Perindopril krka

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, samotné, ATC kód: C09AA
Mechanismus účinku

Perindopril je inhibitor enzymu, který přeměňuje angiotensin I na angiotensin II (angiotensin
konvertující enzym - ACE). Konvertující enzym neboli kináza, je exopeptidáza, která umožňuje
přeměnu angiotensinu I na vazokonstrikční angiotensin II a také rozpad vazodilatátoru bradykininu na
neaktivní heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení koncentrace angiotensinu II v plazmě, což vede
ke zvýšené plazmatické aktivitě reninu (inhibice negativní zpětné vazby uvolňování reninu) a snížení
sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, jeho inhibice vede také ke zvýšené aktivitě
systému kalikrein-kinin (a tím také k aktivaci prostaglandinů). Je možné, že tento mechanismus
přispívá k antihypertenznímu účinku ACE inhibitorů a že je částečně zodpovědný za některé
nežádoucí účinky těchto léčiv (např. kašel).
Perindopril působí prostřednictvím svého aktivního metabolitu, perindoprilátu. Ostatní metabolity
perindoprilu nevykazují inhibici aktivity ACE in vitro.

Farmakodynamické účinky

Hypertenze
Perindopril je účinný při všech stupních hypertenze (lehké, střední, těžké). Dochází ke snížení jak


systolického tak diastolického tlaku, měřeného vleže i ve stoje. Perindopril snižuje periferní odpor cév,
což vede ke snížení systémového krevního tlaku. Následně zvyšuje periferní průtok krve bez účinku
na srdeční frekvenci.
Průtok krve ledvinami se zvyšuje obvykle beze změny rychlosti glomerulární filtrace.
Antihypertenzní účinek dosahuje maxima po 4-6 hodinách po podání jednotlivé dávky a přetrvává po
dobu minimálně 24 hodin; účinek odpovídá cca 87-100 % nejvyššího účinku.
Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U pacientů s dobrou odpovědí na léčivo je normalizace
krevního tlaku dosažena během jednoho měsíce a je udržována bez výskytu tachyfylaxe.
S přerušením léčby není spojen žádný „rebound fenomén“.
Perindopril zmírňuje hypertrofii levé komory.
Perindopril působí u člověka jako vazodilatans. Zlepšuje elasticitu velkých tepen, snižuje poměr
„media/lumen“ malých tepen.
V kombinaci s thiazidovými diuretiky má aditivní účinek. Kombinace ACE inhibitoru a thiazidového
diuretika také snižuje riziko hypokalemie jako výsledek diuretické léčby.

Srdeční selhání
Perindopril snižuje srdeční práci snížením pre- a afterloadu.
Studie u pacientů se srdečním selháním ukázaly:
- snižování levostranného a pravostranného komorového plnicího tlaku,
- snižování celkové periferní vaskulární rezistence,
- zvyšování srdečního výdeje a zlepšování srdečního indexu.

Na základě zkušeností z placebem kontrolovaných komparativních studií s ACE inhibitory, nesnížila
první dávka 2 mg perindoprilu v porovnání s placebem statisticky významně krevní tlak u pacientů
s lehkým až středně těžkým srdečním selháním.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční
EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná klinická studie trvající 4 roky.
12 218 pacientů starších 18 let bylo náhodně rozděleno do skupin užívajících 8 mg perindoprilu
(n=6 110) nebo placebo (n=6 108).
Pacienti zahrnutí do studie měli onemocnění koronárních arterií bez klinických znaků srdečního
selhání. 90 % pacientů mělo infarkt myokardu a/nebo koronární revaskularizaci. Většina pacientů byla
léčena konvenční terapií včetně inhibitorů krevních destiček, hypolipidemik a beta-blokátorů. Hlavním
kritériem účinnosti byl výskyt kardiovaskulární mortality, nefatální infarktu myokardu a/nebo srdeční
zástavy s úspěšnou resuscitací. Léčba 8 mg perindoprilu denně vedla k absolutnímu snížení
primárního sledovaného parametru o 1,9 % (relativní snížení rizika o 20 %, 95% CI (9,4; 28,6)-
p<0,001).
U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo absolutní snížení o 2,2 %, což
odpovídá RRR 22,4 % (95% CI (12,0; 31,6)-p<0,001) primárního sledovaného parametru v porovnání
s placebem.

Pediatrické použití
Bezpečnost a účinnost perindoprilu u dětí a dospívajících do 18 let věku nebyla stanovena.
V otevřené, nekomparativní klinické studii u 62 dětí s hypertenzí od 2 do 15 let věku s glomerulární
filtrací > 30 ml/min/1,73 m2 byl pacientům podáván perindopril v průměrné dávce 0,07 mg/kg. Dávka
byla individuálně upravena dle profilu jednotlivých pacientů a odpovědi krevního tlaku až do
maximální dávky 0,135 mg/kg/den.
Tříměsíční období studie dokončilo 59 pacientů a 36 pacientů dokončilo prodloužení studie, tj. byli
sledováni nejméně 24 měsíců (průměrná délka studie: 44 měsíců).
Systolický a diastolický krevní tlak zůstal stabilní od zařazení do posledního hodnocení u pacientů,
kteří byli již dříve léčeni jinými antihypertenzivy, a snížil se u dříve neléčených pacientů.
Více než 75 % dětí mělo při posledním hodnocení systolický a diastolický krevní tlak pod úrovní 95.
percentilu.


Bezpečnost odpovídala známému bezpečnostnímu profilu perindoprilu.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) - data z klinických studií
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.