Rozetin

Kontraindikované kombinace
Cyklosporin
Současné podávání přípravku Rozetin spolu s cyklosporinem je kvůli obsahu rosuvastatinu
kontraindikováno (viz bod 4.3). Během současného podávání rosuvastatinu a cyklosporinu došlo k
7násobnému zvýšení plazmatických koncentrací rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky
(viz Tabulka 1). Současné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu nemělo vliv na plazmatické
koncentrace cyklosporinu.
Ve studii u osmi pacientů po transplantaci ledvin s clearance kreatininu > 50 ml/min, kteří byli na
stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podání jedné 10mg dávky ezetimibu k 3,4násobnému (rozmezí 2,až 7,9násobnému) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací z
kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně v jiné studii (n = 17). V jiné studii, se u
pacienta po transplantaci ledvin s těžkou poruchou funkce ledvin, který dostával cyklosporin a další
mnohočetnou terapii, projevila 12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se
souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně. Ve dvoucestné zkřížené
studii provedené u 12 zdravých subjektů, vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k průměrnému 15%
zvětšení AUC cyklosporinu (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým
podáním 100mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu současného podávání
ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud provedena.

Gemfibrozil a další přípravky snižující lipidy
Dávka 40 mg rosuvastatinu je kontraindikována při současném užívání fibrátu (viz body 4.3 a 4.4).

Nedoporučované kombinace
Fibráty a další přípravky snižující hladinu lipidů
U pacientů užívajících fenofibrát a ezetimib si lékaři musí být vědomi možného rizika cholelitiázy a
onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8). Při podezření na cholelitiázu se pacientům užívajícím
ezetimib a fenofibrát indikuje vyšetření žlučníku a léčba musí být přerušena (viz bod 4.8). Současné
podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu (přibližně
1,5krát a 1,7krát).
Současné podávání ezetimibu s jinými fibráty nebylo studováno. Fibráty mohou zvýšit vylučování
cholesterolu do žluči, které vede k cholelitiáze. Ve studiích na zvířatech, ezetimib zvýšil hladiny
cholesterolu ve žlučníkové žluči, avšak nikoli u všech druhů (viz bod 5.3). Litogenní riziko spojené s
terapeutickým užíváním ezetimibu nelze vyloučit.

Současné užívání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo ke zdvojnásobení hodnot Cmax a AUC
rosuvastatinu (viz bod 4.4).
Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se neočekává žádná klinicky
významná farmakokinetická interakce s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické
interakce.
Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu
lipidů (≥ 1g/den), zvyšují riziko myopatie při podávání současně s inhibitorem HMG-CoA reduktázy
pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, pokud se podávají samostatně. Dávka 40 mg/10 mg
je kontraindikována při současném užívání fibrátu (viz body 4.3 a 4.4).

Inhibitory proteáz
Současné užívání rosuvastatinu a inhibitoru proteáz může značně zvýšit expozici rosuvastatinu, i když


je přesný mechanismus interakce neznámý (viz Tabulka 1). Ve farmakokinetické studii u zdravých
dobrovolníků bylo současné užívání 10 mg rosuvastatinu a kombinovaného přípravku dvou inhibitorů
proteáz (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) spojeno s přibližně 3násobným a 7násobným zvýšením
AUC rosuvastatinu, resp. Cmax. Současné podávání rosuvastatinu a některých inhibitorů proteáz je
možné pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení
expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).

Inhibitory transportních proteinů
Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně hepatálního absorpčního proteinu
OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Současné podávání rosuvastatinu s léčivými přípravky,
které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím
rosuvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).

Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou, nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba rosuvastatinem. Také viz bod 4.4.

Ostatní interakce

Enzymy cytochromu PVýsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani inhibitorem, ani induktorem
isoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým substrátem pro tyto isoenzymy.
Lékové interakce v souvislosti s metabolismem zprostředkovaným cytochromem P450 se proto
neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) nebo
ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány žádné klinicky významné
interakce.

V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450, které
metabolizují léky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi
ezetimibem a přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8,
2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

Antacida
Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, ale na biologickou dostupnost
ezetimibu nemělo žádný vliv. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky významnou.
Současné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu
hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv byl
menší, pokud se antacidum podalo dvě hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této
interakce nebyl studován.

Kolestyramin
Současné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou velikost plochy pod křivkou (AUC) celkového
ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snižování hladin cholesterolu
nízkodenzitních lipoproteinů (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) se jako důsledek přidání
ezetimibu ke kolestyraminu může touto interakcí oslabit (viz bod 4.2).

Antikoagulancia, antagonisté vitamínu K
Současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) nemělo žádný signifikantní vliv na biologickou
dostupnost warfarinu a protrombinový čas ve studii u 12 zdravých mužů. Avšak v postmarketingových
zprávách se objevily informace o zvýšených hodnotách mezinárodního normalizovaného poměru
(INR) u pacientů užívajících ezetimib přidaný k warfarinu nebo fluindionu. Pokud je přípravek


Rozetin přidán k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, musí být INR
patřičně sledován (viz bod 4.4).
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby či zvýšení dávky
rosuvastatinu u pacientů současně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo jiná
kumarinová antikoagulancia) vést ke zvýšení INR. Přerušení léčby přípravkem nebo snížení dávky
může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je žádoucí kontrola INR.

Erythromycin
Současné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo ke 20% zmenšení AUC(0-t) a 30% snížení
hodnoty Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané
erythromycinem.

Perorální kontraceptiva/substituční hormonální léčba
Současné podávání rosuvastatinu a perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC etinylestradiolu o
26 % a norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek
perorálního kontraceptiva. U žen užívajících současně rosuvastatin a substituční hormonální léčbu
nejsou dostupné farmakokinetické údaje, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu.
Tato kombinace se však podávala velkému počtu žen v klinických studiích a byla dobře tolerována.
V klinických interakčních studiích neměl ezetimib žádný vliv na farmakokinetiku perorálních
kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel).

Statiny
Při současném podávání ezetimibu s atorvastatinem, simvastatinem, pravastatinem, lovastatinem,
fluvastatinem nebo rosuvastatinem nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce.

Jiná léčiva
Na základě údajů získaných z interakčních studií s rosuvastatinem se neočekává žádná klinicky
významná interakce s digoxinem. V klinických interakčních studiích neměl ezetimib při současném
podávání žádný vliv na farmakokinetiku dapsonu, dextromethorfanu, digoxinu, glipizidu, tolbutamidu
nebo midazolamu. Cimetidin, podávaný současně s ezetimibem, neměl na biologickou dostupnost
ezetimibu žádný vliv.

Ezetimib/rosuvastatin
Současné podávání rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg vedlo k 1,2násobnému zvýšení AUC
rosuvastatinu u subjektů s hypercholesterolemií (Tabulka 1). Farmakodynamickou interakci mezi
rosuvastatinem a ezetimibem nelze z hlediska nežádoucích účinků vyloučit (viz bod 4.4).

Tikagrelor
Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, což zvyšuje riziko akumulace
rosuvastatinu. Ačkoli přesný mechanismus účinku není znám, v některých případech vedlo souběžné
užívání tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a rhabdomyolýze.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulka 1)
Pokud je nutné současně podávat rosuvastatin s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že
zvyšují expozici rosuvastatinu, musí být dávkování rosuvastatinu upraveno. Maximální denní dávka
rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu nepřekročila expozici při podávání
rosuvastatinu 40 mg podávaného bez interagujících léčivých přípravků, např. rosuvastatin 20 mg s
gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a rosuvastatin 10 mg v kombinaci s ritonavirem/atazanavirem
(3,1násobné zvýšení).

Tabulka 1: Vliv současně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC;
v pořadí snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií

2násobné nebo větší než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu


Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-mg) + Voxilaprevir (100 mg) jednou denně po dobu 15 dnů
10 mg, jednorázově 7,4násobný ↑
Cyklosporin 75 mg BID až 200 mg BID, 6 měsíců 10 mg OD, 10 dnů 7,1násobný ↑
Darolutamide 600 mg, BID, 5 dnů 5 mg, jednorázově 5,2násobný ↑
Atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg, OD, 8 dnů 10 mg, jednorázově 3,1násobný ↑
Regorafenib 160 mg, OD, 14 dnů 5 mg, jednorázově 3,8násobný ↑
Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jednorázově 2,7násobný ↑
Ombitasvir 25 mg / paritaprevir 150 mg / ritonavir 100 mg
OD / dasabuvir 400 mg BID, 14 dnů
mg, jednorázově 2,6násobný ↑
Grazoprevir 200 mg / elbasvir 50 mg OD, 11 dnů 10 mg jednorázově 2,3násobný↑
Glekaprevir 400 mg / pibrentasvir 120 mg OD, 7 dnů 5 mg OD, 7 dnů 2,2násobný ↑
Lopinavir 400 mg / ritanovir 100 mg BID, 17 dnů 20 mg OD, 7 dnů 2,1násobný ↑
Clopidogrel 300 mg úvodní dávka, pokračovací dávka mg za 24 hodin
20 mg, jednorázově 2násobný ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 1,9násobný ↑
Méně než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu
Eltrombopag 75 mg OD, 10 dnů 10 mg, jednorázově 1,6násobný ↑
Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg BID, 7 dnů 10 mg OD, 7 dnů 1,5násobný ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 dnů 10 mg, jednorázově 1,4násobný ↑
Dronedaron 400 mg BID Není známo 1,4násobný ↑
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově **1,4násobný
↑
Ezetimib 10 mg OD, 14 dnů 10 mg OD, 14 dnů **1,2násobný
↑
Snížení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu
Erythromycin 500 mg QID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 20% ↓
Baikalin 50 mg TID, 14 dnů 20 mg, jednorázově 47% ↓
* Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi současným podáváním a samotným
rosuvastatinem. Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému
rosuvastatinu.
Zvýšení je uvedeno jako „↑“, snížení jako „↓“.
** Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje
nejvýznamnější poměr.
AUC = plocha pod křivkou;
OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně





Následující léčivé přípravky/kombinace neměly klinicky významný účinek na poměr AUC
rosuvastatinu při současném podávání:
Aleglitazar 0,3 mg, 7 dnů dávkování; fenofibrát 67 mg 7 dnů dávkování TID; flukonazol 200 mg dnů OD dávkování; fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg 8 dní BID dávkování; ketokonazol mg 7 dnů BID dávkování; rifampicin 450 mg 7 dnů dávkování OD; silymarin 140 mg 5 dnů TID
dávkování.

Pediatrická populace
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.