Qtern

Farmakoterapeutická skupina: léčiva kterapiidiabetu kromě inzulinů, kombinace perorálních
antidiabetik, ATC kód: A10BDMechanismus účinku
Tento léčivý přípravek kombinuje saxagliptin adapagliflozinskomplementárnímmechanismem
účinku kezlepšení glykemické kontroly. Saxagliptin prostřednictvím selektivní inhibice dipeptidyl
peptidázy-4 selektivní inhibitor sodíko-glukózového kotransportéru typu 2 glukózy nezávisle na inzulinu. Účinky obou léčivých přípravků jsou reguloványhladinou glukózy
vplazmě.
Saxagliptin je vysoce účinnýodpovědnýza odbouráváníinkretinových hormonů.To máza následek glukózo-dependentní nárůst
sekrece inzulinu, a tudíž snížení koncentrací glukózy vkrvi nalačno a po jídle.
Dapagliflozin je vysoce účinnýkotransportéru typu2 inzulinu. Dapagliflozinzlepšuje hladiny plazmatické glukózy na lačno ipo jídle snížením reabsorpce
glukózy ledvinami vedoucí kexkreci glukózy močí.Zvýšená exkrece glukózy močíinhibicí SGLTvede kosmotickédiurézea může vést kesnížení systolického krevníhotlaku.
Farmakodynamické účinky
Upacientů sdiabetem 2. typuinhibovalo podávání saxagliptinu aktivitu enzymu DPP-4 během
24hodin. Inhibiceaktivity DPP-4vplazmě saxagliptinem naminimálně 24hodin poperorálním
podání saxagliptinu je dána vysokou účinností, vysokouafinitouarozšířenou vazbouna aktivní místo.
Po perorálním zátěžovém testu sglukózousevytvořil 2 až 3násobný nárůst cirkulujících hladin
glukagonu podobného peptidu-1 zvýšení koncentracíinzulinu a C-peptidu. Toto zvýšení tvorby inzulinu vpankreatických
beta-buňkácha snížení tvorby glukagonu vpankreatických alfa-buňkáchbylo spojeno snižšími
koncentracemi glukózy před jídlem a sníženými fluktuacemi glukózy po perorálním podáníglukózy
nebo po jídle.
Glukuretický účinek dapagliflozinu je pozorován po první dávce a přetrvává po 24hodinovýdávkový
intervala je trvalýpo dobu trvání léčby. Nárůstymnožství vyloučené glukózy vmoči byly pozorovány
uzdravých subjektů a usubjektů sdiabetem 2. typu po podání dapagliflozinu. Přibližně 70g glukózy
bylo vyloučeno močí za den sdiabetem 2.typu po dobu 12týdnů. Důkaztrvaléhovylučování glukózy byl pozorován usubjektů
sdiabetem 2. typu při podávání dapagliflozinu 10mg/den až po dobu 2let. Vylučování kyseliny
močové močí bylo rovněž přechodně zvýšeno poklesem koncentrace kyseliny močové vséru. Ve 24. týdnu se poklesy koncentrací kyseliny močové
vséru pohybovaly od-48,3 do-18,3mikromolů/lKlinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost aúčinnost fixníkombinované dávky 5mg saxagliptinu/10mg dapagliflozinu byla
hodnocena ve třech randomizovanýchdvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických studií
u1169dospělých subjektůsdiabetem 2. typu. Jedna studie se saxagliptinema dapagliflozinem
přidanýmsoučasněkmetforminu byla prováděna po dobu 24týdnů. Dvě přídavnéléčebnéstudie,
které přidaly buď dapagliflozin ksaxagliptinu a metforminu nebo saxagliptin kdapagliflozinu a
metforminu, byly rovněž prováděny po dobu 24týdnů, po čemž následovalo 28týdenní období
prodloužení léčby. Bezpečnostní profil kombinovaného použití saxagliptinu adapagliflozinuvtěchto
studiíchaž po dobu 52 týdnů byl srovnatelný sbezpečnostními profily pro monokomponentní
přípravky.
Kontrola glykemie
Souběžná terapie saxagliptinem a dapagliflozinem upacientů neadekvátně léčených metforminem
Celkem 534dospělých pacientů sdiabetem 2. typu a neadekvátní kontrolou glykemieužívajících
metformin samotný zaslepenékomparátorem kontrolované studie superiority pro hodnoceníkombinace saxagliptinu a
dapagliflozinu přidané souběžně kmetforminu oproti saxagliptinu dapagliflozinu tří dvojitě zaslepených léčebných skupin a byl jim podáván saxagliptin 5mg a dapagliflozin 10mg
přidané kmetforminu, saxagliptin 5mg a placebopřidané kmetforminu nebo dapagliflozin 10mg a
placebo přidané kmetforminu.
Skupina sesaxagliptinem a dapagliflozinen dosáhla významněvětšího snížení HbA1c oproti skupině
se saxagliptinem, nebo skupině sdapagliflozinem po 24týdnech Tabulka2.HbA1cve 24. týdnuvaktivně kontrolované studii hodnotícíkombinacisaxagliptin a
dapagliflozin přidanésouběžně kmetforminu buď saxagliptinem nebo
dapagliflozinem přidaným kmetforminu
Parametr účinnosti
Saxagliptin 5mg
+ dapagliflozin
10mg
+metformin
n=Saxagliptin 5mg
+ metformin
n=Dapagliflozin
10mg
+ metformin
n=HbA1c -1,metforminu -0,Rozdíl oproti dapagliflozinu +
metforminu -0,1.LRM= dlouhodobáopakovaná měření 2.Randomizovaní a léčení pacienti.
3.Průměr nejmenšíchčtverců upravený navýchozí hodnotu.
4.Hodnotap<0,5.Hodnota p=0,Většina pacientů vtéto studii měla výchozí hodnotu HbA1c>8% saxagliptinu a dapagliflozinu přidanýchkmetforminu konzistentněvykazovala větší snížení HbA1c
bez ohledu na výchozí hodnotu HbA1c vporovnání se saxagliptinem nebo dapagliflozinem jednotlivě
přidanými kmetforminu. Voddělenéanalýze předběžně specifikovaných podskupinbyly průměrné
poklesy oproti výchozí hodnotě HbA1c obecně vyššíupacientů svyššími výchozími hodnotami
HbA1c.
Tabulka3.Analýza podskupin urandomizovaných pacientů podle výchozí hodnotyHbA1c24.
týden
Léčby
Upravená průměrná změna oproti výchozí hodnotě
na základě výchozí hodnoty HbA1c
<8,0%≥8%až<9,0%≥9,Saxagliptin + dapagliflozin +
metformin
Upravená průměrná změna
oproti výchozí hodnotě
–0,Upravená průměrná změna
oproti výchozí hodnotě
–0,69–0,51–1,Upravená průměrná změna
oproti výchozí hodnotě
–0,Podílpacientů, kteří dosáhliHbA1c41,4% pacientůskupiněse saxagliptinem a 22,2% pacientů Přídavnáléčba dapagliflozinemupacientů neadekvátněkontrolovanýchsaxagliptinem a metforminem
Ve 24týdennírandomizovanédvojitě zaslepenéplacebem kontrolovanéstudiibylo hodnoceno
sekvenčnípřidání 10mg dapagliflozinu k5mg saxagliptinu a metforminu a přidání placebak5mg
saxagliptinu glykemiebuď do skupiny sdapagliflozinem přidaným ksaxagliptinu a metforminu nebo do skupinysplacebem
přidaným ksaxagliptinu a metforminu. Pacienti,kteřídokončili počáteční 24týdenní období trvání
studie,byli oprávněni ke vstupu dokontrolované28týdennídlouhodobéextenze studie Skupina sdapagliflozinem sekvenčněpřidaným ksaxagliptinua metforminu dosáhla statisticky
významně přidaným ksaxagliptinu a metforminu 24.týden týdnu byl trvalýv52. týdnu.
Přídavnáléčba saxagliptinem upacientů neadektvátněkontrolovanýchna dapagliflozinu a
metforminu
Ve 24týdenní,randomizované,dvojitě zaslepené,placebem kontrolované,klinické studiiprováděné
upacientů sdiabetem 2.typu a neadekvátní kontrolou glykemieužívajících metformin a dapaglifozin samostatněvporovnání se sekvenčnímpřidáním 5mg
saxagliptinu k10mg dapagliflozinu a metforminu, resp.přidáním placeba k10mg dapagliflozinu a
metforminu. 153pacientů bylo randomizováno do léčebné skupiny spřidaným saxagliptinem
kdapagliflozinu ametforminu a 162pacientů bylo randomizovánodo léčebné skupiny splacebem
přidaným kdapagliflozinu a metforminu. Pacienti, kteří dokončili počáteční 24týdenní obdobístudie,
mohli vstoupit do kontrolované 28týdennídlouhodobéextenzestudie saxagliptinu přidaného kdapagliflozinu a metforminu vdlouhodobé studiibyl konzistentní sprofilem
dříve pozorovaným vklinických studiíchsouběžné léčby a profilem, který byl pozorován ve
24týdenním úvodním období této studie.
Skupina se saxagliptinem sekvenčněpřidaným kdapagliflozinu a metforminu dosáhla statisticky
významněpřidaným kdapagliflozinua metforminu 24. týden 24. týdnu byl trvalýv52. týdnu.
Tabulka4.Změna HbA1c urandomizovaných subjektů oprotivýchozí hodnotě 24. týden
kromě údajů po podání záchranné léčby-studieMB102129 a CVParametr
účinnosti
Klinické studie sekvenčnípodání
Studie MB102129Studie CVDapagliflozin
10mg
přidaný
ksaxagliptin
u5mg +
metformin
Placebo +
saxagliptin
5mg +
metformin
Saxagliptin 5mg
přidaný
kdapagliflozinu
10mg +
metformin
Placebo +
dapagliflozin
10mg +
metformin
HbA1c hodnota
8,248,167,957,Změna oproti
výchozí hodnotě
průměr‡)
-0,na HbA1c
p-hodnota
-0,†nje počet randomizovaných a léčených pacientů.
‡Průměrnejmenších čtverců upravenýnavýchozí hodnotu
Podíl pacientů, kteří dosáhliHbA1c<7,0% byl 24.týdenvyšší ve skupiněna dapagliflozinu sesaxagliptinema metforminem 38,0%
kteří dosáhliHbA1c<7% 24. týden přídavné léčby, byl vyššíve skupiněléčené saxagliptinem a
dapagliflozinem smetforminem 35,3% dapagliflozinem a metforminem 23,1% týdnu byl trvalýv52. týdnu.
Tělesná hmotnost
Ve studii souběžné léčbybyla upravená průměrná změna od výchozí hodnotytělesné hmotnosti 24.
týden saxagliptinem 5mg a dapagliflozinem 10mg a metforminem a −2,39kg skupině sdapagliflozinem 10mg a metforminem, zatímco ve skupiněse saxagliptinem 5mg a
metforminem nedošlo kžádné změně Krevní tlak
Léčba fixní kombinacísaxagliptinu/dapagliflozinuvedla ke změně od výchozí hodnoty usystolického
krevního tlaku vrozmezíod –1,3do–2,2mmHg a udiastolického krevního tlaku od –0,5 do –1,2mm
Hg, což bylo způsobeno mírným diuretickým účinkem léčivého přípravku. Mírný účinek na snížení
BPbyl konzistentnívčasea podobný počet subjektů měl systolický BP<130mm Hg nebo
diastolický BP<80mmHg 24. týden vléčebnýchskupinách.
Kardiovaskulární bezpečnost
Vsouhrnu tří studií,kardiovaskulární hlášeny celkem u1,0% subjektů ve skupině saxagliptin plusdapagliflozin plusmetformin, u0,6%
subjektů ve skupiněsaxagliptin plusmetformin a u0,9% subjektů ve skupině dapagliflozin plus
metformin.
Kardiovaskulární studie„outcome“studie upacientů sdiabetem 2. typu
Nebyla provedena žádná kardiovaskulární „outcome“studie hodnotící kombinaci
saxagliptin/dapagliflozin.
Hodnocení vaskulárních „outcomes“usaxagliptinu zaznamenaných upacientů sdiabetem–studie
trombolýzy uinfarktumyokardu Studie SAVOR je kardiovaskulární „outcome“ studie provedená u16492pacientů sHbA1c >6,5%a
<12% rizikovými faktorysplacebem kardiovaskulárních rizikových faktorů. Studijní populace zahrnovala subjekty ≥65let≥75let poruchou funkceledvin Primárním cílovým parametrem bezpečnosti cílový parametr sestávající zdoby do prvního výskytu kteréhokoli znásledujících závažných
kardiovaskulárních nežádoucíchpříhod nebonefatální ischemická cévní mozkovápříhoda.
Studie splnila primární cílovýparametr bezpečnosti při střední době sledování až 2roky a tím
prokázala, že saxagliptin nezvyšuje kardiovaskulární riziko upacientů sdiabetem 2. typu ve srovnání
splacebem, pokud jepodáván souběžně se základní léčbou.
Primární cílový parametr účinnosti MACE nebo úmrtí ze všech příčin nebyl dosažen.
Jedna komponenta sekundárního složeného cílového parametru, hospitalizace vdůsledku srdečního
selhání, se vyskytovala ve vyššímíře ve větvi se saxagliptinem p=0,007]. Klinicky relevantní faktory, které určují relativně vyšší riziko spojené sléčbou
saxagliptinem nebyly definitivně identifikovány. Subjekty svyšším rizikem pro hospitalizaci
vdůsledku srdečního selhání, bez ohledu na přidruženou léčbu, je možné identifikovat podle známých
rizikových faktorů pro srdeční selhání, jako je výchozí anamnéza srdečního selhání nebo porucha
funkce ledvin. Subjekty ve větvi se saxagliptinem sanamnézou srdečníhoselhání nebo poruchou
funkce ledvin na počátku léčby neměly zvýšené relativní riziko ve srovnání splacebem sohledem na
primární nebo sekundární složený cílový parametr nebo úmrtí ze všech příčin.
Další sekundární cílový parametr, úmrtí ze všech příčin,se objevil sčetností 5,1%ve skupině se
saxagliptinem a 4,6% ve skupiněsplacebem.Kardiovaskulárníúmrtíbyla vyvážená vobou
léčebných skupinách.Numerická nerovnováha existuje unekardiálních úmrtí svyšším počtem příhod
ve skupině se saxagliptinem1,62Vliv dapagliflozinunakardiovaskulární příhody Vlivdapagliflozinu na kardiovaskulární „outcomes“randomizovaná,dvojitě zaslepená,placebem kontrolovaná,klinická studie provedená za účelem
zjištění vlivudapagliflozinu nakardiovaskulární „outcomes“ve srovnání splacebem, když byl
dapagliflozin přidán ke standardní léčbě.Všichni pacientiměli diabetes mellitus 2. typu abuďto
nejméně dva další kardiovaskulární rizikové faktory nebovíce dalších rizikových faktorů jako je dyslipidemie, hypertenze nebo současné užívání tabákunebo potvrzenékardiovaskulární onemocnění.
Zcelkového počtu17160randomizovaných pacientů mělo6974pacientů kardiovaskulární onemocnění a 10186pacientů onemocnění. 8582pacientů bylo randomizováno do ramene sdapagliflozinem10mg a 8578pacientů
doramene splacebema pacienti byli sledováni po dobu4,2letPrůměrný věk studované populacebyl 63,9let; 37,4% ženského pohlaví. Celkem 22,4% mělo
diabetes po dobu≤5let, průměrné trvání diabetubylo 11,9let. Průměrná hodnota HbA1c byla 8,3% a
průměrná hodnota BMI byla 32,1kg/mNa začátku studie mělo 10,0% pacientů vanamnézesrdečníselhání. Průměrná hodnota eGFR byla
85,2ml/min/1,73 m2;7,4% pacientů mělo hodnotu eGFR<60ml/min/1,73 m2a30,3%pacientů
mělo mikro-nebo makroalbuminurii Na začátku studievětšina pacientů Primárními cílovýmiparametry byly čas do první složenépříhody úmrtízkardiovaskulárních příčin,
infarkt myokardu nebo ischemickácévní mozkovápříhodahospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí zkardiovaskulárních příčin.Sekundárnímicílovými
parametry byly složený renálnícílovýparametr aúmrtí ze všech příčin.
Závažné kardiovaskulární příhody
Byla prokázána non-inferioritadapagliflozinu10mg ve srovnání splacebem usloženéhoparametru
úmrtí zkardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu nebo ischemické cévní mozkové příhody
Srdeční selhání nebo úmrtízkardiovaskulárních příčin
Dapagliflozin 10mg prokázal superiorituve srovnání splacebem vprevencikombinované
hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí zkardiovaskulárních příčinvléčebném účinku byl předevšímvparametruhospitalizacípro srdeční selhánía nebyl zjištěnrozdíl
vparametruúmrtí zkardiovaskulárníchpříčin Prospěch zléčby dapagliflozinem ve srovnání splacebem bylpozorován upacientůspotvrzeným
kardiovaskulárním onemocněním i bezkardiovaskulárního onemocnění, upacientů se srdečním
selháními bez srdečního selhání na počátku léčby a byl konzistentníve všech klíčových podskupinách
zahrnujících věk, pohlaví, funkci ledvin Obrázek1:Čas do první hospitalizace prosrdeční selhání nebo úmrtí zkardiovaskulárních
příčin
Dapagliflozin:
Placebo:
Rizikoví pacienti
RéUlUzli9R9éilizHiéR
Měsíce od randomizace
Patients with event Placebo
DapagliflozinLéčebná skupina
Pac
ien
ti s
pří
hod
am
i)
Placebo
Dapagliflozin
0,83 Dapagliflozin vs. Placebo
Rizikoví pacienti zahrnují počet ohrožených pacientů na začátku sledovaného období.
HR=poměr rizik CI=interval spolehlivosti.
Výsledky týkající seprimárnícha sekundárníchcílovýchparametrůjsouuvedeny na Obrázku2.Pro
MACE nebyla prokázána superioritadapagliflozinu ve srovnání splacebemrenální cílový parametra mortalita ze všech příčin proto nebyly testovány jako součást konfirmačního
testovacíhopostupu.
Obrázek2:Vlivléčby na primární složenécílovéparametrya jejichkomponenty, resp.
sekundární cílovéparametryajejichkomponenty
Složený renální cílový parametr definovaný jako: trvalýpotvrzený pokles≥40% eGFR na
eGFR<60ml/min/1,73m2a/nebokonečnéstádium renálního onemocnění transplantace ledvin, potvrzená, setrvaláhodnota eGFR<15ml/min/1,73m2nebo kardiovaskulárníchpříčin.
Hodnoty p jsou oboustranné. Hodnoty p pro sekundárnísloženérenální cílovéparametrya jednotlivé
komponentyjsou nominální.Nominální hodnoty pjsou také uvedeny pro jednotlivé komponenty. Čas
do první příhodybyl analyzovánvmodelu proporcionálních rizik podle Coxe. Počet prvních příhod
pro jednotlivé komponentyje skutečný počet prvních příhodpro každou komponentuanezvyšuje
počet příhodve složeném cílovém parametru.
CI=intervalspolehlivosti.
Nefropatie
Dapagliflozin snížil výskyt příhod složeného parametrupotvrzeného,trvalého poklesu eGFR,
konečného stádia renálního onemocněníaúmrtí zrenálníchnebo kardiovaskulárníchpříčin. Rozdíl
mezi skupinami byl ovlivněn zejménasnížením výskytu příhodzrenálních příčin; trvalým poklesem
eGFR, konečným stádiem renálního onemocnění a úmrtímzrenálníchpříčin Poměr rizikprodobu do výskytu nefropatie onemocnění a úmrtí zrenální příčinysplacebem.
Dáledapagliflozin snížil nový výskytpřetrvávajícíalbuminurie splacebem.
Porucha funkceledvin
Středně těžkáporucha funkceledvin CKD 3AÚčinnost dapagliflozinu byla hodnocenave specializované studii upacientůsdiabetemseGFR≥až<60ml/min/1,73 m2, ukterých nebyla dosažena adekvátní kontrola glykemiepři běžné péči. Léčba
dapagliflozinem vedla ke snížení HbA1c a tělesné hmotnosti ve srovnání splacebem Tabulka5.Výsledky placebem kontrolované studiesdapagliflozinemve 24. týdnu upacientů
sdiabetem seGFR≥45 až<60ml/min/1,73mDapagliflozina
10mg
Placeboa
−0,Výchozí hodnota −1,Metformin nebometformin-hydrochloridbylysoučástíběžné péčeu69,4%, a 64,0% pacientů ve
skupině sdapagliflozinem, resp. placebem.bPrůměr nejmenších čtverců upravenéhona výchozíhodnotu
c Odvozeno od průměru nejmenších čtvercůupravených na výchozí hodnotu
*hodnota p≤0,Ve 24. týdnu prokázala léčbadapagliflozinem snížení hladiny plazmatické glukózy nalačno -1,19mmol/lsystolickéhokrevního tlaku vsedě Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravkyrozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem Qternuvšech podskupin pediatrické populace vléčbě diabetu2. typuopoužití udětí viz bod4.2