Rosuvastatin tad

Farmakoterapeutická skupina: látky upravující hladinu lipidů, inhibitory HMG CoA reduktázy,
ATC kód: C10AA07.

Mechanismus účinku
Rosuvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy, enzymu který určuje
rychlost přeměny 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor cholesterolu.
Primárním místem působení rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán pro snižování cholesterolu.

Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání
a katabolismus LDL a inhibuje syntézu VLDL v játrech. Tím snižuje celkový počet částic VLDL
a LDL.

Farmakodynamické účinky
Rosuvastatin snižuje zvýšenou hladinu LDL-cholesterolu, celkového cholesterolu a triacylglycerolů
a zvyšuje HDL-cholesterol. Rovněž snižuje ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje ApoA-
I (viz tabulka 3). Rosuvastatin rovněž snižuje poměry LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-C a nonHDL-
C/HDL-C a ApoB/ApoA-I.

Tabulka 3 Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typu IIa a IIb)
(upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty)

Dávka N LDL-C celkový-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální
odpovědi je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů
a udržuje se dále.

Klinická účinnost a bezpečnost
Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou
hypertriglyceridemií i bez hypertriglyceridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny


pacientů, např. diabetici a pacienti s familiární hypercholesterolemií.

Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny
pacientů s hypercholesterolemií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C přibližně
4,8 mmol/l) na cílové hodnoty podle „guidlines“ Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998);
asi 80 % pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (< 3 mmol/l).

Ve velké studii s pacienty s heterozygotní formou familiární hypercholesterolemie byl rosuvastatin
podáván celkem 435 pacientům v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny
dávky vykazovaly příznivý vliv na lipidové spektrum a léčbu s ohledem na její cíle. Po titraci dávky
na 40 mg (12 týdnů léčby) se hladina LDL-C snížila o 53 %. Třicet tři procent pacientů dosáhlo
směrné hodnoty EAS pro hladinu LDL C (< 3 mmol/l).

V rámci titrace vhodné dávky přípravku v otevřené studii byla hodnocena odpověď 42 pacientů
(včetně 8 pediatrických pacientů) s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie na
rosuvastatin v dávce 20 mg až 40 mg. Ve sledované populaci se průměrná hladina LDL-C snížila
o 22 %.

V klinických studiích s omezeným počtem probandů, bylo prokázáno, že rosuvastatin v kombinaci
s fenofibrátem má aditivní účinek na snižování hladiny triacylglycerolů a v kombinaci s niacinem na
zvyšování hladiny HDL-C (viz bod 4.4).

V multicentrické dvojitě slepé placebem kontrolované klinické studii (METEOR) bylo zařazeno
celkem 984 pacientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční
(definováno jako riziko < 10 % v následujících 10 letech podle Framinghamské studie), průměrnou
hodnotou LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) a subklinickými známkami aterosklerózy (měřením
tloušťky intima-media karotidy – CIMT). Pacienti byli randomizováni do ramene s rosuvastatinem
v dávce 40 mg jednou denně nebo ramene s placebem a sledováni po dobu 2 roků. Rosuvastatin
významně zpomaloval riziko progrese maximální hodnoty CIMT ve 12 místech karotidy ve srovnání
s placebem o minus 0,0145 mm/rok (95% interval spolehlivosti - 0,0196; - 0,0093; p < 0,0001).
Změna oproti výchozí hodnotě byla minus 0,0014 mm/rok (- 0,12 %/rok, nevýznamný rozdíl) pro
rosuvastatin oproti progresi plus 0,0131 mm/rok (1,12 %/rok, p < 0,0001) pro placebo. Nebyla zjištěna
přímá korelace mezi snížením CIMT a snížením rizika kardiovaskulárních příhod. Studovaná populace
ve studii METEOR byla charakterizována nízkým rizikem ischemické choroby srdeční
a nepředstavuje tak reprezentativní populaci pro léčbu rosuvastatinem v dávce 40 mg. Dávka 40 mg
má být předepisována pouze pacientům s těžkou hypercholesterolemií a vysokým kardiovaskulárním
rizikem (viz bod 4.2).

Vliv rosuvastatinu na výskyt těžkých kardiovaskulárních příhod na podkladě aterosklerózy byl
hodnocen u 17 802 mužů (≥ 50 let) a žen (≥ 60 let) ve studii „Justification for the Use of Statins in
Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER).“

Účastníci studie byli náhodně randomizováni do skupiny, které bylo podáváno placebo (n = 8 901),
nebo rosuvastatin 20 mg denně (n = 8 901) a byli sledováni po průměrnou dobu 2 let.

Koncentrace LDL-cholesterolu se snížila o 45 % (p < 0,001) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání
s placebem.

V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle
Framinghamské studie > 20 % (1 558 pacientů) byl významně snížen cílový kombinovaný parametr
kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,028) ve skupině s rosuvastatinem
ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod na 1 000 pacientoroků dosáhlo
8,8. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,193). V následné analýze
vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle Framinghamské studie ≥ 5 %
(9 302 pacientů) (extrapolováno, aby byli zahrnuti i jedinci starší než 65 let) došlo k významnému
snížení kombinovaného cílového parametru kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu


(p = 0,0003) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti
příhod bylo 5,1 na 1 000 pacientoroků. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila
(p = 0,076).

Ve studii JUPITER bylo celkem 6,6 % pacientů ve skupině užívající rosuvastatin a 6,2 % pacientů,
kterým bylo podáváno placebo, kteří přerušili léčbu v důsledku projevů nežádoucích příhod.
Nejčastějšími nežádoucími příhodami, které vedly k přerušení léčby, byly: myalgie (0,3 %
rosuvastatin; 0,2 % placebo), bolest břicha (0,03 % rosuvastatin; 0,02 % placebo) a vyrážka (0,02 %
rosuvastatin; 0,03 % placebo). Nejčastějšími nežádoucími příhodami s frekvencí vyšší než u placeba
byly: infekce močových cest (8,7 % rosuvastatin; 8,6 % placebo), nazofaryngitida (7,6 % rosuvastatin;
7,2 % placebo), bolest zad (7,6 % rosuvastatin; 6,9 % placebo) a myalgie (7,6 % rosuvastatin; 6,6 %
placebo).

Pediatrická populace
Ve dvojitě zaslepené randomizované multicentrické placebem kontrolované 12týdenní studii (n=176,
97 chlapců a 79 dívek) následované 40týdenní (n=173, 96 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází studie
s titrací dávky rosuvastatinu byl podáván rosuvastatin v dávce 5 mg, 10 mg nebo 20 mg denně nebo
placebo dětem ve věku 10-17 let (stádium podle Tannera II-V, dívky alespoň 1 rok po první
menstruaci) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií po dobu 12 týdnů a poté byl všem dětem
podáván rosuvastatin po dobu 40 týdnů. Při vstupu do studie bylo přibližně 30 % pacientů ve věku 13 let a přibližně 17 % ve stádiu II, 18 % ve stádiu III, 40 % ve stádiu IV a 25 % ve stádiu V podle
Tannera.

LDL-C se snížil o 38,3 %, 44,6 %, resp. 50,0 % ve skupině, které byl podáván rosuvastatin 5 mg,
10 mg, resp. 20 mg, ve srovnání s 0,7 % ve skupině užívající placebo.

Na konci 40týdenní otevřené fáze studie s titrací dávky na cílovou hodnotu LDL-C až do maximální
dávky 20 mg jednou denně dosáhlo 70 pacientů ze 173 (40,5 %) cílové hodnoty LDL-C nižší než
2,8 mmol/l.

Po 52 týdnech studijní léčby nebyl pozorován vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání
(viz bod 4.4). Tato klinická studie (n=176) nebyla vhodná ke srovnání vzácných nežádoucích příhod.

Rosuvastatin byl též studován ve 2leté otevřené studii s titrací dávky na cílovou hodnotu u 198 dětí
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku od 6 do 17 let (88 chlapců a 110 dívek,
stádium podle Tannera < II-V). Úvodní dávka u všech pacientů byla 5 mg rosuvastatinu jednou denně.
U pacientů ve věku od 6 do 9 let (n=64) mohla být dávka titrována na maximální dávku 10 mg jednou
denně a u pacientů ve věku od 10 do 17 let (n=134) na maximální dávku 20 mg jednou denně.

Po 24 měsících léčby rosuvastatinem průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou
nejmenších čtverců ve srovnání s výchozí hodnotou bylo - 43 % (výchozí hodnota: 236 mg/dl,
24. měsíc: 133 mg/dl). Ve věkové skupině 6 až < 10 let bylo průměrné procentuální snížení LDL-C
stanovené metodou nejmenších čtverců oproti výchozí hodnotě LDL-C - 43 % (výchozí hodnota:
234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl), ve věkové skupině 10 až < 14 let - 45 % (výchozí hodnota:
234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl) a ve věkové skupině 14 až < 18 let - 35 % (výchozí hodnota:
241 mg/dl, 24. měsíc: 153 mg/dl).

Podávání rosuvastatinu v dávkách 5 mg, 10 mg a 20 mg vedlo též ke statisticky významným
průměrným změnám ve srovnání s výchozími hodnotami následujících sekundárních parametrů lipidů
a lipoproteinů: HDL-C, celkového cholesterolu, nonHDL-C, LDL-C/HDL-C, celkový
cholesterol/HDL-C, TG/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Všechny tyto změny
byly ve smyslu zlepšené odpovědi lipidů a přetrvávaly po celé 2 roky.

Po 24 měsících léčby nebyl zjištěn vliv na růst, tělesnou hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz
bod 4.4).



Rosuvastatin v dávce 20 mg jednou denně vs. placebo byl studován v randomizované dvojitě
zaslepené placebem kontrolované zkřížené multicentrické klinické studii u 14 dětí a dospívajících
(ve věku od 6 do 17 let) s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Studie zahrnovala aktivní
4týdenní vstupní fázi na dietě, v průběhu které byl pacientům podáván rosuvastatin 10 mg, zkříženou
fázi, která zahrnovala 6týdenní léčbu rosuvastatinem 20 mg s předchozí či následnou 6týdenní léčbou
placebem, a 12týdenní udržovací fázi, v průběhu které byli všichni pacienti léčeni rosuvastatinem
20 mg. Pacienti, kteří byli zařazeni do studie a užívali ezetimib nebo používali aferézu, pokračovali
v této léčbě v průběhu celé studie.

Po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo u dětí a dospívajících s homozygotní familiární
hypercholesterolemií bylo pozorováno statisticky (p = 0,005) a klinicky významné snížení LDL-C
(22,3 %, 85,4 mg/dl nebo 2,2 mmol/l). Bylo pozorováno statisticky významné snížení celkového
cholesterolu (20,1 %, p = 0,003), nonHDL-C (22,9 %, p = 0,003) a apoB (17,1 %, p = 0,024) u dětí a
dospívajících s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Bylo zaznamenáno také snížení TG,
LDL-C/HDL-C, celkového cholesterolu/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a apoB/apoA-1 po 6 týdnech
léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo. Snížení LDL-C po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg
následujících po 6 týdnech podávání placeba bylo u dětí a dospívajících s homozygotní familiární
hypercholesterolemií trvalé po dobu 12 týdnů souvislé léčby. U jednoho pacienta nastalo další snížení
LDL-C (8,0 %), celkového cholesterolu (6,7 %) a nonHDL-C (7,4 %) po 6 týdnech léčby po titraci na
dávku 40 mg rosuvastatinu.

Během prodloužené otevřené fáze studie bylo u 9 z těchto pacientů léčených 20 mg rosuvastatinu po
dobu až 90 týdnů snížení LDL-C udržováno v rozmezí -12,1 % až -21,3 %.

U 7 hodnotitelných dětí a dospívajících (ve věku od 8 do 17 let) s homozygotní familiární
hypercholesterolemií bylo v otevřené studii titrace dávky (viz výše) procentuální snížení oproti
výchozím hodnotám u LDL-C (o 21 %), celkového cholesterolu (o 19,2 %) a nonHDL-C (o 21 %)
po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg konzistentní s výše uvedenou studií u dětí a dospívajících
s homozygotní familiární hypercholesterolemií.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s rosuvastatinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě homozygotní familiární
hypercholesterolemie, primární smíšené dyslipidemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (viz bod
4.2 pro informaci o použití v pediatrii).