Prograf

Metabolické interakce
Systémově dostupný takrolimus je metabolizován jaterním CYP3A4. Byla také prokázána
gastrointestinální metabolizace pomocí CYP3A4 ve střevní stěně. Souběžné užívání léčivých
přípravků a přípravků rostlinného původu, o nichž je známo, že inhibují nebo indukují CYP3A4, může
ovlivnit metabolismus takrolimu, a tím zvýšit nebo snížit hladinu takrolimu v krvi. Stejně tak může
přerušení podávání takových léčivých přípravků nebo přípravků rostlinného původu ovlivnit rychlost
metabolismu takrolimu, a tím i hladiny takrolimu v krvi.

Farmakokinetické studie ukázaly, že zvýšení hladin takrolimu v krvi při současném podávání
s inhibitory CYP3A4 je hlavně důsledkem zvýšení perorální biologické dostupnosti takrolimu vlivem
inhibice gastrointestinálního metabolismu. Účinek na jaterní clearance je méně výrazný.

Důrazně se doporučuje důkladně sledovat hladiny takrolimu v krvi, a to pod dohledem odborníka
na transplantologii, stejně jako sledovat funkci štěpu, prodloužení QT intervalu (EKG), funkci ledvin a
další nežádoucí účinky, včetně neurotoxicity, pokud jsou souběžně podávány látky, které mohou
ovlivňovat metabolismus prostřednictvím CYP3A4 a v případě potřeby upravit nebo přerušit podávání
takrolimu tak, aby se udržela podobná expozice takrolimu (viz body 4.2 a 4.4). Stejně tak mají být
pacienti pečlivě sledováni, pokud je jim podáván takrolimus současně s více látkami, které mají vliv
na CYP3A4, protože účinky na expozici takrolimu mohou být zesíleny nebo potlačeny.

Léčivé přípravky, které mají vliv na takrolimus, jsou uvedeny v tabulce níže. Uvedené příklady
lékových interakcí nelze považovat za kompletní nebo vyčerpávající, a proto v případě jakéhokoli
léku, který je podáván současně s takrolimem, je třeba si přečíst informace o daném přípravku týkající
se cesty metabolismu, způsobu interakcí, potenciálních rizik a specifických opatření, které je třeba vzít
v potaz při současném podávání.

Léčivé přípravky, které mají vliv na takrolimus
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání
Grapefruit nebo grapefruitová
šťáva
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
Vyvarujte se grapefruitu nebo
grapefruitové šťávy.
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
(např. neurotoxicita, prodloužení
QT intervalu) [viz bod 4.4].
Cyklosporin Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi.
Kromě toho se mohou vyskytnout
synergické/aditivní nefrotoxické
účinky.
Současného podávání
cyklosporinu a takrolimu je
třeba se vyvarovat [viz bod 4.4].
Přípravky, o nichž je známo,
že mají nefrotoxické nebo
neurotoxické účinky:
aminoglykosidy, inhibitory
gyrázy, vankomycin,
sulfamethoxazol +
trimethoprim, NSA,
ganciklovir, aciklovir,
amfotericin B, ibuprofen,
cidofovir, foskarnet
Může zesílit nefrotoxické nebo
neurotoxické účinky takrolimu.
Je třeba se vyvarovat
současného podávání takrolimu
s léky, které mají známé
nefrotoxické účinky. Pokud je
současné podávání
nevyhnutelné, sledujte funkci
ledvin a další nežádoucí účinky
a v případě potřeby upravte
dávku takrolimu.
Silné inhibitory CYP3A4:
antimykotika
(např. ketokonazol,
itrakonazol, posakonazol,
vorikonazol), makrolidová
antibiotika
(např. telithromycin,
troleandomycin,
klarithromycin, josamycin),
inhibitory HIV proteázy
(např. ritonavir, nelfinavir,
sachinavir), inhibitory HCV
proteázy (např. telaprevir,
boceprevir a kombinace
ombitasviru a paritapreviru
s ritonavirem při užívání
s dasabuvirem i bez něj),
nefazodon, látka
k optimalizaci
farmakokinetiky kobicistat
a inhibitory kinázy idelalisib
a ceritinib.
Silné interakce byly také
pozorovány u makrolidového
antibiotika erythromycinu.

Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
(např. nefrotoxicita, neurotoxicita,
prodloužení QT intervalu), které
vyžadují pečlivé sledování [viz
bod 4.4].
Může dojít k rychlému
a prudkému zvýšení hladin
takrolimu již během 1–3 dnů po
současném podávání, a to
navzdory okamžitému snížení
dávky takrolimu. Celková
expozice takrolimu se může zvýšit
> 5násobně. Při současném
podávání kombinací ritonaviru se
expozice takrolimu může zvýšit
> 50násobně.
Téměř u všech pacientů může být
vyžadováno snížení dávky
takrolimu a může být nezbytné
i dočasné vysazení takrolimu.
Účinek na koncentrace takrolimu
v krvi může přetrvávat po dobu
několika dnů od ukončení
současného podávání.
Je doporučeno se vyvarovat
současného podávání. Pokud je
současné podávání silného
inhibitoru CYP3Anevyhnutelné, zvažte vynechání
dávky takrolimu v den zahájení
podávání silného inhibitoru
CYP3A4. Podávání takrolimu
obnovte následující den ve
snížené dávce podle koncentrací
takrolimu v krvi. Změny
v dávce takrolimu a/nebo ve
frekvenci dávkování mají být
prováděny individuálně a
upraveny podle potřeby na
základě minimálních
koncentrací takrolimu, které
mají být zhodnoceny na začátku
léčby, často sledovány po celou
dobu léčby (počínaje od prvních
několika dnů) a znovu
vyhodnoceny při a po ukončení
podávání inhibitoru CYP3A4.
Po jeho ukončení se vhodná
dávka a frekvence dávkování
takrolimu řídí koncentracemi
takrolimu v krvi. Pečlivě
sledujte funkci ledvin, EKG
z hlediska prodloužení QT
intervalu a další nežádoucí
účinky.
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání

Středně silné nebo slabé
inhibitory CYP3A4:
antimykotika
(např. flukonazol,
isavukonazol, klotrimazol,
mikonazol), makrolidová
antibiotika
(např. azithromycin),
blokátory kalciového kanálu
(např. nifedipin, nikardipin,
diltiazem, verapamil),
amiodaron, danazol,
ethinylestradiol, lansoprazol,
omeprazol, HCV antivirotika
elbasvir/grazoprevir
a glecaprevir/pibrentasvir,
antivirotikum proti CMV
letermovir a inhibitory
tyrosinkinázy nilotinib,
krizotinib a imatinib
a (čínské) rostlinné přípravky
obsahující extrakt z rostliny
Schisandra sphenanthera
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
(např. neurotoxicita, prodloužení
QT intervalu) [viz bod 4.4]. Může
dojít k rychlému zvýšení hladiny
takrolimu.

Často sledujte minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi, počínaje od prvních
několika dnů současného
podávání. V případě potřeby
snižte dávku takrolimu [viz
bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
EKG z hlediska prodloužení QT
intervalu a další nežádoucí
účinky.
In vitro bylo prokázáno, že
následující látky jsou
potenciálními inhibitory
metabolismu takrolimu:
bromokriptin, kortison,
dapson, ergotamin, gestoden,
lidokain, mefenytoin,
midazolam, nilvadipin,
norethisteron, chinidin,
tamoxifen
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
(např. neurotoxicita, prodloužení
QT intervalu) [viz bod 4.4].

Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě potřeby snižte dávku
takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
EKG z hlediska prodloužení QT
intervalu a další nežádoucí
účinky.
Silné induktory CYP3A4:
rifampicin, fenytoin
karbamazepin, apalutamid,
enzalutamid, mitotan nebo
třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum)
Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko rejekce [viz
bod 4.4].
Maximálního účinku na
koncentrace takrolimu v krvi lze
dosáhnout za 1-2 týdny po
současném podávání. Tento
účinek může přetrvávat po dobu 2 týdnů od ukončení léčby.

Je doporučeno se vyvarovat
současného podávání. Pokud je
nevyhnutelné, u pacientů může
být vyžadováno zvýšení dávky
takrolimu. Změny v dávce
takrolimu mají být prováděny
individuálně a upraveny podle
potřeby na základě minimálních
koncentrací takrolimu, které
mají být zhodnoceny na začátku
léčby, často sledovány po celou
dobu léčby (počínaje od prvních
několika dnů) a znovu
vyhodnoceny při a po ukončení
podávání induktoru CYP3A4.
Po ukončení podávání induktoru
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání
CYP3A4 může být nutné dávku
takrolimu postupně upravit.
Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Středně silné induktory
CYP3A4:
metamizol, fenobarbital,
isoniazid, rifabutin, efavirenz,
etravirin, nevirapin; slabé
induktory CYP3A4:
flukloxacilin
Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko rejekce [viz
bod 4.4].
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě potřeby zvyšte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Kaspofungin Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko rejekce.
Mechanismus interakce nebyl
zatím potvrzen.
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti zvyšte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Kanabidiol (inhibitor P-gp) Při současném užívání takrolimu a
kanabidiolu byly hlášeny zvýšené
hladiny takrolimu v krvi. To může
být způsobeno inhibicí střevního
P-glykoproteinu, což vede ke
zvýšené biologické dostupnosti
takrolimu.
Při současném podávání
takrolimu a kanabidiolu je třeba
pečlivě sledovat výskyt
nežádoucích účinků. Sledujte
minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi a
v případě potřeby upravte dávku
takrolimu [viz body 4.2 a 4.4].
Přípravky, o nichž je známo,
že mají vysokou afinitu
k plazmatickým bílkovinám,
např.: NSA, perorální
antikoagulancia nebo
perorální antidiabetika
Takrolimus je velkou měrou vázán
na plazmatické bílkoviny. Je třeba
uvážit možné interakce s jinými
léčivými látkami, o nichž je
známo, že mají vysokou afinitu
k plazmatickým bílkovinám.
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě potřeby upravte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].

Prokinetika: metoklopramid,
cimetidin a hydroxid
hořečnatý a hlinitý
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
(např. neurotoxicita, prodloužení
QT intervalu).
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě potřeby snižte dávku
takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
prodloužení QT intervalu na
EKG a další nežádoucí účinky.
Udržovací dávky
kortikosteroidů
Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko rejekce [viz
bod 4.4].
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě potřeby zvyšte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Vysoká dávka prednisolonu
nebo methylprednisolonu
Při podávání k léčbě akutní
rejekce může mít vliv na hladiny
takrolimu v krvi (zvýšení nebo
snížení).
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě potřeby upravte
dávku takrolimu.

Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání
Léčba přímo působícími
antivirotiky (DAA)
Může mít vliv na farmakokinetiku
takrolimu způsobenou změnami
funkce jater během léčby DAA
v souvislosti s clearance viru
HCV. Může dojít ke snížení hladin
takrolimu v krvi. Potenciál
některých DAA k inhibici
CYP3A4 však může tento účinek
potlačit nebo vést ke zvýšení
hladin takrolimu v krvi.
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě potřeby upravte
dávku takrolimu, aby byla
nadále zajištěna jeho účinnost
a bezpečnost.

Současné podávání takrolimu s inhibitory mTOR (např. Sirolimus, everolimus) může zvýšit riziko
výskytu trombotické mikroangiopatie (včetně hemolyticko-uremického syndromu a trombotické
trombocytopenické purpury) (viz bod 4.4).

Vzhledem k tomu, že léčba takrolimem může zapříčinit hyperkalémii nebo může zvýšit již existující
hyperkalémii, je třeba vyvarovat se vysokého příjmu draslíku nebo podávání diuretik šetřících draslík
(např. amilorid, triamteren nebo spironolakton) (viz bod 4.4). Je třeba opatrnosti při současném
podávání takrolimu s dalšími přípravky zvyšujícími hladinu draslíku jako například trimethoprim a
kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), protože o trimethoprimu je známo, že účinkuje jako
diuretikum šetřící draslík stejně jako amilorid. Doporučuje se důsledná kontrola hladiny draslíku.

Vliv takrolimu na metabolismus jiných léčivých přípravků
Takrolimus je známý inhibitor CYP3A4. Z toho důvodu může souběžné užívání takrolimu s léčivými
přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány pomocí CYP3A4, ovlivnit metabolismus těchto
léčivých přípravků.
Současné podávání takrolimu prodlužuje poločas cyklosporinu. Kromě toho se mohou vyskytnout
synergistické/aditivní nefrotoxické účinky. Z tohoto důvodu se kombinované podávání cyklosporinu a
takrolimu nedoporučuje a pokud podáváme takrolimus pacientům, kteří před tím užívali cyklosporin,
je třeba dbát zvýšené opatrnosti (viz body 4.2 a 4.4).
Bylo prokázáno, že takrolimus zvyšuje hladiny fenytoinu v krvi.
Takrolimus může snížit clearance steroidních antikoncepčních prostředků. Poněvadž to může mít za
následek zvýšené hladiny těchto hormonů v krvi, je třeba opatrnosti při rozhodování o kontracepčních
opatřeních.
Znalosti o interakcích takrolimu se statiny jsou omezené. Z dostupných údajů lze soudit, že
farmakokinetika statinů není současným podáváním takrolimu zásadně ovlivněna.
Údaje ze zkoušek na zvířatech ukázaly, že takrolimus může snižovat clearance a prodlužovat poločas
fenobarbitalu a fenazonu.

Kyselina mykofenolová
U pacientů léčených souběžně kyselinou mykofenolovou a cyklosporinem je nutno dbát zvýšené
opatrnosti při převodu z cyklosporinu, který zasahuje do enterohepatální recirkulace kyseliny
mykofenolové, na takrolimus, který tento účinek postrádá. Převedení na takrolimus může vést ke
změnám expozice kyselině mykofenolové. Léky, které zasahují do enterohepatálního oběhu, mají
schopnost snižovat hladinu kyseliny mykofenolové v plazmě a její účinnost. Při přechodu
z cyklosporinu na takrolimus nebo naopak může být vhodné monitorovat hladinu kyseliny
mykofenolové.

Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem
může být méně účinná. Je třeba se vyhnout použití vakcín se živými oslabenými kmeny (viz bod 4.4).