Rosumop combi

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující hladinu lipidů, inhibitory HMG-CoA reduktázy
v kombinaci s jinými léčivy ovlivňujícími hladinu lipidů
ATC kód: C10BA
Rosuvastatin/ezetimib je přípravek snižující hladinu lipidů, který selektivně inhibuje intestinální
absorpci cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů a inhibuje endogenní syntézu cholesterolu.

Mechanismus účinku
Rosuvastatin
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje
rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor cholesterolu.
Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán při snižování hladiny cholesterolu.
Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání
a katabolismus LDL a inhibuje syntézu VLDL v játrech. Tím snižuje celkový počet VLDL a LDL částic.

Ezetimib
Ezetimib patří mezi hypolipidemické látky nové skupiny, které selektivně inhibují intestinální absorpci
cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má
mechanismus účinku, který se liší od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících hladiny
cholesterolu (např. statiny, sekvestranty žlučových kyselin [pryskyřice], deriváty kyseliny fibrové
a rostlinné stanoly). Molekulárním cílem ezetimibu je přenašeč sterolu, Niemann-Pick C1-Like (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální absorpci cholesterolu a fytosterolů.

Farmakodynamické účinky
Rosuvastatin
Rosuvastatin snižuje zvýšenou hladinu LDL-cholesterolu, celkového cholesterolu a triglyceridů a
zvyšuje hladinu HDL-cholesterolu. Rosuvastatin také snižuje ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-
TG a zvyšuje ApoA-I (viz Tabulka 1). Rosuvastatin také snižuje poměr LDL-C/HDL-C, celkový
C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a ApoB/ApoA-I.

Tabulka 1: Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolémií (typ IIa a IIb)
(upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty)
16/21

Dávka N LDL-C Celkový C

HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální
odpovědi je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů
a udržuje se dále.

Ezetimib
Ezetimib se lokalizuje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede ke
snížení přísunu cholesterolu ze střev do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a tyto
rozdílné mechanismy společně zajišťují komplementární snížení hladiny cholesterolu. Ve dvoutýdenní
klinické studii u 18 pacientů s hypercholesterolemií inhiboval ezetimib intestinální absorpci
cholesterolu ve srovnání s placebem o 54 %.
Byla provedena řada preklinických studií s cílem zjistit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpci [14C]-cholesterolu bez účinku na absorpci triglyceridů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitaminů A a D.

Současné podávání rosuvastatinu a ezetimibu
Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně
s hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C. Podávání
kombinace statin/ezetimib je účinné při snižování rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů
s ischemickou chorobou srdeční a ACS.

Klinická účinnost a bezpečnost
Primární hypercholesterolémie
Šestitýdenní randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie s paralelními skupinami hodnotila
bezpečnost a účinnost ezetimibu (10 mg) přidaného ke stabilní terapii rosuvastatinem ve srovnání
s titrací dávky rosuvastatinu od 5 do 10 mg nebo od 10 do 20 mg (n = 440). Souhrnné údaje ukázaly, že
ezetimib přidaný ke stabilní dávce rosuvastatinu 5 mg nebo 10 mg snížil hladinu LDL cholesterolu o
21 %. Naproti tomu zdvojnásobení dávky rosuvastatinu na 10 mg nebo 20 mg snížilo hladinu LDL
cholesterolu o 5,7 % (rozdíl mezi skupinami 15,2 %, p < 0,001). Ezetimib a rosuvastatin 5 mg
snížily hladinu LDL cholesterolu více než rosuvastatin 10 mg (rozdíl 12,3 %, p<0,001) a ezetimib a
rosuvastatin 10 mg snížily hladinu LDL cholesterolu více než rosuvastatin 20 mg (rozdíl 17,5 %,
p < 0,001).

Šestitýdenní randomizovaná studie byla navržena tak, aby zjistila účinnost a bezpečnost rosuvastatinu
40 mg podávaného samostatně nebo v kombinaci s ezetimibem 10 mg u pacientů s vysokým rizikem
ischemické choroby srdeční (n=469). Cílové hodnoty LDL cholesterolu podle kritéria ATP III dosáhlo
významně více pacientů užívajících rosuvastatin s ezetimibem než pacientů užívajících samotný
rosuvastatin (< 100 mg/dl, 94,0 % oproti 79,1 %, p < 0,001). Rosuvastatin 40 mg byl u této
vysoce rizikové populace účinný při zlepšení aterogenního lipidového profilu.

Randomizovaná, otevřená, dvanáctitýdenní studie zkoumala míru snížení LDL ve všech ramenech léčby
(rosuvastatin 10 mg/ezetimib 10 mg, rosuvastatin 20 mg/ezetimib 10 mg, simvastatin 40 mg/ezetimib
10 mg, simvastatin 80 mg/ezetimib 10 mg). Snížení LDL u kombinace s nízkými dávkami rosuvastatinu
oproti výchozí hodnotě bylo 59,7 %, což bylo výrazně lepší než u kombinace s nízkými dávkami
simvastatinu 55,2 % (p < 0,05). Léčba kombinací s vysokými dávkami rosuvastatinu snižuje LDL
17/21
cholesterol o 63,5 % ve srovnání s poklesem o 57,4 % u kombinace s vysokými dávkami simvastatinu
(p < 0,001).

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahujícím rosuvastatin a s referenčním přípravkem obsahujícím ezetimib u všech
podskupin pediatrické populace v léčbě zvýšené hladiny cholesterolu (viz bod 4.2 informace o
pediatrickém použití).