomolgus neprokázaly jiný druh toxicity než očekávanou farmakologickou
depleci B-lymfocytů v periferní krvi a v lymfatických tkáních.
Studie vývojové toxicity byly provedeny u opic rodu cynomolgus při podávání dávek do 100mg/kg
srituximabem. Vzávislosti na dávce přípravku však byla pozorována farmakologická deplece
Blymfocytů vlymfatických orgánech plodu, která přetrvávala postnatálně a byla doprovázena
snížením hladiny IgG u novorozených opic. Počet Blymfocytů se u těchto zvířat vrátil knormální
hodnotě během 6měsíců po narození a nedošlo ke snížené reakci na imunizaci.
Standardní testy pro vyšetření mutagenity nebylyprováděny, neboť tyto testy nejsou pro tento typ
molekuly relevantní. Dlouhodobé studie na zvířatech, které majíurčovat karcinogenní potenciál
rituximabu,nebyly provedeny. Nebyly provedeny konkrétní studie stanovující účinky rituximabu na
fertilitu. V obecných studiích toxicity na opicích cynomolgus nebyly pozorovány žádné škodlivé
účinky na reprodukční orgány samců či samic.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek
Histidin
Monohydrát histidin-hydrochloridu
Dihydrát dinatrium-edetátu
Polysorbát 80Voda pro injekci
6.2Inkompatibility
Mezi přípravkem Ruxiencea polyvinylchloridovýminebo polyethylenovýmivakynebo infuznímisety
nebyla pozorována inkompatibilita.
6.3Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička
2roky
Naředěný léčivý přípravek
Po aseptickém naředění v roztoku chloridu sodného
Připravený infuzní roztok přípravku Ruxiencev0,9% roztoku chloridu sodného je fyzikálně a
chemicky stabilní po dobu 35 dnípři teplotě 2°C -8°C a následně pak po dobu dalších 24 hodin při
teplotě ≤ 30°C.
Po aseptickém naředění v roztoku glukózy
Připravený infuzní roztok přípravku Ruxiencev5% roztoku glukózy je fyzikálně a chemicky stabilní
po dobu 24hodin při teplotě 2°C -8°C a po dobu dalších 24hodin při teplotě≤30°C.
Z mikrobiologického hlediska mábýt připravený roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě,
jsou doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím v zodpovědnosti uživatele a za normálních
okolností nemádoba překročit 24hodin při 2°C -8°C, pokud nebyl roztok naředěn za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny vbodě6.3.
6.5Druh obalu a obsah balení
Ruxience100mg koncentrát pro infuzní roztok
Injekční lahvička zčirého skla třídyI, s chlorbutylovou pryžovou zátkou, obsahující 100mg
rituximabu v10ml.
Jedno balení obsahuje 1injekční lahvičku.
Ruxience500mg koncentrát pro infuzní roztok
Injekční lahvička zčirého skla třídyI, schlorbutylovou pryžovou zátkou, obsahující 500mg
rituximabu v50ml.
Jedno balení obsahuje 1injekční lahvičku.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravkua pro zacházení s ním
Přípravek Ruxienceje připravený ve sterilní, nepyrogenní lahvičce pro jedno použití bez přísady
konzervačních látek.
Kpřípravě přípravku Ruxience použijte sterilní jehlu ainjekční stříkačku. Asepticky se natáhne do
stříkačky potřebné množství přípravku Ruxience a rozředí se ve sterilním, apyrogenním roztoku
chloridu sodnéhoo koncentraci9mg/ml výsledný roztok dobře promíchal, je nutné jemně obrátit vak vzhůru nohama, aby se nevytvořila pěna.
Zvláštní péče musí být věnována aseptickým podmínkám při přípravě roztoku, neboť léčebný
přípravek neobsahuje žádné antimikrobiální nebo bakteriostatické konzervační látky. Léčebný
přípravek k parenterálnímu použití mábýt ještě před aplikací vizuálně zkontrolován z hlediska obsahu
pevných částic a změny barvy.
Veškerýnepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními
požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 1050 Bruxelles
Belgie
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Ruxience100mg koncentrát pro infuzní roztok
EU/1/20/Ruxience500mg koncentrát pro infuzní roztok
EU/1/20/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 1.dubna10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozicina webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/
PŘÍLOHA II
A.VÝROBCE/VÝROBCIBIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A
VÝROBCEODPOVĚDNÝZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ SOHLEDEM NA BEZPEČNÉ A
ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCE/VÝROBCIBIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCEODPOVĚDNÝ
ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce/výrobcůbiologické léčivé látky
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG
Birkendorfer Straße 88397 Biberach an der Riss
Německo
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Grange Castle Business Park
Clondalkin, Dublin Irsko
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 2870 Puurs
Belgie
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnostiPožadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny vseznamu
referenčních dat Unie ajakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé
přípravky.
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ SOHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
•Plán řízení rizikDržitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schválenémRMP uvedeném v modulu 1.8.2 registracea ve
veškerých schválenýchnásledných aktualizacíchRMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména vdůsledku obdržení nových informací, které
mohou vést kvýznamným změnám poměru přínosů a rizik, nebo zdůvodu dosažení
význačného milníku Další opatření k minimalizaci rizik
Neonkologické indikace:
Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, že všemlékařům, kteří budou předepisovat přípravek
Ruxience,jsouposkytnuty následující materiály:
Informace o přípravku
Informace pro předepisující lékaře
Informace pro pacienta
Karta pacienta
Informace o přípravku Ruxienceurčená pro lékaře má obsahovat následující základní údaje:
Nutnost pečlivého sledování v průběhu podání v zařízení, kde jsou prostředky kresuscitaci
ihned dostupné
Před zahájením léčby přípravkem Ruxienceje nutné vyšetřit pacienta na přítomnostinfekce,
imunosuprese, předchozí/současné/nedávno užívanémedikace, kteréby mohla ovlivnit imunitní
systéma nedávnéneboplánované očkování
Nutnost pečlivého monitorování pacienta zdůvodu infekce, zvláště pak PML vprůběhua po
léčbě přípravkem Ruxience
Podrobné informace o riziku PML, potřebu včasné diagnózy PML a odpovídajícími prostředky
k diagnostice
Nutnost informovat pacienty o riziku infekcí a PML včetně upozornění na příznaky a nutnost
ihned kontaktovat lékaře, jakmile se kterýkoliv z těchtopříznakůobjeví
Nutnost poskytnout pacientům při každé infuzi Kartu pacienta
Informace pro pacienta léčeného přípravkem Ruxiencemá obsahovat následující základní údaje:
Podrobnéinformaceo riziku infekcí a PML
Informace o známkách a příznacích infekcí, obzvláště PML a nutnost ihned kontaktovatlékaře,
jakmile sekterékoliv příznaky objeví
Důležitost poskytnutí těchto informací partnerovi nebo poskytovateli péče
Informaceo Kartě pacienta
Karta pacienta sjiným než onkologickým onemocněním léčeného přípravkem Ruxiencemá obsahovat
následující základní údaje:
Nezbytnost mít kartu stále u sebe a ukázat ji každému ošetřujícímu lékaři nebo zdravotnickému
personálu
Upozornění na rizikoinfekcí a PML, včetně příznaků
Nezbytnost kontaktovat ošetřujícího lékaře, jakmile se příznaky objeví
Onkologické indikace:
MAH musí zajistit, že všem lékařům, kteří mohou předepisovat přípravek Ruxience, budou
poskytnuty následující materiály:
Informace o přípravku
Informace pro předepisující lékaře
Informace pro lékaře týkající se přípravku Ruxience mají obsahovat následující klíčová sdělení:
•informace, že tento přípravek se smí podávat pouze i.v., aby nedocházelo k chybám v cestě
podání.
Informace pro lékaře, informace pro pacienta a Karta pro pacienta musí být před distribucí
odsouhlaseny národní autoritou.
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Ruxience100mg koncentrát pro infuzní roztok
rituximabum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jednainjekční lahvička obsahuje rituximabum 10mg/ml.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, dihydrát dinatrium-edetátu, polysorbát80, sacharóza,
voda pro injekci.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Koncentrát pro infuzní roztok
100mg/10ml
injekční lahvička
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Intravenózní podání po naředění
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
Použitelné do:
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce. Uchovávejte injekční lahvičkuv krabičce, aby byl přípravek chráněn před
světlem.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV AADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 1050 Bruxelles
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/20/13.ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se -odůvodnění přijato
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
NÁLEPKA NA INJEKČNÍ LAHVIČKU
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Ruxience100mg sterilní koncentrát
rituximabum
2.ZPŮSOB PODÁNÍ
i.v.po naředění
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK
100mg/10ml
6.JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Ruxience500mg koncentrát pro infuzní roztok
rituximabum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jednainjekční lahvička obsahuje rituximabum 10mg/ml.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, dihydrát dinatrium-edetátu, polysorbát80, sacharóza,
voda pro injekci.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Koncentrát pro infuzní roztok
500mg/50ml
injekční lahvička
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Intravenózní podání po naředění
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
Použitelné do:
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce. Uchovávejte injekční lahvičkuv krabičce, aby byl přípravek chráněnpřed
světlem.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 1050 Bruxelles
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/20/13.ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se -odůvodnění přijato
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kódsjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
NÁLEPKA NA INJEKČNÍ LAHVIČKU
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Ruxience500mg sterilní koncentrát
rituximabum
2.ZPŮSOB PODÁNÍ
Pro intravenózní podání po naředění
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK
500mg/50ml
6.JINÉ
TEXT KARTY PACIENTA SJINÝM NEŽ ONKOLOGICKÝMONEMOCNĚNÍM
Karta pacienta sneonkologickým onemocněním
léčeného přípravkem Ruxience
Proč jsem dostalU tohotoléčivéhopřípravku semůžeprojevit
vyšší náchylnost kinfekcím. Tato karta Vám říká:
Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete
přípravek Ruxienceužívat
Jaké jsou příznaky infekce
Co máte dělat, jestliže se u Vás infekce
projeví.
Na zadní straně této karty je také uvedeno Vaše
jméno, jméno lékaře ajeho telefonníčíslo.
Co mámdělat stouto kartou?
Tuto kartu mějte vždy u sebe –např.
vpeněžence.
Ukažte tuto kartu každému lékaři, zdravotní
sestře nebo zubaři, které navštívíte –nejen svému
ošetřujícímu specialistovi, který Vám předepisuje
přípravek Ruxience.
Noste tuto kartu u sebe po dobu 2 let po poslední
dávce přípravku Ruxience. To je zdůvodu, že
může dojít kprojevům nežádoucích účinků i
několik měsíců poukončeníléčby.
Kdy nemám užívat přípravek Ruxience?
Nepoužívejte přípravek Ruxience, pokud trpíte
závažnou infekcí nebo máte závažné problémy
simunitním systémem.
Upozorněte svého lékaře nebo zdravotní sestru,
pokud užíváte nebo jste vminulosti užívalléky, které by mohly ovlivnit Váš imunitní
systém, včetně chemoterapie.
Jaké jsou příznaky infekce?
Dávejte si pozor na následující možné příznaky
infekce:
Horečka nebo přetrvávající kašel
Úbytek tělesné hmotnosti
Bolest bez poranění
Celkově se nebudete cítitdobře, apatie.
Vpřípadě, že se u Vás projeví kterýkoli z
těchtopříznaků, informujteokamžitě lékaře či
zdravotní sestru.
Také je informujte o Vaší léčbě přípravkem
Ruxience.
Co dalšíhomusím vědět?
Vzácně může přípravek Ruxiencezpůsobit
závažnou mozkovou infekci, která se
nazývá „progresivní multifokální
leukoencefalopatie úmrtí.
ZnámkyPML zahrnují:
-Zmatenost, ztrátu paměti nebo poruchy
myšlení
-Ztrátu rovnováhynebo změnuve
způsobu, jak chodítenebo mluvíte
-Menší sílunebo slabost na jedné straně
Vašeho těla
-Rozmazané vidění nebo ztrátuzraku.
Vpřípadě, že se u Vás projeví kterýkoli z
těchto příznaků, informujte okamžitě lékaře
či zdravotní sestru.Také je informujte o
Vaší léčbě přípravkem Ruxience.
Kde mohu získat více informací?
Více údajů naleznete vpříbalovéinformaci
přípravku Ruxience.
Datum zahájení léčby a kontaktní údaje
Datum poslední infuze:_____________
Datum první infuze:________________
Jméno pacienta:___________________
Jméno lékaře:_____________________
Kontakt na lékaře:_________________
Ujistěte se, že máte ssebou při každé
návštěvě lékaře seznam všech ostatních
léků, které užíváte.
Pokud máte jakékoli otázky týkající se této
karty, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo
zdravotní sestry.
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Ruxience100mg koncentrát pro infuzní roztok
Ruxience500mg koncentrát pro infuzní roztok
rituximabum
Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
obezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se uVás vyskytnou.
Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno vzávěru boduPřečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
Máte-li jakékoli další otázky,zeptejte se svého lékaře,lékárníkanebo zdravotní sestry.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři,lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny vtéto příbalové informaci.Viz bod Co naleznete v tétopříbalové informaci:
1.Co je přípravek Ruxiencea k čemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Ruxiencepoužívat
3.Jak se přípravek Ruxiencepoužíva
4.Možnénežádoucí účinky
5.Jak přípravek Ruxienceuchovávat
6.Obsah balení a další informace
1.Co je přípravek Ruxiencea k čemu se používá
Co je přípravek Ruxience
Přípravek Ruxienceobsahuje léčivoulátku „rituximab“.Toje zvláštní druh bílkovinynazývaný
„monoklonální protilátka“. Vážesena povrchjednoho typu bílých krvinek nazývaných„B
lymfocyty“.Po vazbě na povrch této buňky,rituximab navodí její zánik.
Kčemu se přípravek Ruxiencepoužívá
Přípravek Ruxiencese používá kléčbě několikarůzných onemocněníu dospělýchadětí. Lékař Vám
může přípravek Ruxiencepředepsat kléčbě:
aTo je onemocnění lymfatické tkáně krvinek nazývaných B lymfocyty.
Přípravek Ruxiencemůže být podán udospělých samostatně nebo sjinými dalšími léky nazývanými
„chemoterapeutika“.
U dospělých pacientů, u kterých je léčba účinná, může být přípravek Ruxiencepoužíván v udržovací
léčbě po dobu 2 let po dokončení úvodní léčby.
Udětía dospívajících se přípravek Ruxience podává vkombinaci s„chemoterapií“.
bChronická lymfocytárníleukemie zejména lymfocyty, B-buňky, které pocházejí zkostní dřeně a vyvíjejí se vlymfatických uzlinách.
Pacienti sCLL mají příliš mnoho abnormálních lymfocytů, které se hromadí zejména vkostní dřeni a
krvi. Růst těchto abnormálních B-lymfocytů je příčinou příznaků, které můžete pociťovat. Přípravek
Ruxiencev kombinaci schemoterapií ničí tyto buňky, které jsou postupně odstraňovány zorganismu
biologickýmimechanismy.
cPřípravek Ruxiencese používá kléčbě revmatoidní artritidy. Revmatoidní artritida je onemocnění
kloubů. B lymfocyty se podílí na vzniku některých příznaků, které se u Vás projevují. Přípravek
Ruxiencese používá kléčbě revmatoidní artritidy u pacientů, kteří již podstoupili jinou léčbu, která
však přestala být účinná, neúčinkovala dostatečně nebo způsobovala nežádoucí účinky. Přípravek
Ruxiencese obvykle používá vkombinaci sdalším lékem zvaným methotrexát.
Přípravek Ruxiencezpomaluje poškození kloubů, které způsobuje revmatoidní artritida, a zlepšuje
schopnost provádět obvyklé denní aktivity.
Nejlepší odpověď na léčbu přípravkem Ruxiencebyla pozorována u pacientů, kteří měli pozitivní
krevní testy na revmatoidní faktor testy jsou u pacientů srevmatoidní artritidou běžně pozitivní a pomáhají kpotvrzení diagnózy.
dPřípravek Ruxiencese používá kléčbě dospělých a dětí ve věku od 2let sgranulomatózou
spolyangiitidou podáváse vkombinaci skortikosteroidy.
Granulomatóza spolyangiitidou a mikroskopická polyangiitida jsou dvě formy zánětlivého
onemocnění krevních cév, které postihujepřevážně cévy plic a ledvin, ale můžepostihnout i cévy
jinýchorgánů. Utěchto onemocnění hrají roli i B lymfocyty.
ePřípravek Ruxiencese používá kléčbě pacientů se středně těžkým až těžkým onemocněním
pemphigus vulgaris. Pemphigus vulgarisje autoimunitní onemocnění vedoucí ktvorbě bolestivých
puchýřů na kůži a sliznici ústní dutiny, nosu, hrdla a genitálií.
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Ruxiencepoužívat
Nepoužívejte přípravek Ruxience:
jestliže jste alergickýsložku tohoto přípravku jestliže máte oslabenoufunkci imunitního systému
jestližemáte závažnésrdeční selhání nebo závažné nekontrolované srdeční onemocnění a máte
revmatoidní artritidu, granulomatózu spolyangiitidou,mikroskopickou polyangiitidunebo
pemphigus vulgaris.
Nepoužívejte přípravek Ruxience, pokud se Vás cokoliv zvýše uvedeného týká. Pokud si nejste
jistýRuxiencepodán.
Upozornění a opatření
Je důležité, abyste spolu se svým lékařem zaznamenalPředtím, než Vám bude podán přípravek Ruxience, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo
zdravotní sestrou, pokud:
jste někdy mělpřípadech by přípravek Ruxiencemohl znovu vyvolat hepatitidutypu B , která může velmi
vzácně vést k úmrtí. U pacientů sanamnézou hepatitidy B musí lékař pečlivě sledovat příznaky
aktivní hepatitidy B.
jste někdy trpělnebo pokud jste někdy mělPokud se Vás cokoliv zvýše uvedeného týká lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude přípravek Ruxiencepodán. Lékař Vám bude
muset během léčby přípravkem Ruxiencevěnovat zvláštní péči.
Poraďte se také se svým lékařem, jestliže je pravděpodobné, že budete vblízké budoucnosti
potřebovat nějaké očkování, včetně očkování před odjezdem do ciziny. Některé očkovací látky nemají
být aplikovány současně spřípravkem Ruxience nebo vměsících, kdyse přípravkem Ruxience léčite.
Před léčbou přípravkem Ruxience lékař zkontroluje, zda byste nemělMáte-li revmatoidní artritidu, granulomatózu spolyangiitidou,mikroskopickou polyangiitidu
nebo pemphigus vulgaris, informujte lékaře
jestliže si myslíte, že máte infekční onemocnění, dokonce i vpřípadě lehkého onemocnění, jako
je nachlazení. Buňky, které jsou ovlivněnypřípravkem Ruxience, pomáhají organismu bojovat
sinfekcemi,a proto byste během léčby přípravkem Ruxiencemohlinfekcemi trpíte často anebo mají těžký průběh, řekněte to, prosím, rovněž svému lékaři.
Děti a dospívající
Nehodgkinský lymfom
Přípravek Ruxience lze použít kléčbě dětí a dospívajících ve věku od 6měsíců včetně
snehodgkinským lymfomem, konkrétně CD20 pozitivním difuzním velkobuněčným B-lymfomem
BlymfocytůPoraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude tento přípravek
podán, pokud jste Vy nebo Vaše dítě mladší 18 let.
Granulomatóza spolyangiitidou nebo mikroskopická polyangiitida
Přípravek Ruxience lze použít kléčbě dětí a dospívajících ve věku od 2let sgranulomatózou
spolyangiitidou Není kdispozici mnoho informací o používání přípravku Ruxience u dětí a dospívajících sjinými
onemocněními.
Poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve,než Vám bude přípravek
Ruxiencepodán, pokud jste Vy nebo Vaše dítě mladší 18 let.
Další léčivé přípravky a přípravek Ruxience
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste
vnedávné době užívallékařského předpisu a rostlinných přípravků. Důvodem je, že přípravek Ruxiencemůže ovlivňovat
způsob účinku některých dalších léků. Stejně tak ostatní léky mohou ovlivňovat účinek přípravku
Ruxience.
Konkrétně, informujte svého lékaře:
jestliže užíváte léky na vysoký krevní tlak. Můžete být požádán12 hodin předtím, než Vám bude podán přípravek Ruxience. To je proto, že u některých osob
dochází během podání přípravku Ruxiencekpoklesu krevního tlaku.
jestliže jste v minulosti užívalchemoterapeutika nebo imunosupresiva.
Pokud se Vás cokoliv zvýše uvedeného týká lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude přípravek Ruxiencepodán.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým
lékařem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete tento přípravek používat. Přípravek Ruxienceje
totiž protilátka, která může procházet placentou a ovlivnit dítě.
Pokud byste mohla otěhotnět, musíte Vy i Váš partner během léčby přípravkem Ruxiencea ještě měsíců po jejím ukončení používat účinné antikoncepční prostředky.
Přípravek Ruxienceprocházíve velmimalém množství do mateřského mléka. Protože dlouhodobé
účinky nakojenédětí nejsou známy, zpreventivních důvodů se kojení během léčby přípravkem
Ruxience a podobu6 měsíců po ukončení léčbynedoporučuje.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není známo, zda rituximabovlivňuje schopnost řídit, používat jakékolipřístrojenebo obsluhovat
stroje.
Přípravek Ruxienceobsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1mmol vpodstatě „bez sodíku“.
3.Jak se přípravek Ruxiencepoužívá
Jak se přípravek používá
Přípravek RuxienceVám bude podávat Váš lékař nebo zdravotní sestra, kteří mají zkušenosti stouto
léčbou. Budou Vás pečlivě sledovat během podání tohoto léčivého přípravku. Je to pro případ, že by
se u Vás projevily nežádoucí účinky.
Vždy na začátku léčby Vám přípravek Ruxiencebude podán“kapačkou“Léčivé přípravky podávané před každýmpodáním přípravku Ruxience
Před podáním přípravku RuxienceVám budou podány další léky snížení možného rizika nežádoucích účinků.
Kolik a jak často budete dostávat Vašiléčbu
aDostáváte-lipouze přípravek Ruxiencesamotný
Přípravek RuxienceVám bude podáván jedenkrát týdně po dobu 4 týdnů. Léčbu
přípravkem Ruxiencelze opakovat.
Dostáváte-li přípravek Ruxiencevkombinaci schemoterapií
Přípravek RuxienceVám bude podáván ve stejný den jako chemoterapie. Většinou je
podáván každé 3 týdny, celkem 8krát.
Pokud budetedobře reagovatna léčbu, může Vám býtpřípravek Ruxiencepodáván
vrámci udržovací léčbykaždé 2 nebo 3 měsíce po dobu 2 let. Vzávislosti na tom, jak
budete reagovat na tento léčivý přípravek, Váš lékař může toto dávkování změnit.
Jste-li mladší 18let, budete dostávat přípravek Ruxience schemoterapií. Přípravek
Ruxience dostanete až 6krát během 3,5 až 5,5měsíce.
bJste-li léčenRuxiencev den 0
1. cyklu léčby a potom vden 1 každého z celkem 6 cyklů léčby. Jeden cyklus léčby

má 28 dní. Chemoterapie má být podávána po infuzi přípravku Ruxience. Lékař rozhodne, zda budete
dostávat průvodní podpůrnou léčbu.
cJeden cyklus léčby sestává ze dvou infuzí, které jsou podávány v odstupu alespoň 2 týdnů. Opakování
cyklů léčby přípravkem Ruxienceje možné. Na základě známek a příznaků Vaší nemoci lékař
rozhodne, zda mátedostat více přípravku Ruxience. K tomu může dojít i za několik měsíců.
dpolyangiitidy
Léčba přípravkem Ruxienceje tvořena čtyřmioddělenýmiinfuzemi, které se podávají vtýdenních
intervalech. Kortikosteroidy se obvykle podávají vinjekcích předzačátkemléčby přípravkem
Ruxience. Perorální Je-li Vám alespoň 18let aje-li Vaše odpověď na léčbu dobrá, může Vám být přípravek Ruxience
podávánkudržovací léčbě. Udržovací léčba se podává jako 2samostatné infuze sodstupem 2týdnů, a
následně 1infuze každých 6měsíců po dobu nejméně 2let. Lékař může na základě Vaší odpovědi na
léčbu rozhodnout o pokračování vléčbě přípravkem RuxienceeKaždý léčebný cyklus se skládá ze dvou samostatných infuzí podávaných sodstupem 2týdnů. Bude-li
Vaše odpověď na léčbu dobrá, může Vám být přípravek Ruxiencepodáván kudržovací léčbě.
Udržovací léčba se podává 1rok a 18 měsíců po počáteční léčbě, a pak podle potřeby každých
6měsíců nebo lékař může postup případně změnit podle Vaší odpovědi na léčbu.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Většina nežádoucích účinků je mírného až středně závažného stupně, některé však mohou být závažné
a mohou vyžadovat léčbu. Vzácně mohou mít některé ztěchto účinků fatální průběh.
Reakce na infuzi
Během infuze nebo v prvních 24hodináchpoinfuzise může objevit horečka, zimnice a třesavka.
Méně častose u některých pacientů mohou objevit bolest vmístěvpichuinfuze, puchýřky, svědění,
pocit na zvracení, únava, bolest hlavy, dechové obtíže, zvýšený krevní tlak, sípání, nepříjemný pocit
vkrku, otok jazyka nebo hrdla, svědění v nose nebo rýma, zvracení, návaly horka nebo bušení srdce,
srdeční infarktnebo snížení počtu krevních destiček. Jestliže máte srdeční onemocnění,jako je např.
angina pectoris, mohou se tyto reakce zhoršit. Pokud se u Vás nebo uVašeho dítěte objeví některý
ztěchto příznaků, řekněte to okamžitě zdravotníkovi, který Vám podává infuzia který může
průběh infuze zpomalit nebo zastavit. Může být zapotřebí další léčba, např. podání antihistaminik nebo
paracetamolu. Poté, co příznaky odezní nebo se zmírní, může infuze pokračovat. Po druhé infuzi je již
výskyt reakcí méně pravděpodobný.Pokud jsou tyto reakce závažné, Váš lékař může rozhodnout
ukončit Vaši léčbupřípravkem Ruxience.
Infekce
Informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás nebo uVašeho dítěte objeví příznaky infekčního
onemocnění, které zahrnují:
horečku, kašel, bolest vkrku, pocit pálení při močenínebopokud budete pociťovat slabost nebo
se celkově nebudete cítit dobře
ztrátupaměti, poruchymyšlení, problémyschůzí nebo ztráta vidění –to může být zdůvodu
velmi vzácné, závažné mozkové infekce, která může vést kúmrtí leukoencefalopatie nebo PMLVprůběhuléčby přípravkem Ruxiencese může projevit vyšší náchylnost kinfekcím. Často jde o
nachlazení, mohou se však vyskytnout případy zápalu plic,infekce močových cesta závažné virové
infekce.
Tytonežádoucí účinkyjsou uvedeny níže vodstavci „Další nežádoucí účinky“.
Jste-li léčenpolyangiitidunebo pemphigus vulgaris, najdete tyto informace také v Kartě pacienta, kterou jste
obdrželnebo poskytovateli péče.
Kožní reakce
Velmi vzácněse vyskytujízávažné puchýřky na kůži, které mohou být život ohrožující. Zarudnutí,
často spojené s puchýři a někdy doprovázené horečkou, se může objevit na kůži nebo na sliznici úst,
voblasti genitálu či na očních víčkách.Vpřípadě, že zaznamenáte kterýkoliv ztěchto příznaků,
informujte okamžitě svého lékaře.
Další nežádoucí účinky zahrnují:
achronické lymfocytárníleukemie
Velmi časté nežádoucí účinky bakteriální nebo virovouinfekci,zánět průdušek pokles počtu bílých krvinek provázený horečkou nebo bez horečkynebo snížení počtu krevních
buněk nazývaných„krevní destičky“
pocit na zvracení
vypadávání vlasů na temeni hlavy, zimnici, bolest hlavy
sníženouimunitu–zdůvodu poklesu hladiny protilátek nazývaných „imunoglobuliny“ vkrvi, které se podílejí na ochraně proti infekci.
Časté nežádoucí účinky infekcikrve infekce,infekce neznámého původu, infekce vedlejších nosních dutin, hepatitidutypu B
pokles počtu červených krvinekalergickéreakce zvýšenouhladinucukru, pokles tělesné hmotnosti, otoky vobličeji či vcelém těle, vzestup
hladiny enzymu „LDH“v krvi, pokles hladiny vápníku v krvi
poruchy kožního čití jako například sníženoucitlivost, brnění, bodání, pálení, nepříjemné
pocity, zhoršení hmatu
pocity neklidu, potíže susínáním
zrudnutí vobličeji a dalších místech kůžejako důsledek rozšíření krevních cév
závratěneboúzkost
zvýšená tvorba slz, poruchyslzného kanálku, záněty očí ušní šelest, bolest uší
srdeční obtíže -jako jsou infarkt myokardu, nepravidelná nebo zrychlená srdeční činnost
vzestup či pokleskrevního tlaku stažení svalů dýchacích cest způsobující sípání , zánět, podráždění plic, vhrdle nebo vedlejších
nosních dutinách, dušnost,rýmu
zvracení, průjem, bolest břicha, podráždění nebo vřídky vhrdle a ústech, poruchy polykání,
zácpa, trávicí obtíže
poruchy příjmu potravy, snížení množství přijímané potravy snásledným poklesemtělesné
hmotnosti
kopřivka, zvýšené pocení, noční pocení
svalové problémy–jako jsounapětí svalů, bolesti kloubůnebo svalů, bolest zadakrku
bolest vyvolaná nádorem
celkové nepohodlí nebo pocitstísněnosti nebo únavy,třes,příznaky podobné chřipce
poruchy více tělních orgánů.
Méně časté nežádoucí účinky poruchy krevní srážlivosti, pokles tvorby červených krvinek, zvýšená destrukcečervených
krvinekpokles nálady a ztrátazájmu a potěšení zobvyklých činností, nervozita
poruchy vnímání chuti–jako například změna vnímání, jak věci chutnají
srdeční obtíže -jako například zpomalení srdečního rytmunebo bolest na hrudi astma, nedostatečné okysličení tělesných orgánů
zvětšení břicha.
Velmi vzácné nežádoucí účinky krátkodobézvýšení množství některých typů protilátek vkrvi chemické poruchykrvezpůsobené rozpadem umírajících rakovinových buněk
poškození nervů vrukácha nohách, ochrnutí obličeje
srdeční selhání
zánětykrevních cév včetně těch, které vedou ke kožním příznakům
plicní selhání
perforace závažné puchýřky na kůži, které mohou být život ohrožující. Zarudnutí, často spojené s puchýři
a někdy doprovázené horečkou, se může objevit na kůži nebo na sliznici úst, voblasti genitálu
či na očních víčkách
selhání ledvin
závažná ztráta zraku.
Není známo snížení počtu bílých krvinek, ke kterému dochází se zpožděním
okamžité snížení počtu krevních destiček související sinfuzí-to může být vratné,aleve
vzácných případech může končit úmrtím
ztráta sluchu, ztráta jiných smyslů.
Děti a dospívající snehodgkinským lymfomem:
Nežádoucí účinky udětí a dospívajících snehodgkinským lymfomem byly obecně podobné těm, které
se vyskytly u dospělých snehodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií.
Knejčastějším nežádoucím účinkům patřila horečka spojená snízkými hladinami určitého druhu
bílých krvinek bVelmi časté nežádoucí účinky infekce,jako je zápal plic bolest při močení alergické reakce, které se nejpravděpodobněji vyskytnou vprůběhu infuze, ale mohou se
vyskytnout až do 24 hodinpo podání infuze
změny krevního tlaku, pocit na zvracení, vyrážka, horečka, svědění, rýmanebo pocit
ucpanéhonosua kýchání, třes, zrychlená srdeční frekvence a únava
bolest hlavy
změny vlaboratorních testech provedených Vaším lékařem. Ty zahrnují snížení množství
některých specifických bílkovin vkrvi infekci.
Časté nežádoucí účinky infekce, jako je zánět průdušek pocit plnosti nebo pulzující bolest za nosem, čelem a očima sinusitidaplísňové infekce nohou vysoké hladiny cholesterolu vkrvi
nenormální pocity na kůži, jako je necitlivost, brnění, píchání nebo pálení, bederní ústřel
ztráta vlasů
úzkost, deprese
poruchy trávení, průjem, návrat kyselého obsahu žaludku do jícnu, podráždění a/nebo vředy
vkrku a ústech
bolest břicha, zad, svalů a/nebo kloubů.
Méně časté nežádoucí účinky nadměrnézadržování tekutin vobličeji i těle
zánět, podráždění a/nebo pocit sevřenína plicích a v krku, kašel
kožní reakce, které zahrnují kopřivku, svědění a vyrážku
alergické reakce včetně sípánía dušnosti, otoků obličeje a jazyka, kolaps.
Velmi vzácné nežádoucí účinky soubor příznaků, které se objevují během několika týdnů po infuzirituximabua které
zahrnují reakce podobné alergické reakci, jako je vyrážka, svědění, bolest kloubů, otoky
lymfatických uzlin a horečka
závažné puchýřky na kůži, které mohou být život ohrožující. Zarudnutí, často spojené s
puchýři a někdy doprovázené horečkou, se může objevit na kůži nebo na sliznici úst,
voblasti genitálu či na očních víčkách.
Není známo  závažná virová infekce.
Další vzácně hlášené nežádoucí účinky rituximabuzahrnují snížený počet bílých krvinek vkrvi, které napomáhají bojovat proti infekci. Některé infekce mohou být závažné informace v odstavci Infekceuvedenémvtomto boděcspolyangiitidou nebo mikroskopické polyangiitidy
Velmi časté nežádoucí účinky infekce, jako jsou hrudní infekce, infekce močových cest herpetické infekce
alergické reakce, které se světší pravděpodobností objeví vprůběhu infuze, ale mohou se
objevit během až 24 hodin po podání infuze
průjem
kašel nebo dušnost
krvácení znosu
zvýšení krevního tlaku
bolest kloubů nebo zad
svalové záškubynebo chvění
pocit závrati
třes obtíže se spánkem otoky rukou nebo kotníků.
Časté nežádoucí účinky porucha trávení
zácpa
kožní vyrážky, včetně akné nebo pupínků
návaly horka nebo zarudnutí kůže
horečka
pocit ucpanéhonosunebo rýma
ztuhlost nebo bolest svalů
bolest ve svalech nebo v rukou nebo nohou
nízký počet červených krvinek nízký počet krevních destiček v krvi
zvýšení hladinydraslíku v krvi
změny srdečního rytmu nebo zrychlení srdečního rytmu.
Velmi vzácné nežádoucí účinky závažné puchýřky na kůži, které mohou být život ohrožující. Zarudnutí, často spojené s
puchýři a někdy doprovázené horečkou, se může objevit na kůži nebo na sliznici úst, voblasti
genitálu či na očních víčkách.
opětovný výskyt infekce virem hepatitidyB, na kterou jste předtím bylNení známo  závažná virová infekce.
Děti a dospívající sgranulomatózou spolyangiitidou nebo mikroskopickou polyangiitidou
Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících sgranulomatózou s polyangiitidou nebo mikroskopickou
polyangiitidou byly obecně podobného druhu jako nežádoucí účinky u dospělých sgranulomatózou
spolyangiitidou nebo mikroskopickou polyangiitidou. Nejčastějšími pozorovanými nežádoucími
účinky byly infekce, alergické reakce a nevolnost dVelmi časté nežádoucí účinky alergické reakce, které se snejvyšší pravděpodobností vyskytnou během infuze, ale mohou se
vyskytnout během až 24hodin po infuzi
bolest hlavy
infekce, jako jsou plicní infekce
dlouhodobá deprese
ztráta vlasů
Časté nežádoucí účinky infekce, jako jsou prosté nachlazení herpetické infekce,oční infekce, moučnivka ainfekce
močových cest poruchy nálady, jako jsoupodrážděnost a deprese
kožní poruchy, jako je svědění, kopřivka a nezhoubnébulky
pocit únavy nebo závrať
horečka

bolest kloubů nebo zad
bolest břicha
bolest svalů
zrychlení srdečního tepu
Není známo  závažná virová infekce.
Přípravek Ruxiencemůže rovněž způsobitzměny v laboratorních testech, které Vám provádíVáš
lékař.
Pokud je Vám podávánpřípravek Ruxiencev kombinaci s jinými přípravky, mohou se u Vás objevit
nežádoucí účinky spojené s užíváním jiných přípravků.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
vtéto příbalové informaci.Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného vDodatkuV. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět kzískání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak přípravek Ruxienceuchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „Použitelné
do:“a injekční lahvičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v chladničce chráněn před světlem.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit spřípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6.Obsah balení a další informace
Co přípravek Ruxienceobsahuje
Léčivou látkou přípravku Ruxienceje rituximabum.
10ml injekční lahvička obsahuje rituximabum 100mg 50ml injekční lahvička obsahuje rituximabum 500mg Dalšími složkamijsouhistidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, dihydrát dinatrium-edetátu,
polysorbát80, sacharóza avoda pro injekci.
Jak přípravek Ruxiencevypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Ruxienceje čirýaž lehce opalizující, bezbarvý až světle hnědožlutý roztok ve formě
koncentrátu pro infuzní roztok[sterilní koncentrát].
10ml injekční lahvička –balení po 1 injekční lahvičce
50ml injekční lahvička –balení po 1 injekční lahvičce
Držitel rozhodnutí o registraci
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 1050 Bruxelles
Belgie
Výrobce
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 2870 Puurs
Belgie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 Pfizer Eλλάς A.E. Tηλ: +357 Česká republika
Pfizer, spol.s r.o.
Tel: +420 283 004 Magyarország
Pfizer Kft.
Tel.: + 36 1 488 37 Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 20 11 Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +356 Deutschland
PFIZER PHARMA GmbH
Tel: +49 Pfizer bv
Tel: +31 Пфайзер Люксембург САРЛ,
Клон България
Teл.: +359 2 970 Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 Pfizer Eλλάς A.E.
Τηλ: +30 210 Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 España
Pfizer, S.L.
Tel: +34 91 490 99 Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 France
Pfizer
Tél: +33 Pfizer RomaniaS.R.L.
Tel: +40 Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 Tel: +44 Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: + 421 2 3355 Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540 Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel: +371 670 35 United Kingdom Pfizer Limited
Tel: +44 Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel: +370 5 251 Tato příbalová informace byla naposledy revidována{měsíc RRRR}.
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace k
dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.