Pleforbil

Výsledky studií jednorázového subkutánního podání u laboratorních potkanů a myší prokázalo, že
plerixafor může navodit přechodné, avšak závažné neuromuskulární účinky (nekoordinované pohyby),
sedativní účinky (hypoaktivita), dušnost, ležení na boku či břiše a/nebo svalové křeče. Mezi další
účinky plerixaforu pravidelně hlášené ve zvířecích studiích s opakovaným podáním léku byly zvýšená
koncentrace bílých krvinek v periferní krvi a zvýšené vylučování vápníku a hořčíku do moči u
laboratorních potkanů a psů, mírně zvýšená hmotnost sleziny u potkanů a průjmy a tachykardie u psů.
Histopatologické nálezy extramedulární hematopoézy byly pozorovány v játrech a slezině potkanů
a/nebo psů. Jeden nebo více z těchto nálezů byl obvykle zjištěn při systémové expozici stejného nebo
mírně vyššího rozsahu, než je klinická expozice u lidí.
Výsledky studie zaměřené na stanovení rozsahu dávek u nedospělých jedinců miniaturních prasat a
stanovení rozsahu a závěrečná studie u mláďat potkanů byly podobné těm, které byly pozorovány u
dospělých myší, potkanů a psů.
Rozmezí expozice ve studii u mláďat potkanů při maximální tolerované dávce (MTD) bylo
≥18násobné ve srovnání s nejvyšší klinickou pediatrickou dávkou u dětí do 18 let věku.
Sledování všeobecné aktivity receptorů in vitro ukázalo, že plerixafor, při koncentraci (5 μg/ml) o
několik stupňů vyšší, než je maximální systémová hladina u lidí, prokázal střední nebo silnou
vazebnou afinitu pro několik různých receptorů převážně umístěných na presynaptických nervových
zakončeních v centrální nervové soustavě (CNS) a/nebo periferní nervové soustavě (PNS) (kalciový
kanál typu N, kanál draslíku SKCA, histamin H3, acetylcholin muskarinový M1 a M2, adrenergní α1B
a α2c, neuropeptid Y/Y1 a glutamát NMDA polyaminové receptory). Klinický význam těchto nálezů
není známý.
Bezpečnostní farmakologické studie s plerixaforem, podávaným intravenózně u laboratorních
potkanů, prokázaly útlum dechu a srdeční činnosti při systémové expozici mírně vyšší, než je klinická

expozice u lidí, zatímco při subkutánním podání byly zjištěny respirační a kardiovaskulární účinky
pouze při vyšší systémové expozici.
SDF-1α a CXCR4 hrají důležitou roli v embryonálním a fetálním vývoji. Plerixafor prokazatelně
zvyšuje resorpci, snižuje hmotnost fétu, způsobuje retardaci vývoje kostry a zvýšený výskyt fetálních
abnormalit u laboratorních potkanů a králíků. Údaje ze zvířecích modelů také ukazují na modulaci
fetální hematopoézy, vaskularizace a vývoje mozečku v důsledku ovlivnění SDF-1α a CXCR4.
Systémová expozice na hladině bez zaznamenaných teratogenních účinků u laboratorních potkanů a
králíků byla stejného rozsahu nebo nižší, než jsou terapeutické dávky u lidských pacientů. Tento
teratogenní potenciál je patrně způsoben farmakodynamickým mechanismem účinku.
V distribučních studiích u laboratorních potkanů byla koncentrace plerixaforu značeného
radioizotopem zachycena v reprodukčních orgánech (varlata, vaječníky, děloha) dva týdny po
jednorázovém nebo po 7 opakovaných každodenních dávkách u samců a po 7 denních opakovaných
dávkách u samic. Rychlost eliminace z těchto tkání byla pomalá.
Potenciální účinky plerixaforu na mužskou fertilitu a postnatální vývoj nebyly hodnoceny v
neklinických studiích.

Studie kancerogenity plerixaforu nebyly provedeny. V příslušné baterii genotoxických testů
neprokázal plerixafor genotoxické účinky.

V modelech non-Hodgkinova lymfomu, glioblastomu, meduloblastomu a akutní lymfoblastické
leukémie při intermitentním podání v modelech in vivo plerixafor inhiboval růst nádoru. Zvýšení růstu
non-Hodgkinovského lymfomu bylo zaznamenáno po kontinuálním podávání plerixaforu po dobu dnů. Potenciální riziko spojené s tímto účinkem je podle předpokladu nízké díky předpokládané
krátkodobé léčbě plerixaforem u lidí.