Prograf

Absorpce
Bylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém zažívacím traktu.
Po perorálním podání přípravku Prograf tobolky je maximální koncentrace (Cmax) takrolimu v krvi
dosaženo přibližně za 1-3 hodiny. U některých pacientů se zdá, že je takrolimus vstřebáván
kontinuálně po delší období, což má za následek poměrně plochý profil absorpce. Průměrná
biologická dostupnost po perorálním podání takrolimu je v rozmezí 20 % - 25 %.
U většiny pacientů po transplantaci jater bylo po perorálním podání (0,30 mg/kg/den) dosaženo
steady-state koncentrace takrolimu během 3 dnů.
U zdravých osob se prokázalo, že Prograf 0,5 mg, Prograf 1 mg a Prograf 5 mg tvrdé tobolky jsou
bioekvivalentní, pokud jsou podávány v ekvivalentních dávkách.
Rychlost absorpce a množství absorbovaného takrolimu je největší nalačno. Přítomnost potravy
snižuje jak rychlost absorpce, tak množství absorbovaného takrolimu. Tento vliv je zvláště významný
u potravy s vysokým obsahem tuku, méně zřetelný je u potravy s vysokým obsahem sacharidů.
U stabilizovaných pacientů po transplantaci jater byla biologická dostupnost takrolimu po perorální
aplikaci snížena, když byl podán po jídle se středním obsahem tuku (34 % energetické hodnoty).
Evidentní bylo snížení AUC (27 %) a Cmax (50 %) a zvýšení tmax (173 %) v plné krvi.
Ve studii se stabilizovanými pacienty po transplantaci ledvin, kterým byl podán Prograf okamžitě po
standardní kontinentální snídani byl účinek na biologickou dostupnost po perorálním podání vyjádřen
méně zřetelný. Pokles v AUC (2 – 12 %) a Cmax (15 - 38 %) a vzestup tmax (38 – 80 %) v plné krvi byly
zřejmé.
Žluč neovlivňuje absorpci přípravku Prograf.
Existuje těsná korelace mezi AUC a minimálními hladinami v rovnovážném stavu v plné krvi.
Monitorování minimálních hladin v rovnovážném stavu v plné krvi je proto vhodným způsobem pro
odhad systémové expozice.

Distribuce
Distribuce takrolimu po intravenózním podání má u člověka bifázický průběh. V systémovém oběhu
se takrolimus silně váže na erytrocyty, což má za následek distribuční poměr mezi koncentrací plné
krve a plazmou 20:1. V plazmě se takrolimus silně váže (98,8 %) na plazmatické bílkoviny, hlavně na
sérový albumin a α-1-kyselý glykoprotein.
Takrolimus je v těle do velké míry distribuován. Distribuční objem v rovnovážném stavu odvozený
od plazmatické koncentrace je přibližně 1300 l (u zdravých subjektů). Odpovídajícím údajem v plné
krvi je přibližně 47,6 l.
Takrolimus je látka s nízkou clearance. U zdravých subjektů byla celková tělesná clearance (TBC)
stanovená z plné krve v průměru 2,25 l/hod. U dospělých pacientů po transplantaci jater, ledvin a
srdce byla naměřena clearance 4,1 l/hod., 6,7 l/hod.a 3,9 l/hod. podle uvedeného pořadí. U dětí po
transplantaci jater je celková tělesná clearance dvakrát vyšší než u dospělých pacientů po transplantaci
jater. Předpokládá se, že takové faktory jako nízký hematokrit a nízká hladina bílkovin, které mají za
následek zvýšení podílu nevázané frakce takrolimu, nebo zvýšení metabolizmu indukované
kortikosteroidy mohou být odpovědné za vyšší clearance pozorované u příjemců transplantátů.
Poločas takrolimu je dlouhý a variabilní. U zdravých jedinců je průměrný poločas stanovený v plné
krvi přibližně 43 hodin. U dospělých pacientů po transplantaci jater je to průměrně 11,7 hodin, u dětí
po transplantaci jater v průměru 12,4 hodin v porovnání s 15,6 hodinami u dospělých pacientů po
transplantaci ledvin. Zvýšené hodnoty clearance přispívají ke kratšímu poločasu pozorovanému
u pacientů po transplantacích.

Biotransformace
Takrolimus je z velké části metabolizován v játrech, primárně cytochromem P450-3A4 (CYP3A4) a
cytochromem P450-3A5 (CYP3A5). Takrolimus je také ze značné části metabolizován ve střevní
stěně. Bylo identifikováno několik metabolitů. Pouze u jednoho z nich byla in vitro prokázána
imunosupresivní aktivita podobná takrolimu. Ostatní metabolity vykazovaly pouze malou nebo
žádnou imunosupresivní aktivitu. V systémovém oběhu byl nalezen pouze jeden z neaktivních
metabolitů v nízkých koncentracích. Metabolity tedy nepřispívají k farmakologické aktivitě takrolimu.

Eliminace
Po intravenózním i perorálním podání takrolimu značeného 14C se většina radioaktivity eliminovala
stolicí. Přibližně 2 % se vyloučila močí. Méně než 1 % nezměněného takrolimu bylo detekováno
v moči a stolici, což ukazuje, že takrolimus je takřka úplně metabolizován před eliminací a že žluč má
zásadní roli v procesu eliminace.