Ravalsyo

Absorpce

Valsartan
Po perorálním podání samotného valsartanu je dosažena vrcholová koncentrace valsartanu v plazmě za
2–4 hodiny po užití tablet a 1–2 hodiny po užití roztoku. Průměrná absolutní biologická dostupnost je
23 % u tablet a 39% u lékové formy roztoku. Jídlo snižuje expozici (měřeno pomocí AUC) valsartanu
přibližně o 40 % a vrcholovou koncentraci v plazmě (Cmax) přibližně o 50 %, přestože přibližně po 8 hod.
po podání dávky jsou koncentrace valsartanu v plazmě obdobné pro skupinu najedených osob i skupinu
osob, která byla nalačno. Toto snížení AUC přesto není doprovázeno klinicky signifikantním snížením
terapeutického účinku a valsartan proto může být užíván s jídlem i bez něho.

Rosuvastatin
Maximální plazmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo asi za 5 hodin.
Absolutní biologická dostupnost je asi 20 %.

Distribuce

Valsartan
Distribuční objem valsartanu v ustáleném stavu po intravenózním podání je přibližně 17 litrů, což značí,
že valsartan není do tkání distribuován ve značném množství. Valsartan je silně vázán na sérové proteiny
(94–97 %), především na sérový albumin.

Rosuvastatin
Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu
a clearance LDL-C. Distribuční objem rosuvastatinu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže
na plazmatické bílkoviny, především albumin.

Biotransformace

Valsartan
Valsartan není extenzivně biotransformován, protože pouze asi 20 % dávky je nalezeno jako metabolity.
Hydroxymetabolit byl identifikován v plazmě v nízkých koncentracích (méně než 10 % AUC
valsartanu), Tento metabolit není farmakologicky aktivní.

Rosuvastatin
Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus s použitím
lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450. Hlavním
zúčastněným isoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované
metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný
ve srovnání s rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy
v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.



Eliminace

Valsartan
Valsartan má multiexponenciální kinetiku rozpadu (t½α <1 hod. a t½ß přibližně 9 hod.). Valsartan je
primárně vylučován žlučí do stolice (přibližně 83 % dávky) a ledvinami do moči (přibližně 13 % dávky),
převážně jako nezměněný lék. Po intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu přibližně l/hod. a jeho renální clearance je 0,62 l/hod. (přibližně 30 % celkové clearance). Poločas valsartanu je hodin.

Rosuvastatin
Přibližně 90 % dávky rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného
a neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas
eliminace z plazmy je asi 20 hodin. Poločas eliminace se nemění s rostoucí dávkou přípravku. Hodnota
geometrického průměru plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod. (koeficient variability 21,7 %).
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu
membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Linearita/nelinearita

Rosuvastatin
Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních
dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.

Zvláštní populace:

Věk a pohlaví
Věk a pohlaví nemá klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých.
Farmakokinetika rosuvastatinu u dětí a adolescentů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je
podobná jako u dospělých dobrovolníků (viz „Pediatrická populace“ níže).

Vyšší systémová expozice valsartanu byla pozorována u některých starších osob v porovnání s mladšími
osobami; přesto tento fakt nemá žádnou klinickou signifikanci.

Rasa
Farmakokinetické studie s rosuvastatinem ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC
a Cmax u asijského etnika (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s kavkazským
etnikem. Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační
farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi kavkazským
a černým etnikem.

Porucha funkce ledvin
V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že lehká až
středně těžká porucha funkce ledvin neměla vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu ani N-
desmetylmetabolitu. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr < 30 ml/min) byl zjištěn
3násobný vzestup plazmatických koncentrací rosuvastatinu a 9násobný vzestup koncentrací N-
desmetylmetabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Plazmatické koncentrace rosuvastatinu
v rovnovážném stavu u jedinců na hemodialýze byly přibližně o 50 % vyšší v porovnání se zdravými
dobrovolníky.

Jak bylo očekáváno pro látku, jejíž renální clearance je pouze 30 % celkové plazmatické clearance
nebyla pozorována korelace mezi funkcí ledvin a systémovou expozicí valsartanu. Úprava dávky proto
není u pacientů s poruchou funkce ledvin vyžadována (clearance kreatininu > 10 ml/min). V současnosti
neexistují zkušenosti s bezpečným použitím u pacientů s clearance kreatininu < 10 ml/min a u pacientů
podstupujících dialýzu, proto má být u těchto pacientů valsartan používán s opatrností (viz body 4.2 a
4.4). Valsartan je silně vázán na proteiny plazmy a jeho odstranění pomocí dialýzy je nepravděpodobné.



Porucha funkce jater
Ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyla prokázána zvýšená expozice
rosuvastatinu u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child-Pugh skóre 8 a 9 byla
systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším skóre. Nejsou
žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.

Přibližně 70 % absorbované dávky je eliminováno žlučí, převážně v nezměněné formě. Valsartan
nepodléhá významnější biotransformaci. Zdvojnásobení expozice (AUC) v porovnání se zdravými
osobami bylo pozorováno u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater. Přesto nebyla
pozorována korelace mezi koncentracemi valsartanu v plazmě a rozsahem dysfunkce jater. Valsartan
nebyl studován u pacientů se závažnou dysfunkcí jater (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace
Farmakokinetické parametry u pediatrické populace s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve
věku 10 až 17 let nebyly zcela charakterizovány. V malé farmakokinetické studii s rosuvastatinem
(podávaným jako tablety) u 18 pediatrických pacientů bylo prokázáno, že expozice pediatrických
pacientů je srovnatelná s expozicí dospělých. Výsledky dále ukazují, že nelze očekávat velké
proporcionální odchylky v závislosti na podané dávce.

Ve studii u 26 dětských pacientů s hypertenzí (ve věku 1 až 6 let), kteří dostávali jednorázovou dávku
valsartanu ve formě suspenze (průměr 0,9 až 2 mg/kg, maximální dávka 80 mg), byla clearance
(litr/hod./kg) valsartanu srovnatelná napříč věkovou hranicí 1 rok až 16 let a podobná ve srovnání
s dospělými pacienty, kteří dostávali stejnou lékovou formu.

Genetický polymorfismus
Přeměny inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnují OATP1B1 a BCRP transportní
proteiny. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) genetickým polymorfismem
existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismus SLCO1B1 c.521CC a
ABCG2 c.421AA je spojen se zvýšením expozice (AUC) rosuvastatinu ve srovnání s genotypy
SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace není součástí běžné klinické
praxe. Pokud je však známo, že pacient patří k těmto polymorfním typům, doporučuje se podávat nižší
denní dávku rosuvastatinu.

Porucha funkce ledvin
Použití u pediatrických pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min a u pediatrických pacientů na
dialýze nebylo studováno, proto není používání valsartanu u těchto pacientů doporučeno.
U pediatrických pacientů s clearance kreatininu > 30 ml/min není nutná úprava dávkování. Funkce
ledvin a hladiny draslíku v séru mají být důkladně monitorovány (viz body 4.2 a 4.4).