sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Prostavasin 20 g prášek pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

ampulka (obsahující 48,2 mg lyofilizované substance) obsahuje: alprostadilum 20 g (klathrátový
komplex s alfadexem v poměru 1:1)
Pomocná látka se známým účinkem: laktosa.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

prášek pro infuzní roztok
Popis přípravku: Bílý lyofilizát bez zápachu.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dávkování
Léčba chronických uzávěrů periferních tepen ve stadiu III a IV (podle Fontainea) u pacientů, pro které
není vhodná revaskularizace nebo u nichž byla revaskularizace neúspěšná.

4.2 Dávkování a způsob podání

Intravenózní podání se ve stadiu IV nedoporučuje.

Intravenózní léčba ve stadiu III:
Dle současných znalostí je možné provádět intravenózní léčbu Prostavasinem následujícím způsobem:
Obsah dvou ampulí Prostavasinu (40 g alprostadilu) se rozpustí v 50–250 ml fyziologického roztoku
a aplikuje se ve formě intravenózní infuze v průběhu 2 hodin. Tato dávka se podává 2x denně.
Alternativní dávkovací schéma je aplikace jedné infuze denně připravené ze 3 ampulek Prostavasinu
(60 g alprostadilu) ředěných 50–250 ml fyziologického roztoku. Infuze se podává po dobu 3 hodin.
Roztok se připravuje těsně před podáním.

U pacientů s poruchou funkce ledvin (renální insuficience s hodnotami kreatininu nad 1,5 mg/dl) má
být intravenózní terapie zahajována 2x denně 1 ampulí Prostavasinu (2x 20 g alprostadilu)
podávanou po dobu 2 hodin. Podle celkového klinického nálezu pak může být dávka během 2-3 dnů
zvýšena na výše uvedené normální dávkování.
U pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů se srdečním onemocněním má být objem
infundované tekutiny podané infuzní pumpou omezen na 50–100 ml denně.

Intraarteriální léčba ve stadiu III a IV:
Obsah 1 ampulky Prostavasinu (odpovídající 20 g alprostadilu) se rozpustí v 50 ml fyziologického
roztoku. Podává se polovina ampulky (10 g alprostadilu) po dobu 60–120 minut intraarteriálně
infuzní pumpou. Podle snášenlivosti může být dávka, zejména při léčbě nekróz, za kontroly zvýšena
na 1 ampulku (20 g alprostadilu). Infuze se podává většinou jednou denně.
Je-li zaveden permanentní katetr, doporučuje se v závislosti na snášenlivosti a závažnosti onemocnění
podávat pacientovi dávku 0,1–0,6 ng/kg/min po dobu 12 hodin infuzní pumpou (odpovídá ¼ –1½
ampulky Prostavasinu).
Roztok se připravuje těsně před podáním.

Délka intravenózní a intraarteriální léčby
Po třech týdnech léčby Prostavasinem je třeba rozhodnout, zda další pokračování infuzní terapie bude
mít ještě klinický efekt. Pokud další klinické zlepšení neočekáváme, je třeba léčbu přerušit. Celková
doba léčby nemá přesáhnout 4 týdny.

Zvláštní populace
• Porucha funkce ledvin
Pacienti s lehkou (GFR 60-89 ml/min/1,73 m2) a středně těžkou (GFR 30-59 ml/min/1,73 m2)
poruchou funkce ledvin mají být pečlivě monitorováni (např. bilance tekutin a funkční testy
ledvin).
• Pediatrická populace
Alprostadil se nedoporučuje k použití u pediatrické populace.
• Ženy ve fertilním věku
Alprostadil se nesmí podávat ženám, které mohou otěhotnět.

Způsob podání
Intravenózní a intraarteriální podání

4.3 Kontraindikace

- hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- porucha srdeční funkce, jako je srdeční selhání třídy NYHA III a IV, hemodynamicky
významné arytmie, nedostatečně kontrolované onemocnění věnčitých srdečních tepen, stenóza
a/nebo insuficience mitrální a/nebo aortální chlopně; infarkt myokardu v anamnéze během
posledních šesti měsíců
- akutní plicní edém nebo anamnéza plicního edému u pacientů se srdečním selháním
- závažná chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo plicní venookluzivní onemocnění
- diseminovaná plicní infiltrace
- akutní místo krvácení nebo místo se sklonem ke krvácení, jako je akutní erozivní gastritida,
akutní žaludeční a/nebo duodenální vřed
- těhotenství nebo kojení
- cerebrovaskulární příhoda v anamnéze během posledních šesti měsíců
- závažná hypotenze
- pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (oligoanurie) (GFR ≤29 ml/min/1,73m2)
- pacienti s příznaky akutní poruchy funkce jater (zvýšené transaminázy nebo gama GT) nebo se
známou těžkou poruchou funkce jater (včetně takové poruchy v anamnéze)
- obecná kontraindikace infuzní terapie (jako městnavé srdeční selhání, plicní nebo cerebrální
edém nebo hyperhydratace).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Prostavasin mohou aplikovat pouze lékaři se zkušeností s léčbou okluzivních onemocnění periferních
tepen, kteří jsou obeznámeni s monitorací kardiovaskulárních funkcí a kteří mají k dispozici
odpovídající vybavení. Alprostadil se nemá podávat injekčně jako bolus.
Pacienti léčení Prostavasinem, zvláště rizikoví pacienti, musí být během podání každé dávky pečlivě
sledováni. Je nutná častá kontrola kardiovaskulárních funkcí, která zahrnuje monitoraci krevního
tlaku, srdeční frekvence a bilanci tekutin. K zamezení vzniku příznaků hyperhydratace nesmí objem
infuze Prostavasinem přesáhnout 50–100 ml/den (podaný infuzní pumpou) a je nutno přesně
dodržovat čas pro podání infuze, jak je popsáno v bodu 4.2. Před propuštěním musí být pacient ve
stabilním kardiovaskulárním stavu.
Pacienti s lehkou (GFR 60-89 ml/min/1,73 m2) a středně těžkou (GFR 30-59 ml/min/1,73 m2)
poruchou funkce ledvin musí být pečlivě monitorováni (např. bilance tekutin a renální funkční testy).
Alprostadil nesmí být podán ženám, které mohou otěhotnět.
Alprostadil se nedoporučuje používat u pediatrické populace.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k tomu, že je Prostavasin in vitro slabým inhibitorem agregace trombocytů, je nutná
opatrnost u pacientů současně léčených antikoagulancii nebo inhibitory agregace trombocytů. Protože
Prostavasin může zesílit účinek jakéhokoli léku, který snižuje krevní tlak (jako jsou antihypertenziva
či vazodilatační léky), je u pacientů léčených těmito léky nutné intenzivní sledování krevního tlaku.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají být poučeny o tom, že mají během léčby alprostadilem používat účinnou
antikoncepci.

Těhotenství a kojení
Prostavasin se nesmí podávat ženám, které mohou otěhotnět, těhotným a kojícím.

Fertilita
Byly provedeny preklinické studie fertility a v doporučených klinických dávkách alprostadilu se žádný
účinek na fertilitu neočekává.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Alprostadil může způsobit pokles systolického krevního tlaku, a tím může mít mírný vliv na schopnost
řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je nutno upozornit na tuto možnost a poučit je, že je třeba
opatrnosti při řízení nebo obsluze strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Uvedené nežádoucí účinky jsou seřazeny podle klesající závažnosti a definovány následujícím
způsobem: velmi časté (1/10), časté (1/100 až <1/10), méně časté (1/1 000 až <1/100), vzácné
(1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Během podávání Prostavasinu mohou být pozorovány následující nežádoucí účinky:
Poruchy krve a lymfatického systému
vzácné: trombocytopenie, leukopenie, leukocytóza.

Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné: anafylaxe/anafylaktoidní reakce

Poruchy nervového systému
časté: bolest hlavy
vzácné: stavy zmatenosti, záchvaty křečí cerebrálního původu
není známo: cerebrovaskulární příhoda.

Srdeční poruchy
méně časté: pokles systolického krevního tlaku, tachykardie, angina pectoris
vzácné: arytmie, biventrikulární srdeční selhání
není známo: infarkt myokardu.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
vzácné: plicní edém
není známo: dyspnoe.

Gastrointestinální poruchy
méně časté: nauzea, zvracení, průjem,
není známo: gastrointestinální krvácení.

Poruchy jater a žlučových cest
vzácné: abnormality jaterních enzymů.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
časté: erytrém, zčervenání kůže
méně časté: alergické reakce (kožní hypersenzitivita jako kožní exantém, kloubní potíže, febrilní
reakce, pocení, mrazení).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
časté: bolesti, otok po intraarteriálním podání: pocit tepla, pocit otoku, lokalizovaný otok, parestezie
méně časté: po intravenózním podání: pocit tepla, pocit otoku, lokalizovaný otok, parestezie
není známo (z dostupných údajů nelze určit): flebitida v místě injekce, trombóza v místě zavedení
katetru, lokalizované krvácení.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Symptomy
Při předávkování Prostavasinem se mohou objevit následující příznaky: pokles krevního tlaku
s reflexní tachykardií, vazovagální synkopa s bledostí, pocením, nauzeou, zvracením, ischemií
myokardu a selháním srdce.
Lokálními příznaky mohou být: bolest, otoky a zarudnutí v průběhu žíly, do níž je zavedena infuze.

Léčba
V případě předávkování nebo příznaků předávkování musí být infuze zpomalena nebo ihned
přerušena. Pokud dojde k poklesu krevního tlaku, položíme pacienta do vodorovné polohy a držíme
jeho nohy ve zvýšené poloze. Pokud příznaky přetrvávají, je třeba provést vyšetření/funkční testy
srdce. Pokud je to nutné, podá se lék ke stabilizaci oběhu (např. sympatomimetikum). V případě
závažných kardiovaskulárních příhod (např. ischemie myokardu a srdeční selhání) je třeba infuzi
ihned přerušit a zahájit záchranná opatření/léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná kardiaka, prostaglandiny; ATC kód: C01E A
Mechanismus účinku
Alprostadil zlepšuje porušenou mikrocirkulaci krve. Po intravenózní infuzi zdravým dobrovolníkům
nebo pacientům bylo prokázáno, že alprostadil zvyšuje deformabilitu erytrocytů a snižuje jejich
agregaci ex vivo.
Alprostadil je in vitro inhibitorem aktivace trombocytů u několika živočišných druhů.
To zahrnuje inhibici změn tvaru destiček, inhibici jejich agregace, inhibici sekrece obsahu jejich
granulí stejně jako inhibici vzniku proagregačně působícího tromboxanu. Na zvířecích modelech bylo
ukázáno, že alprostadil tlumí tvorbu trombu in vivo.
V nízkých nanomolárních koncentracích inhibuje alprostadil in vitro stimulovanou proliferaci
hladkých svalových buněk cév (VSMC). V terapeutických dávkách alprostadil tlumí experimentálně
zesílenou mitotickou aktivitu králičích cévních hladkých svalových buněk a snižuje počet
aktivovaných hladkých svalových buněk v periferních cévách u lidí.
Vedle toho alprostadil inhibuje syntézu cholesterolu v izolovaných humánních monocytech
v závislosti na koncentraci. Bylo prokázáno, že alprostadil snižuje vychytávání cholesterolu cévní
stěnou u králíků s aterosklerotickými lézemi a zvyšuje aktivitu LDL-receptoru v játrech potkanů,
prasat a lidí.
Bylo prokázáno, že alprostadil zlepšuje buněčný metabolismus zvýšením extrakce kyslíku a
glukózy a jejich využití v ischemických tkáních.
Alprostadil inhibuje aktivaci neutrofilů in vitro a in vivo, což vede ke snížení sekrece toxických
metabolitů. Tím působí proti jednomu z klíčových patologických mechanismů vedoucích k poškození
tkání při zánětu a pravděpodobně také ischemii.

Farmakodynamické účinky
Alprostadil, léčivá látka Prostavasinu, je vazodilatans zvyšující krevní průtok tím, že relaxuje arterioly
a prekapilární sfinktery.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Komplex alprostadilu (PGE1) a alfadexu (-cyklodextrin) se již při přípravě infuzního roztoku
rozkládá na jednotlivé komponenty. Farmakokinetika proto nezávisí na komplexu přítomném
v lyofilizátu.
U zdravých dobrovolníků jsou průměrné plazmatické koncentrace endogenního PGE1 měřené během
a po 2hodinové nitrožilní infuzi placeba mezi 1-2 pg/ml. Během 2hodinové nitrožilní infuze 60 μg
alprostadilu plazmatické koncentrace PGE1 rychle narůstají na plateau koncentraci asi 6 pg/ml, po
ukončení infuze Prostavasinu se plazmatické koncentrace PGE1 vrací během několika minut
k výchozím hodnotám.

Distribuce
Přibližně 90 % PGE1 v plazmě je vázáno na bílkoviny.

Biotransformace
Enzymatická oxidace hydroxyskupiny C15 a redukce dvojité vazby C13,14 vedou k produkci
primárních metabolitů 15-keto-PGE1, PGE0 (13,14-dihydro-PGE1) a 15-keto-PGE0.
V plazmě u lidí byly zjištěny jen PGE0 a 15-keto-PGE0. PGE0 má podobnou účinnost jako PGE1 ve
většině ohledů, na rozdíl od 15-keto metabolitů, které jsou méně farmakologicky aktivní než základní
sloučenina.
U zdravých dobrovolníků jsou průměrné plazmatické koncentrace endogenního PGE0 měřené během
a po 2hodinové nitrožilní infuzi placeba 1 pg/ml. Během 2hodinové nitrožilní infuze 60 μg
alprostadilu jsou pozorovány plazmatické koncentrace PGE0 kolem 13 pg/ml.

Eliminace
Po další degradaci primárních metabolitů beta a omega oxidací jsou polárnější metabolity vylučovány
primárně močí (88 %) a stolicí (12 %) v průběhu 72 hodin, a celkové vylučování je v podstatě
kompletní (z 92 %) během 24 hodin po podání. V moči nebyl zjištěn žádný nezměněný PGE1 a
neexistují žádné důkazy o tkáňové retenci PGE1 nebo jeho metabolitů.

Linearita/ne-linearita
Bylo zjištěno, že nárůst PGE1 v plazmě je úměrný podané dávce (rychlost infuze: 30 μg/2h, 60 μg/2h,
120 μg/2h).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita
Po jednorázovém intravenózním nebo intraarteriálním podání myším a potkanům byla zjištěna
hodnota střední letální dávky LD50 přibližně 20 mg/kg alprostadilu/kg. Srovnatelná hodnota u psů byla
15 mg/kg. Hlavními projevy intoxikace jsou bradypnoe, zarudnutí a průjem.

Subakutní/chronická toxicita
U psů a potkanů byly provedeny pokusy po dobu až 6 měsíců (intraarteriální, intravenózní nebo
intraperitoneální podání).
Denní i.v. injekce bolusu potkanům po dobu 3 měsíců vedly k prvním dávkám toxicity začínajícím
těsně u dávky 60 g alprostadilu/kg/den. Po denním i.p. podávání potkanům po dobu 6 měsíců se
dávka s žádným účinkem pohybovala mezi 50 a 100 μg alprostadilu/kg/den. Postiženými orgány při
dávkách, které jsou vysoce toxické (např. 6 000 μg alprostadilu/kg), jsou varlata a ledviny.
U psů, kterým byla denně podávána 6 hodin trvající i.a. infuze po dobu 30 dní, se pohybovala dávka
s žádným účinkem mezi 3,6 a 36 μg alprostadilu/kg/den. U psů, kterým byla denně podávána
2hodinová i.v. infuze po dobu 6 měsíců, se pohybovala dávka s žádným účinkem mezi 15 a 45 μg
alprostadilu/kg/den. U dávky 45 μg alprostadilu/kg/den a vyšší nelze vyloučit účinky na varlata
(příležitostná fokální atrofie).
Při podávání v souladu se schválenými pokyny je důsledkem široké terapeutické rozmezí a účinky na
varlata lze stěží očekávat.

Mutagenita a teratogenita
Několik studií mutagenicity neodhalilo žádný potenciál mutagenní aktivity alprostadilu nebo
α-cyklodextrinu. Díky výsledkům studií chronické toxicity a mutagenity a v souladu s doporučenou
dobou terapeutického podávání se očekává, že kancerogenní potenciál je velice nízký. Z tohoto
důvodu není důvod k provádění studií kancerogenity.

Reprodukční toxicita
Reprodukční studie provedené u potkanů a králíků neodhalily žádné teratogenní účinky alprostadilu a
alfadexu. Letální účinky na embrya a účinky vedoucí k zpomalení růstu byly pozorovány u králíků a
potkanů po denní aplikaci dávky 5 mg alprostadilu/kg/den. U potkanů byly pozorovány poruchy
nidace po dávkách 0,2 mg alprostadilu/kg/den v přepočtu. Nebyl zjištěn účinek na postnatální vývoj
mláďat a plodnost.
Údaje o podávání přípravku v době těhotenství a laktace u lidí nejsou k dispozici. Protože je známo, že
podávání vysokých dávek alprostadilu během pozdního těhotenství má za následek předčasné stahy
dělohy a možná může vyvolat potrat, je podávání Prostavasinu přísně kontraindikováno v posledním
trimestru těhotenství (viz také bod 4.6)


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Alfadex, laktosa.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.
Chemická a fyzikální stabilita po naředění před použitím byla doložena na dobu 24 hodin za teploty do
25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba
a podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a
normálně nemá být doba delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných
a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte ampulku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před
světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Skleněná 5 ml ampulka z bezbarvého skla, krabička
Velikost balení: 10 ampulek

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

viz bod „4.2 Dávkování a způsob podání”
Doporučení:
Ampulka Prostavasinu obsahuje bílý, suchý prášek, který tvoří na dně ampulky asi 3 mm silnou
vrstvu. Tato vrstva se může drobit a lámat. Při poškození ampulky se může obsah, který je normálně
suchý, stát vlhkým a lepivým a snižuje se jeho objem. V takovém případě se Prostavasin nesmí použít.
Suchý prášek se po přidání fyziologického roztoku chloridu sodného okamžitě rozpustí. Roztok může
být zpočátku mírně neprůhledný, což je způsobeno vzduchovými bublinami a jde o bezvýznamný jev.
Za krátký okamžik se vytvoří čirý roztok.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amdipharm Limited, 3 Burlington Road, Dublin 4, D04 RD68, Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

83/129/90-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. 2. Datum posledního prodloužení registrace: 7. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 7.