Pixuvri

PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pixuvri 29 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje pixantroni dimaleas v množství, které odpovídá pixantronum 29 mg.

Po rekonstituci jeden ml koncentrátu obsahuje pixantroni dimaleas v množství, které odpovídá
pixantronum 5,8 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna injekční lahvička obsahuje 39 mg sodíku.
Po rekonstituci a naředění obsahuje tento léčivý přípravek přibližně 1 g dávce, což odpovídá 50 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO
pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.
Tmavě modrý lyofilizovaný prášek.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Pixuvri je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s opakovaně
relabujícími nebo refrakterními agresivními non-hodgkinskými lymfomy z B-buněk léčby pixantronem jakožto léčby páté nebo vyšší linie chemoterapie u pacientů, kteří nereagovali na
poslední léčbu, nebyl dosud stanoven.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Pixuvri musí podávat lékaři, kteří jsou dobře obeznámeni s použitím antineoplastických
látek a mají vybavení k pravidelnému sledování klinických, hematologických a biochemických
parametrů v průběhu léčby a po ní
Dávkování
Doporučená dávka je 50 mg/m2 pixantronu v 1., 8. a 15. dni každého 28denního cyklu po dobu cyklů.
Všimněte si:
Doporučená dávka v EU se vztahuje k bázi léčivé látky kterou je třeba pacientovi podat, musí vycházet ze síly rekonstituovaného roztoku, který obsahuje 5,mg/ml pixantronu, a z doporučené dávky 50 mg/m2 . V některých studiích a publikacích doporučená
dávka vychází z formy soli Dávku však je třeba před zahájením každého cyklu upravit na základě hodnot krevního obrazu v době
jejich nejhlubšího poklesu terapie. Množství přípravku Pixuvri v miligramech, které se má pacientovi
podat, se má určit na základě plochy povrchu těla pacienta. Plocha povrchu těla se má stanovit
pomocí institucionální normy pro jeho výpočet a má se při tom použít tělesná hmotnost naměřená v 1.
den každého cyklu.

U obézních pacientů se doporučuje postupovat s jistou obezřetností, neboť údaje o dávkování na
základě plochy tělesného povrchu jsou u této skupiny velmi omezené.


Pokyny k úpravě dávkování
Úprava dávkování a načasování následných dávek se mají určit klinickým posouzením
v závislosti na stupni a délce trvání myelosuprese. V následných cyklech je obvykle možné opět
použít předchozí dávku, pokud se počty bílých krvinek a krevních destiček navrátily k přijatelným
hodnotám.

Je-li v 1. dni jakéhokoli cyklu absolutní počet neutrofilů krevních destiček < 75 x 109/l, doporučuje se léčbu odložit, dokud se hodnota ANC nevrátí k ≥ 1,x 109/l a počet krevních destiček k ≥ 75 x 109/l.

Tabulky 1 a 2 jsou doporučeny jako vodítka k úpravám dávkování v 8. a 15. dni 28denních cyklů.

Tabulka Úpravy dávkování kvůli hematologické toxicitě v 8. a 15. dni jakéhokoli cyklu
Stupeň Počet krevních
destiček
Absolutní počet
neutrofilů
Úprava dávkování
1–2 LLN* – 50 x 109/l LLN – 1,0 x 109/l Žádná změna dávky ani schématu léčby.


< 50 – 25 x 109/l

< 1,0 – 0,5 x 109/l
Odložit léčbu, dokud se počet krevních destiček
nevrátí na ≥ 50 x 109/l a hodnota ANC**
na ≥ 1,0 x 109/l.


< 25 x 109/l

< 0,5 x 109/l
Odložit léčbu, dokud se počet krevních destiček
nevrátí na ≥ 50 x 109/l a hodnota ANC**
na ≥ 1,0 x 109/l.
Snížit dávku o 20 %.
* LLN: Spodní limit normálního rozmezí ** ANC: Absolutní počet neutrofilů

Tabulka Úpravy léčby kvůli nehematologické toxicitě
Toxicita Úprava
Jakákoli jiná než srdeční toxicita stupně 3 nebo
související s léčivem, kromě nauzey a
zvracení
Odložit léčbu, dokud se stav neupraví na stupeň 1.
Snížit dávku o 20 %.
Jakákoli kardiovaskulární toxicita NYHA*
stupně 3 nebo 4 nebo přetrvávající pokles
LVEF**
Odložit léčbu a sledovat stav pacienta, dokud se
neupraví. Zvážit přerušení léčby při
přetrvávajícím poklesu LVEF** o hodnotě ≥ 15 %
výchozí hodnoty.
* NYHA: New York Heart Association
** LVEF: Ejekční frakce levé komory
Zvláštní skupiny pacientů
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Pixuvri u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti
U starších pacientů
Porucha funkce ledvin
Bezpečnost a účinnost přípravku Pixuvri u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla dosud
stanovena. Pacienti s hodnotou sérového kreatininu > 2násobek horního limitu normálního rozmezí
přípravek Pixuvri používat u pacientů s poruchou funkce ledvin obezřetně.

Pacienti s poruchou jaterních funkcí
Bezpečnost a účinnost přípravku Pixuvri u pacientů s poruchou jaterních funkcí nebyla dosud

stanovena. Přípravek Pixuvri se má používat obezřetně u pacientů s lehkou nebo středně těžkou
poruchou funkce jater. Přípravek Pixuvri se nedoporučuje používat u pacientů s těžkou poruchou
exkreční funkce jater
Pacienti se špatným výkonnostním stavem
V současnosti nejsou k dispozici žádné informace o bezpečnosti a účinnosti u pacientů se špatným
výkonnostním stavem
Způsob podání
Přípravek Pixuvri je určen pouze k intravenóznímu podání. Bezpečnost intratekálního podání nebyla
dosud stanovena.

Přípravek Pixuvri je určen k podání formou pomalé intravenózní infuze s použitím in-line filtru dobu nejméně 60 minutkoncentraci 9 mg/ml mg/ml
Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na pixantron-dimaleinát nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- Imunizace živými virovými vakcínami
- Závažná myelosuprese
- Těžká porucha funkce jater

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Veškeré úvodní léčbě přípravkem Pixuvri má předcházet pečlivé výchozí vyšetření krevního
obrazu, hladiny celkového bilirubinu v séru, hladiny celkového kreatininu v séru a srdeční funkce
změřením ejekční frakce levé komory
Myelosuprese
Může se vyskytnout závažná myelosuprese. U pacientů léčených přípravkem Pixuvri existuje
pravděpodobnost výskytu myelosuprese lymfopenieje neutropenie obvykle přechodná, dosahuje nejnižších hodnot po podání léčiva v 1., 8. a 15. dni a k upravení stavu obvykle dojde do 28. dne.

Je nutné pečlivě sledovat krevní obraz, včetně počtu leukocytů, červených krvinek, krevních destiček a
absolutního počtu neutrofilů. Je možné použít rekombinantní hematopoetické růstové faktory
v souladu s instituciálními pokyny nebo pokyny Evropské společnosti pro lékařskou onkologii
4.2
Kardiotoxicita
Během léčby přípravkem Pixuvri nebo po ní se mohou vyskytnout změny srdeční funkce, včetně
snížení ejekční frakce levé komory nebo fatálního městnavého srdečního selhání.

Aktivní nebo skryté kardiovaskulární onemocnění, předchozí léčba antracykliny nebo antracendiony,
předchozí nebo souběžná radioterapie aplikovaná na oblast mediastina nebo souběžné užívání jiných
kardiotoxických léčivých přípravků může zvýšit riziko kardiotoxicity. Kardiotoxicita se může při
používání přípravku Pixuvri objevit nezávisle na přítomnosti rizikových srdečních faktorů.

U pacientů se srdečním onemocněním nebo rizikovými faktory, jako jsou výchozí hodnota LVEF
< 45 % při radionuklidové ventrikulografii abnormality myokardu v posledních 6 měsících, závažná arytmie, nekontrolovaná hypertenze, nekontrolovaná

angina pectoris nebo předchozí kumulativní dávky doxorubicinu či jeho ekvivalentu přesahující
450 mg/m2, má léčbě přípravkem Pixuvri předcházet pečlivé zvážení poměru přínosů a rizik.

Před zahájením léčby a během léčby přípravkem Pixuvri se má sledovat srdeční funkce. Jestliže se
během léčby projeví kardiotoxicita, musí se zvážit poměr přínosů a rizik pokračování
v léčbě přípravkem Pixuvri.

Sekundární malignita
Rozvoj hematologických malignit, jako je sekundární akutní myeloidní leukémie myelodysplastický syndrom jinými inhibitory topoizomerázy II. K výskytu sekundárního nádorového onemocnění včetně AML
a MDS může dojít během léčby přípravkem Pixuvri nebo po ní.

Infekce
V průběhu klinických studií byly hlášeny infekce, včetně pneumonie, celulitidy, bronchitidy a sepse
jsou náchylnější k infekcím, přestože v klinických studiích nedošlo ke zvýšenému výskytu atypických,
obtížně léčitelných infekcí, jako jsou systémové mykotické infekce či infekce oportunními organismy,
např. Pneumocystis jiroveci.

Přípravek Pixuvri se nemá podávat pacientům s aktivní závažnou infekcí ani pacientům
s opakovanými či chronickými infekcemi v anamnéze nebo se základním onemocněním, které je
může dále učinit náchylnými k závažné infekci.

Syndrom nádorového rozpadu
Pixantron může vyvolat hyperurikémii následkem rozsáhlého katabolismu purinů, který doprovází
rychlý rozklad neoplastických buněk vyvolaný léčivem k nerovnováze elektrolytů, jež může mít za následek poškození ledvin. U pacientů s vysokým rizikem
rozpadu tumoru hladiny fosfátů v séruvápenatého a kreatininu v krvi. Hydratace, alkalizace moči a profylaxe alopurinolem nebo jinou
látkou k zabránění hyperurikémie může minimalizovat možné komplikace syndromu nádorového
rozpadu.

Imunizace
Imunizace může být neúčinná, je-li podána během léčby přípravkem Pixuvri. Imunizace živými
virovými vakcínami je kontraindikována kvůli imunosupresi spojené s léčbou přípravkem Pixuvri

Extravazace
Dojde-li k extravazaci, má se podávání přípravku okamžitě přerušit a přípravek se má znovu začít
podávat do jiné žíly. Nepuchýřotvorné vlastnosti přípravku Pixuvri minimalizují riziko místní reakce
po extravazaci.

Prevence fotosenzitivních reakcí
Fotosenzitivita představuje potenciální riziko na základě neklinických údajů in vitro a in vivo.
V programu klinického hodnocení byl hlášen jeden případ fotosenzitivní reakce hodnocený jako nezávažný a
se zotavením pacienta. Pacientům se má jako preventivní opatření doporučit, aby dodržovali postupy
ochrany před slunečním zářením, včetně nošení ochranného oblečení a používání ochranných
kosmetických prostředků. Protože většina fotosenzitivních reakcí vyvolaných léčivými přípravky je
způsobena vlnovými délkami v rozmezí UV-A, doporučují se ochranné kosmetické prostředky, které
silně absorbují UV-A záření.

Pacienti na dietě s nízkým obsahem sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje po naředění přibližně 1000 mg To je třeba brát v úvahu u pacientů, kteří drží dietu s nízkým obsahem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
U člověka nebyly hlášeny žádné lékové interakce a nebyly provedeny žádné studie vzájemných
lékových interakcí.
Studie inhibice in vitro
Studie in vitro s nejběžnějšími izoformami lidského cytochromu P450 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4může mít klinický význam. Nebyly pozorovány žádné jiné klinicky významné interakce
s izoformami CYPP450.
Theofylin: při současném podávání léčivého přípravku theofylinu s úzkým terapeutickým indexem,
který je metabolizován především CYP1A2, existují teoretické obavy, že může dojít k zvýšení
koncentrace tohoto substrátu vedoucí k toxicitě theofylinu. Hladina theofylinu se má pečlivě
sledovat v týdnech následujících bezprostředně po zahájení souběžné léčby přípravkem Pixuvri.
Warfarin je částečně metabolizován pomocí CYP1A2, a proto existují teoretické obavy týkající se
souběžného podávání tohoto léčivého přípravku a účinku, jaký může mít inhibice jeho metabolismu
na jeho zamýšlené působení. Ve dnech následujících bezprostředně po zahájení souběžné léčby
přípravkem Pixuvri se mají sledovat koagulační parametry, konkrétně mezinárodní normalizovaný
poměr Amitriptylin, haloperidol, klozapin, ondansetron a propranolol jsou metabolizovány pomocí
CYP1A2, a proto existují teoretické obavy, že souběžné podávání přípravku Pixuvri může zvýšit
hladiny tohoto léčivého přípravku v krvi.
Přestože riziko inhibice CYP2C8 pixantronem nebylo možné určit, je třeba postupovat obezřetně při
souběžném podávání látek, které jsou metabolizovány především pomocí CYP2C8, jako repaglidinu,
rosiglitazonu nebo paklitaxelu, např. pečlivě sledovat nežádoucí účinky.
Na základě studií in vitro se zjistilo, že pixantron je substrátem membránových transportních proteinů
P-gp/BRCP a OCT1 a látky, které inhibují tyto transportéry, mají potenciální schopnost snížit
vychytávání pixantronu játry a účinnost exkrece pixantronu. Při souběžném podávání látek, které
inhibují tyto transportéry, jako jsou cyklosporin A nebo takrolimus běžně používané ke zvládnutí
reakce štěpu proti hostiteli a přípravky proti HIV, jako jsou ritonavir, sachinavir nebo nelfinavir, se
má pečlivě sledovat krevní obraz.
Dále se má postupovat s obezřetností při kontinuálním podávání pixantronu souběžně
s induktory efluxních transportérů, jako jsou rifampicin, karbamazepin a glukokortikoidy, neboť
může dojít k zvýšenému vylučování pixantronu a následnému poklesu systémové expozice.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženám ve fertilním věku a jejich partnerům se má doporučit, aby se vyvarovali těhotenství.
Ženy a muži musí během léčby antikoncepci.
Těhotenství
Údaje o podávání pixantronu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu Podávání přípravku Pixuvri se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci,
nedoporučuje.

Kojení
Není známo, zda se přípravek Pixuvri/jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Riziko pro kojené novorozence /děti nelze vyloučit.
Kojení má být během léčby přípravkem Pixuvri přerušeno.

Fertilita
Po opakovaném podání přípravku Pixuvri v dávkách 0,1 mg/kg/den byla u psů zaznamenána atrofie
varlat závislá na dávce. U člověka tento účinek nebyl dosud vyhodnocen. Stejně jako jiné látky z
obecné třídy látek poškozujících deoxyribonukleovou kyselinu spojen
s poruchou fertility. Jelikož nebyl stanoven jeho účinek na fertilitu, je třeba pacientům mužského
pohlaví v rámci bezpečnosti doporučit, aby používali během léčby a rovněž po dobu 6 měsíců po
jejím ukončení antikoncepční metody Aby se zamezilo riziku dlouhodobé neplodnosti, má se zvážit uchování spermatu ve spermabance.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není známo, zda přípravek Pixuvri má nějaký vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějším toxickým účinkem je myelosuprese, zejména linie neutrofilů. Přestože je výskyt
myelosuprese s klinickými následky poměrně nízký, pacienti léčení přípravkem Pixuvri byli pečlivě
sledováni pomocí častých vyšetření krevního obrazu, zejména s ohledem na neutropenii. Výskyt
závažných infekcí byl nízký a oportunní infekce spojené s imunokompromitací nebyly pozorovány.
Přestože výskyt kardiotoxicity projevující se městnavým selháním srdečním se zdá být nižší, než by se
předpokládalo u příbuzných léčivých přípravků, např. antracyklinů, doporučuje se sledovat hodnotu
LVEF buď pomocí MUGA scanů, nebo echokardiografického vyšetření subklinická kardiotoxicita. Zkušenosti s pixantronem jsou omezeny na pacienty s hodnotou LVEF ≥
45 %, přičemž většina pacientů vykazovala hodnoty ≥ 50 %. Zkušenosti s podáváním přípravku
Pixuvri pacientům, kteří mají významněji oslabenou srdeční funkci, jsou omezené a podávání
přípravku se má provádět pouze v kontextu klinické studie. Další toxické účinky, jako jsou nauzea,
zvracení a průjem, byly obecně nepříliš časté, mírné, reverzibilní, zvládnutelné a u pacientů léčených
cytotoxickými látkami očekávané. Účinky na jaterní nebo ledvinné funkce byly minimální.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s používáním přípravku Pixuvri pocházejí z konečných údajů
všech dokončených monoterapeutických studií <1/10není známo seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka Nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s přípravkem Pixuvri
v dokončených monoterapeutických studiích s přípravkem Pixuvri seřazené
dle četnosti
Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Neutropenická infekce, infekce dýchacích cest, infekce, sepse
Méně časté Bronchitida, kandidóza, celulitida, herpes zoster, meningitida,
infekce nehtů, orální mykotická infekce, orální herpes,
pneumonie, gastroenteritida způsobená bakteriemi rodu
Salmonella, septický šok
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené cysty a polypyMéně časté Progrese novotvarů
Sekundární malignita MDSPoruchy krve a lymfatického
systému*
Velmi časté Neutropenie, leukopenie, lymfopenie, anemie,
trombocytopenie
Časté Febrilní neutropenie, porucha krve
Méně časté Selhání kostní dřeně, eozinofilie
Poruchy imunitního systému Méně časté Hypersenzitivita na léčivý přípravek
Poruchy metabolismu a výživy Časté Anorexie, hypofosfatemie
Méně časté Hyperurikemie, hypokalcemie, hyponatremie
Psychiatrické poruchy Méně časté Úzkost, nespavost, poruchy spánku
Poruchy nervového systému Časté Poruchy vnímání chuti, parestézie, bolest hlavy, somnolence
Méně časté Závratě, letargie
Poruchy oka Časté Konjunktivitida
Méně časté Suché oko, keratitida
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté Vertigo
Srdeční poruchy* Časté Dysfunkce levé komory, srdeční porucha, městnavé selhání
srdeční, raménkový blok, tachykardie
Méně časté Arytmie
Cévní poruchy Časté Bledost, změna zabarvení žil, hypotenze
Méně časté Žilní poruchy
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Časté Dušnost, kašel
Méně časté Pleurální výpotek, pneumonitida, rinorea
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea, zvracení
Časté Stomatitida, průjem, zácpa, bolest břicha, sucho v
ústech, dyspepsie
Méně časté Ezofagitida, orální parestézie, krvácení z rekta
Poruchy jater a žlučových cest Méně časté Hyperbilirubinémie, hepatotoxicita
Poruchy kůže a podkožní
tkáně*
Velmi časté Změna zabarvení kůže, alopecie
Časté Erytém, poruchy nehtů, svědění
Méně časté Noční pocení, petechie, makulární vyrážka, kožní vřed
Poruchy svalové a kosterní Časté Bolest kostí

Tabulka Nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s přípravkem Pixuvri
v dokončených monoterapeutických studiích s přípravkem Pixuvri
seřazené dle četnosti Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
soustavy a pojivové tkáně Méně časté
Bolest kloubů, artritida, bolest zad, svalová slabost,
muskuloskeletální bolest hrudníku, muskuloskeletální
ztuhlost, bolest šíje, bolesti v končetinách
Poruchy ledvin a močových cest
Velmi časté Chromaturie
Časté Proteinurie, hematurie
Méně časté Oligurie
Poruchy reprodukčního systému a
prsu Méně časté Spontánní erekce penisu
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Velmi časté Astenie
Časté Únava, zánět sliznic, horečka, bolest na hrudi, otok
Méně časté Zimnice, chlad v místě vpichu, lokální reakce
Vyšetření
Časté
Zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená
hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina
alkalické fosfatázy v krvi, zvýšená hladina kreatininu v
krvi
Méně časté
Bilirubin v moči, zvýšená hladina fosforu v krvi,
zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina
gama-glutamyltransferázy, zvýšený počet neutrofilů,
snížení tělesné hmotnosti
* Nežádoucí účinky podrobněji probrány níže

Popis vybraných nežádoucích účinků
Hematologické toxické účinky a komplikace neutropenie
Hematologické toxické účinky byly nejčastěji se vyskytující pozorovanou toxicitou, avšak byly
obecně snadno zvládnutelné pomocí faktoru stimulujícího granulocytární kolonie podpůrné transfuze dle potřeby. Zatímco se v randomizované klinické studii vyskytovala neutropenie
stupně 3–4 častěji u jedinců používajících přípravek Pixuvri, ve většině případů byla bez komplikací,
nekumulativní a spojená s nízkým výskytem febrilní neutropenie nebo infekcí, z nichž žádná nevedla
k fatálnímu důsledku. Důležité však je, že obvykle nebyla zapotřebí podpora růstovým faktorem a
transfúze červených krvinek a krevních destiček byly méně časté.
Srdeční toxicita
Ve studii PIX 301 došlo u 13 pacientů frakce. U 11 pacientů léčených přípravkem Pixuvri byly tyto příhody stupně 1–2 a u 2 pacientů
stupně 3; tyto příhody byly přechodné a nezávislé na dávce přípravku Pixuvri. Případy srdečního
selhání selhánípacient se stupněm 3 a 3 pacienti se stupněm 5, z nichž 2 případy byly považovány za
nesouvisejícísinusovou tachykardii, supraventrikulární tachykardii nebo bradykardii. U většiny pacientů bylo
předchozí podání doxorubicinu nebo jeho ekvivalentu v dávce až 450 mg/m2.

Doporučuje se provést výchozí vyšetření srdce pomocí MUGA scanu nebo vyšetření ECHO, zejména
u pacientů s rizikovými faktory pro zvýšenou srdeční toxicitu. U pacientů s rizikovými faktory, jako
je předchozí vysoká kumulativní expozice antracyklinům nebo významné, již existující srdeční
onemocnění, se má zvážit opakované stanovení ejekční frakce levé komory pomocí MUGA scanu
nebo echokardiografie.
Jiné časté toxické účinky
Změna zabarvení kůže a chromaturie jsou známé účinky související s podáváním přípravku Pixuvri, v důsledku
zbarvení této sloučeniny jakmile je léčivý přípravek vyloučen z těla.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v
Dodatku V.

4.9 Předávkování

V programu klinických studií byl hlášen jeden případ předávkování přípravkem Pixuvri bez hlášených
průvodních nežádoucích účinků.
V klinických studiích se zvyšováním dávky se při podání jednotlivé dávky pixantronu až do množství mg/m2 nevyskytly důkazy svědčící o toxicitě související s dávkou.

V případě předávkování se doporučuje podpůrná léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, antracykliny a příbuzné látky.
ATC kód: L01DB
Mechanismus účinku
Léčivou látkou přípravku Pixuvri je pixantron, cytotoxický aza-antracendion.

Na rozdíl od schválených antracyklinů pouze slabý inhibitor topoizomerázy II. Navíc pixantron na rozdíl od antracyklinů či antracendionů přímo
alkyluje DNA, čímž vytváří stabilní DNA adukty a dvouvláknové zlomy. Navíc, protože pixantron
obsahuje ve struktuře kruhu heteroatom dusíku a nemá ketonové skupiny, vykazuje menší potenciální
schopnost produkovat reaktivní formy kyslíku, vázat železo a vytvářet metabolity alkoholu, které se
považují za příčinu kardiotoxicity antracyklinů. Díky této jedinečné struktuře vyvolal pixantron na
zvířecích modelech minimální kardiotoxicitu v porovnání s doxorubicinem či mitoxantronem.

Souhrnná retrospektivní populační analýza FK/FD fáze 1 klinických studií a režimů kombinované léčby
Pixuvri.

Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost přípravku Pixuvri jako monoterapie byla hodnocena v multicentrické,
randomizované, aktivně kontrolované klinické studii u pacientů s relabujícím či refrakterním agresivním
non-hodgkinským lymfomem, kteří již podstoupili nejméně dvě předchozí terapie bylo randomizováno 140 pacientů skupiny léčené chemoterapií s jednou látkou vybranou zkoušející osobou. Demografické údaje o pacientech
a výchozí charakteristiky onemocnění byly mezi jednotlivými léčebnými skupinami dobře vyváženy a
nebyly zaznamenány žádné statisticky významné rozdíly. Celkově činil medián věku pacientů ve studii let, 61 % tvořili muži, 64 % byli běloši, 76 % mělo na začátku studie onemocnění stádia III/IV dle Ann
Arbor, 74 % mělo výchozí skóre Mezinárodního prognostického indexu více předchozích chemoterapií. Pacienti s lymfomem z plášťových buněk nebyli do pivotní studie zařazeni.
Požadovalo se, aby byli pacienti zařazení do studie PIX 301citliví na předchozí léčbu antracykliny

Údaje u pacientů dříve léčených rituximabem skupině se srovnávacím přípravkem


Pra
vd
ěp
odo
bn
ost
přežití
be
z p
rog
rese


Odpověď nádoru na léčbu vyhodnotil zaslepený nezávislý centrální hodnotící výbor dle mezinárodního
pracovního semináře ke standardizaci kritérií odpovědi u NHL. U pacientů léčených přípravkem
Pixuvri byl významně vyšší výskyt kompletních odpovědí a nepotvrzených kompletních odpovědí
léčenou srovnávacím přípravkem
Tabulka Souhrn odpovědí dle nezávislého hodnotícího výboru Konec léčby Konec studie
Pixuvri
Srovnávací
přípravek
p-
hodnota
Pixuvri
Srovnávací
přípravek
p-
hodnota
CR/CRu 14 CRu 6 ORR použit Fisherův exaktní test.

U pacientů léčených přípravkem Pixuvri došlo ke 40% prodloužení doby přežití bez progrese
v porovnání s pacienty léčenými srovnávacími přípravky a medián doby přežití bez progrese byl o
2,7 měsíců delší
Medián celkového přežití pacientů léčených přípravkem Pixuvri byl o 2,6 měsíců delší oproti
pacientům léčeným srovnávacím přípravkem
Obrázek PIX 301 Doba přežití bez progrese – na konci studie

Pixantron Srovnávací
přípravky
N=70 N=70
Příhoda úmrtíMedián přežití bez
progrese 58 5,3 log rank p-hodnota = 0,005 HR=0,60
Pixantron

Srovnávací přípravky



Doba uplynulá od randomizace


Pra
vd
ěp
odo
bn
ost celko
vého
přežití

Obrázek PIX 301 Celkové přežití – na konci studie


Pixantron Srovnávací
přípravky
N=70 N=70
Příhoda přežití 10,2 log rank p-hodnota = 0,HR = 0,79 Pixantron

Srovnávací přípravky






Doba uplynulá od randomizace


Výsledky u pacientů předléčených rituximabem nadále ukazují větší přínos léčby přípravkem Pixuvri
oproti srovnávacímu přípravku s ohledem na výskyt celkové odpovědi na léčbu Pixuvri oproti 17,9 % u srovnávacího přípravkuPixuvri oproti 2,5 měsíce u srovnávacího přípravkustanoven při použití jako léčba páté a vyšší linie u pacientů nereagujících na poslední terapii a údaje u
této skupiny pacientů jsou velmi omezené.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Pixuvri u všech podskupin pediatrické populace v léčbě non-Hodgkinova lymfomu.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Plazmatické koncentrace pixantronu dosáhly po intravenózním podání maximální koncentrace na
konci infuze a poté polyexponenciálně klesaly. Farmakokinetika přípravku Pixuvri byla v rozmezí
dávek 3 mg/m2 až 105 mg/m2 nezávislá na dávce a nebyly pozorovány žádné podstatné rozdíly při
podávání tohoto léčivého přípravku samostatně nebo ve studiích kombinací přípravků. Průměrné
expozice při samostatném podávání přípravku představovaly:
Dávka přípravku Počet pacientů AUC Pixuvri 33 3 982  49 6 1727  88 2 Dle analýzy populačních FK údajů byl pro cílovou zaznamenanou dávku 50 mg/m2 pixantronu
medián expozice v 28denním cyklu 6320 ng.h/ml 4týdenní cyklus.
Distribuce
Přípravek Pixuvri má velký distribuční objem 25,8 l a je přibližně z 50 % vázán na plazmatické
proteiny.
Biotransformace
Acetylované metabolity jsou hlavními produkty biotransformace pixantronu. Nicméně za podmínek
in vitro byla přeměna pixantronu na acetylované metabolity prostřednictvím NAT1 nebo NATvelmi omezená. Do lidské moči se látka vylučovala převážně nezměněná a byla nalezena pouze
velmi malá množství acetylovaných metabolitů fáze I a fáze II. Proto se zdá, že metabolismus není
důležitou cestou eliminace pixantronu. Acetylované metabolity byly farmakologicky neaktivní a
metabolicky stabilní.
Eliminace
Pixantron má střední až vysokou celkovou plazmatickou clearance o hodnotě 72,7 l/h a nízkou
renální exkreci odpovídající méně než 10 % podané dávky za 0–24 hodin. Terminální poločas se
pohyboval v rozmezí od 14,5 do 44,8 h s průměrnou hodnotou 23,3  8,0 mediánem 21,2 h. Díky omezenému podílu renální clearance je plazmatická clearance převážně
nerenální. Přípravek Pixuvri může být metabolizován v játrech a/nebo vylučován v žluči. Jelikož se
metabolismus zdá být omezený, může být hlavní cestou eliminace vylučování nezměněného
pixantronu žlučí. Jaterní clearance se blíží průtoku plazmy játry, což naznačuje vysoký extrakční
poměr v játrech, a tudíž účinnou eliminaci mateřské léčivé látky. Vychytávání pixantronu játry se
děje pravděpodobně prostřednictvím aktivních transportérů OTC1 a vylučování žlučí
prostřednictvím transportérů P-gp a BCRP.
Pixantron měl pouze slabou nebo žádnou schopnost inhibovat transportní mechanismus P-gp, BCRP a
BSEP in vitro.
Pixantron inhiboval in vitro transport metforminu prostřednictvím OTC1, avšak nepředpokládá se, že
bude inhibovat OTC1 in vivo za klinicky relevantních podmínek.
Pixantron byl in vitro slabým inhibitorem transportérů jaterního vychytávání OATP1B1 a OATP1B3.
Linearita / nelinearita
Farmakokinetika pixantronu se ukázala být lineární v širokém rozmezí dávek od 3 mg/m2 do mg/m2.
FarmakokinetickýByl pozorován vztah mezi plazmatickou expozicí pixantronu a počtem neutrofilů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Po jednorázovém intravenózním podání přípravku Pixuvri v dávce 29 mg/kg a 38/mg/kg došlo u
myší k okamžitým úmrtím krvinek a změny v kostní dřeni, slezině, ledvinách a varlatech. Podobné nálezy byly hlášeny u
potkanů a u psů při dávce 116 mg/m2. U psů se bezprostředně po léčbě objevila tachykardie a
změny na elektrokardiogramu
Ve studiích s opakovanou dávkou u myší, potkanů a psů byly hlavními nálezy myelotoxicita,
nefrotoxicita
U psů přípravek Pixuvri podaný v dávce 0,5 až 0,9 mg/kg v 6 cyklech nezpůsobil mortalitu ani
závažné klinické příznaky, včetně změn EKG či tělesné hmotnosti. Samci byli na léčbu citlivější,
pokud jde o snížení počtu bílých krvinek a krevních destiček a brzlíkočekává. Kromě přechodného zvýšení expozice u samic po třetím cyklu nebyly pozorovány žádné
výrazné rozdíly ve farmakokinetických parametrech. Samci však vykazovali nepatrně vyšší expozici
než samice.

U psů neměla léčba vliv na srdce, neboť v různých obdobích léčby nebyly pozorovány žádné změny
EKG, ani nebyly odhaleny žádné histopatologické či makropatologické změny na srdci. Také
ledvinné funkce a histologický nález nebyly ve 4týdenní ani v 26týdenní studii ovlivněny.

Hodnotil se kardiotoxický potenciál přípravku Pixuvri v porovnání se stejně aktivními dávkami
doxorubicinu a mitoxantronu v léčbě dosud neléčených myší a myší předléčených doxorubicinem.
Pixantron-dimaleinát podávaný v dávce až 27 mg/kg dvakrát týdně po dobu 4 týdnů nevyvolal žádné
kardiotoxické účinky, zatímco mitoxantron, jak se předpokládalo, byl ve všech testovaných dávkách
kardiotoxicita přípravku Pixuvri byla rovněž prokázána v opakovaných léčebných cyklech se stejnými
dávkami.

Studie genotoxicity potvrdily potenciální klastogenní účinky v savčích buňkách in vitro a in vivo.
V Amesově testu byl přípravek Pixuvri mutagenní, zvyšoval počet chromozomálních aberací v
lidských lymfocytech a zvýšil frekvenci výskytu mikrojader in vivo.

Přípravek Pixuvri působil toxicky na matku a plod u potkanů a králíků, a to i v tak nízké dávce jako
je dávka 1,8 mg/kg podaná 9.–11. den březosti, přičemž vyšší dávky vedly k potratům a úplné
resorpci embrya. Embryotoxicita byla charakterizována snížením průměrné hmotnosti plodu,
malformacemi plodu a nedokončenou nebo opožděnou fetální osifikací. Nebyly provedeny žádné
dlouhodobé studie na zvířatech ke stanovení karcinogenního potenciálu přípravku Pixuvri. Nebyla
provedena žádná studie lokální snášenlivosti.

Bylo prokázáno, že přípravek Pixuvri má in vitro fototoxické účinky na 3T3 buňky.

Ve studii jednotek tvořících kolonii u myší byla myelotoxicita přípravku Pixuvri a mitoxantronu
podávaných v dávce LD10

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný
Monohydrát laktózy
Hydroxid sodný Kyselina chlorovodíková
6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
let

Roztok po rekonstituci a naředění
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při
pokojové teplotě
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, pokud rekonstituce a ředění neproběhly za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání po rekonstituci a naředění léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička ze skla třídy I s šedou butylpryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem a
červeným plastovým víčkem obsahující 50 mg pixantron-dimaleinátu, což odpovídá 29 mg
pixantronu. Velikost balení po 1 lahvičce.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rekonstituce a ředění
Asepticky přidejte do každé 29 mg injekční lahvičky 5 ml injekčního roztoku chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml
Asepticky natáhněte potřebný objem pro požadovanou dávku vstříkněte jej do infuzního vaku o objemu 250 ml obsahujícího injekční roztok chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml s jinými ředicími roztoky nebyla dosud stanovena. Po přidání přípravku do infuzního vaku důkladně
promíchejte obsah vaku. Výsledná směs je čirý, tmavě modrý roztok.

Při podávání naředěného roztoku přípravku Pixuvri se mají používat in-line filtry o velikosti pórů 0,μm z polyethersulfonu.

Přípravek Pixuvri je cytotoxická látka. Zamezte kontaktu přípravku s očima nebo kůží. Při
manipulaci s přípravkem Pixuvri a během dekontaminačních postupů používejte rukavice, masky a
pomůcky na ochranu očí.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Přípravek Pixuvri je určen pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo
odpad včetně materiálu použitého k rekonstituci, naředění a podání přípravku musí být zlikvidován v
souladu s místními požadavky platnými pro cytotoxické látky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/12/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. května 2012
Datum posledního prodloužení registrace: 06. červena

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu























PŘÍLOHA II


A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/ výrobců odpovědných za propouštění šarží

Les Laboratoires Servier Industrie
905 route de Saran
45520 Gidy
Francie


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace
a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací,
které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu
dosažení význačného milníku



























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Pixuvri 29 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
pixantronum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje pixantroni dimaleas v množství, které odpovídá
pixantronum 29 mg. Po rekonstituci jeden ml koncentrátu obsahuje pixantroni dimaleas
v množství, které odpovídá pixantronum 5,8 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Monohydrát laktózy, chlorid sodný, kyselina chlorovodíková, hydroxid sodný. Obsahuje sodík; další
informace naleznete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.
Velikost balení 1 injekční lahvička.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím proveďte rekonstituci a naředění přípravku.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxická látka: Manipulujte s ní opatrně.


8. POUŽITELNOST

EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Francie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO EU/1/12/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15.NÁVOD K POUŽITÍ
16.INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
INJEKČNÍ LAHVIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Pixuvri 29 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
pixantronum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje pixantroni dimaleas v množství, které odpovídá
pixantronum 29 mg. Po rekonstituci jeden ml koncentrátu obsahuje pixantroni dimaleas
v množství, které odpovídá pixantronum 5,8 mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Monohydrát laktózy, chlorid sodný, kyselina chlorovodíková, hydroxid sodný. Obsahuje sodík; další
informace najdete v příbalové informaci.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím proveďte rekonstituci a naředění přípravku.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Cytotoxická látka: Manipulujte s ní opatrně.
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Francie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO EU/1/12/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15.NÁVOD K POUŽITÍ
16.INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Pixuvri 29 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
pixantronum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Pixuvri a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Pixuvri používat
3. Jak se přípravek Pixuvri používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Pixuvri uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Pixuvri a k čemu se používá


Přípravek Pixuvri patří do farmakoterapeutické skupiny léčiv zvané „cytostatika“. Ta se používají k
léčbě rakoviny.

Přípravek Pixuvri se používá k léčbě dospělých pacientů s opakovaně relabujícími nebo
refrakterními agresivními non-hodgkinskými lymfomy. Přípravek Pixuvri zabíjí rakovinné buňky
tím, že se naváže na jejich DNA, což vede k usmrcení těchto buněk. Používá se u pacientů, jejichž
rakovina nereaguje na léčbu nebo se po léčbě jinými chemoterapeutiky znovu vrátila.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Pixuvri používat

Nepoužívejte přípravek Pixuvri
- jestliže jste alergický- jestliže Vám byla v nedávné době podána vakcína - jestliže Vám bylo sděleno, že máte přetrvávající dlouhodobě nízký počet červených
krvinek, bílých krvinek a krevních destiček.
- jestliže máte velmi závažné jaterní potíže.

Upozornění a opatření
Poraďte se se svým lékařem, než začnete používat přípravek Pixuvri:

- jestliže Vám bylo sděleno, že máte velmi nízký počet bílých krvinek,
- jestliže máte srdeční onemocnění nebo nekontrolovaný vysoký krevní tlak, zejména pokud
Vám již bylo někdy sděleno, že jste mělposledních 6 měsících srdeční příhodu,
- jestliže máte infekci,
- jestliže jste již někdy podstoupil- jestliže dodržujete zvláštní dietu s omezeným příjmem sodíku,
- jestliže užíváte další léčivé přípravky, které by se mohly s přípravkem Pixuvri navzájem
ovlivňovat
Citlivost pokožky vůči slunečnímu záření
Během léčby pixantronem byste mělzdrojům slunečního záření
slunečnímu záření, mělkteré silně absorbují záření UV-A.

Děti a dospívající
Nepodávejte tento léčivý přípravek dětem mladším 18 let, neboť nejsou k dispozici žádné informace
o léčbě přípravkem Pixuvri u dětí a dospívajících.

Další léčivé přípravky a přípravek Pixuvri
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalmožná budete užívat. Je to nesmírně důležité, neboť užíváním několika různých léků zároveň se
může účinek těchto léků zeslabovat nebo zesilovat. Proto nesmíte přípravek Pixuvri používat spolu s
dalšími léky, pokud Váš lékař nepotvrdil, že je to bezpečné.
Rozhodně svého lékaře informujte, užíváte-li nebo jste v nedávné době užívalz následujících léků:

Užíváte-li následující léky, sdělte to svému lékaři:

- warfarin k prevenci tvorby krevních sraženin,
- theofylin k léčbě plicních onemocnění jako emfyzém nebo astma,
- amitriptylin k léčbě deprese,
- olanzapin, klozapin k léčbě schizofrenie nebo bipolární afektivní poruchy,
- haloperidol k léčbě úzkosti a nespavosti,
- ondansetron k prevenci pocitu na zvracení a zvracení během chemoterapie,
- propanolol k léčbě vysokého krevního tlaku.


Přípravek Pixuvri s jídlem a pitím
Své stravovací návyky nemusíte po léčbě přípravkem Pixuvri měnit, pokud Vám to Váš lékař
nenařídil.

Těhotenství, kojení a plodnost
Přípravek Pixuvri se nesmí podávat těhotným ženám, neboť může způsobit poškození nenarozeného
dítěte. Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,
poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat.

Během používání přípravku Pixuvri a 6 měsíců po ukončení léčby se musí používat vhodná
antikoncepční opatření. Týká se to žen, které mohou otěhotnět, a mužů používajících přípravek
Pixuvri, kteří jsou schopni počít dítě.

Během léčby přípravkem Pixuvri nekojte.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není známo, zda přípravek Pixuvri ovlivňuje schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Přípravek Pixuvri obsahuje sodík
Po rekonstituci a naředění obsahuje tento léčivý přípravek přibližně 1 g složka kuchyňské solisodíku potravou pro dospělé.

3. Jak se přípravek Pixuvri používá

Jaké množství přípravku Pixuvri se podává
Množství v metrech čtverečních výsledky krevních testů a Váš zdravotní stav. Doporučená dávka je 50 mg/m2. Je-li to třeba, Váš lékař
dávku během léčby upraví.

Předtím, než Vám bude přípravek Pixuvri podán, Vám Váš lékař provede určité testy.


Jak často se přípravek Pixuvri používá
Přípravek Pixuvri se podává 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu po dobu až 6 cyklů.

Před podáním infuze možná dostanete léky k prevenci a omezení možných reakcí na přípravek
Pixuvri, například léky k prevenci nevolnosti.

Jak se přípravek Pixuvri podává
Přípravek Pixuvri se podává kapačkou do žíly sestra nebo lékař.

Jak dlouho bude infuze trvat
Infuze Vám bude podávána po dobu přibližně jedné hodiny, není-li určeno jinak.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Reakce na infuzi
Během podávání infuze přípravku Pixuvri se může vzácně vyskytnout bolest/zarudnutí v místě
vpichu. Pokud cítíte bolest nebo místo vpichu zrudne, okamžitě to sdělte osobě, která Vám infuzi
podává. Může být nutné infuzi zpomalit nebo přerušit. Poté, co tyto příznaky odezní nebo se zmírní,
může se v infuzi pokračovat.

Přípravek Pixuvri má tmavě modrou barvu, a proto se u Vás po několik dní po jeho podání může
rozvinout namodralé zabarvení kůže a očí a Vaše moč může mít namodralou barvu. Zabarvení kůže
obvykle vymizí během několika dnů až týdnů, jakmile je léčivý přípravek vyloučen z těla.

Infekční onemocnění
Jestliže se u Vás po léčbě přípravkem Pixuvri objeví příznaky infekce namáhavé dýchání, kašel, vředy v ústech, potíže s polykáním nebo závažný průjemlékaři. Poté, co Vám byl podán přípravek Pixuvri, můžete být náchylnější k infekcím.

Srdce
Existuje možnost, že by se následkem léčby snížila schopnost Vašeho srdce pumpovat krev, nebo se
u Vás může dokonce rozvinout závažný stav zvaný srdeční selhání, zejména pokud máte oslabenou
funkci srdce již na začátku léčby přípravkem Pixuvri. Váš lékař bude sledovat Vaše srdeční funkce,
zda se neobjevují známky či příznaky postižení srdce.

Pokud se domníváte, že máte kteroukoli z následujících reakcí, sdělte to svému lékaři

Velmi časté nežádoucí účinky - pocit na zvracení, zvracení
- zabarvení pokožky
- prořídnutí nebo vypadání vlasů
- abnormální zabarvení moči

- fyzická slabost
- nízký počet bílých krvinek, nízký počet červených krvinek destiček v krvi
Časté nežádoucí účinky - infekce, např. infekce plic, kožní infekce, infekce spojené s nízkým počtem bílých krvinek,
kvasinková infekce
- horečka
- závažná krevní infekce - poruchy vnímání chuti
- abnormální pocity na kůži, jako je pocit necitlivosti, brnění, píchání - bolest hlavy
- ospalost
- únava
- zánět očí - průjem
- bolesti břicha
- zánět a/nebo vředy v krku a ústech
- sucho v ústech, zácpa, zažívací potíže, nechutenství
- změny na kůži jako zarudnutí a svědění kůže, změny nehtů
- poškození srdce, snížení schopnosti srdce pumpovat krev, blokáda elektrických signálů v srdci,
nepravidelný nebo rychlý srdeční rytmus
- nízký krevní tlak
- změna zabarvení žil, bledá pokožka
- dušnost, kašel
- krev v moči
- nadměrné množství bílkovin v moči
- otoky nohou nebo kotníků či jiných částí těla
- bolest kostí
- bolest na hrudi
- nízké hladiny fosfátů v krvi
- abnormální výsledky jaterních krevních testů nebo ledvinových funkcí.

Méně časté nežádoucí účinky - závažné infekce, jako je septický šok, bronchitida plic- virové infekce, jako je pásový opar, nebo reaktivace jiného viru, např. herpes v ústech
- nervozita, nespavost
- ztráta energie
- točení hlavy, závratě
- suchost oka
- necitlivost v ústech
- infekce rohovky
- alergie na léčivý přípravek
- snížení obsahu vápníku a sodíku v krvi, zvýšení hladiny kyseliny močové v krvi
- zánět nebo nahromadění tekutiny okolo plic
- rýma
- krvácení, např. střevní krvácení, červené skvrnky po těle v důsledku popraskání krevních cév
- podráždění žíly
- noční pocení
- nepravidelný srdeční rytmus
- spontánní erekce
- kožní vyrážka a/nebo vředy
- bolest, otoky, slabost a ztuhlost kloubů nebo svalů
- snížený výdej moči
- ztráta tělesné hmotnosti
- zvýšená hladina bilirubinu v krvi nebo moči
- zánět jícnu
-bolest šíje, zad a končetin
-infekce nehtů
-progrese novotvarů -nově vzniklý zhoubný nádor kostní dřeně nebo krve, jako je akutní myeloidní leukémie
-poškození jater
-selhání kostní dřeně
-zvýšený počet eozinofilů v krvi.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v
případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí
účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o
bezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak přípravek Pixuvri uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku injekční lahvičky a
na krabičce za zkratkou „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného
měsíce.
Uchovávejte v chladničce Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Přípravek Pixuvri neobsahuje žádnou složku zabraňující růstu bakterií, a proto se doporučuje
použít jej bezprostředně po rekonstituci. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání
přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být
delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C.
Roztok pixantronu je po rekonstituci stabilní 24 hodin při pokojové teplotě standardních infuzních vacích.
Přípravek Pixuvri je určen pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek
nebo odpad včetně materiálu použitého k rekonstituci, naředění a podání přípravku musí být
zlikvidován v souladu s místními požadavky.
6.Obsah balení a další informace
Co přípravek Pixuvri obsahuje
Léčivou látkou je pixantronum. Jedna injekční lahvička obsahuje pixantroni dimaleas 50 mg odpovídá pixantronum 29 mgkyselina chlorovodíková a chlorid sodný.
Jak přípravek Pixuvri vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Pixuvri je prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Je to tmavě modrý prášek, který
se dodává v injekčních lahvičkách obsahujících 29 mg pixantronu. Velikost balení: 1 injekční
lahvička.
Držitel rozhodnutí o registraci
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Francie


Výrobce
Les Laboratoires Servier Industrie
905 route de Saran
45520 Gidy
Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
S.A. Servier Benelux N.V.
Tél/Tel: +32 Lietuva
UAB “SERVIER PHARMA”
Tel: +370 България
Сервие Медикал ЕООД
Тел.: +359 2 921 57
Luxembourg/Luxemburg
S.A. Servier Benelux N.V.
Tel: +32 Česká republika
Servier s.r.o.
Tel: +420 222 118
Magyarország
Servier Hungaria Kft.
Tel: +36 1 238
Danmark
Servier Danmark A/S
Tlf: +45 36 44 22
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: + 356 21 22 01
Deutschland
Servier Deutschland GmbH
Tel: +49 Nederland
Servier Nederland Farma B.V.
Tel: + 31 Eesti
Servier Laboratories OÜ
Tel:+ 372 664
Norge
Servier Danmark A/S
Tlf: +45 36 44 22
Eλλάδα
ΣΕΡΒΙΕ ΕΛΛΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΠΕ
Τηλ: + 30 210 939
Österreich
Servier Austria GmbH
Tel: +43 España
Laboratorios Servier S.L.
Tel: + 34 91 748 96
Polska
Servier Polska Sp. z o.o.
Tel: + 48 France
Les Laboratoires Servier
Tél: + 33 Portugal
Servier Portugal, Lda
Tel: + 351 21 312 20
Hrvatska
Servier Pharma, d. o. o.
Tel: + 385 România
Servier Pharma SRL
Tel: + 4 021 528 52
Ireland
Servier Laboratories Tel: + 353 Slovenija
Servier Pharma d. o. o.
Tel: + 386 Ísland
Servier Laboratories
c/o Icepharma hf
Sími: + 354 540 Slovenská republika
Servier Slovensko spol. s r.o.
Tel: + 421 2 5920 41
Italia
Servier Italia S.p.A.
Tel: + 39 Servier Finland Oy
P. /Tel: +358 CA Papaellinas Ltd.
Τηλ: + 357 22 741 Sverige
Servier Sverige AB
Tel: +46 SIA Servier Latvia
Tel: + 371 United Kingdom Servier Laboratories Tel: +44 Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová
informace k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.
dimaleinát v množství odpovídajícím 29 mg pixantronu. Po rekonstituci pomocí 5 ml injekčního
roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml dimaleinát, v množství, které odpovídá 5,8 mg pixantronu.
Sterilním postupem rekonstituujte obsah každé 29mg injekční lahvičky 5 ml injekčního roztoku
chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml během 60 sekund. Vznikne tak tmavě modrý roztok o koncentraci pixantronu 5,8 mg/ml.
Sterilním postupem natáhněte objem potřebný pro požadovanou dávku 5,8 mg/mlkonečný objem 250 ml.
Kompatibilita s jinými ředicími roztoky nebyla dosud stanovena. Po přidání přípravku do infuzního
vaku důkladně promíchejte obsah vaku. Výsledná směs je tmavě modrý roztok.
Při podávání naředěného roztoku přípravku Pixuvri se má používat in-line filtry s póry o
velikosti 0,2 μm z polyethersulfonu.

Podmínky uchovávání po otevření a naředění
Přípravek Pixuvri neobsahuje žádnou složku zabraňující růstu bakterií, a proto se doporučuje
použít jej bezprostředně po rekonstituci. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání
přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být
delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C.

Roztok je po rekonstituci a naředění stabilní po 24 hodin při pokojové teplotě při vystavení dennímu světlu ve standardních polyethylenových
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Přípravek Pixuvri je cytotoxická látka. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být
zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Přístroje a povrchy náhodně kontaminované přípravkem Pixuvri se musí ošetřit roztokem chlornanu
sodného přípravku Pixuvri
S vybavením, jako jsou injekční lahvičky, jehly a stříkačky použité při podávání přípravku Pixuvri,
se má zacházet jako s toxickým odpadem.