Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Parnido 3 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Parnido 6 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Parnido 9 mg tablety s prodlouženým uvolňováním


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

mg: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje paliperidonum 3 mg.
mg: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje paliperidonum 6 mg.
mg: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje paliperidonum 9 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 15,7 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním

mg: Bílé až šedavě bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s možným nerovným povrchem a
vyraženým potiskem P3 na jedné straně tablety. Průměr: přibližně 9 mm.
mg: Hnědožluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety s možným nerovným povrchem a vyraženým
potiskem P6 na jedné straně tablety. Průměr: přibližně 9 mm.
mg: Narůžovělé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s možným nerovným povrchem a vyraženým
potiskem P9 na jedné straně tablety. Průměr: přibližně 9 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Parnido je určen k léčbě schizofrenie u dospělých a dospívajících ve věku 15 let a starších.

Přípravek Parnido je určen k léčbě schizoafektivní poruchy u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Schizofrenie (dospělí)
Doporučená dávka přípravku Parnido k léčbě schizofrenie u dospělých je 6 mg jednou denně, podávaná
ráno. Úvodní titrace dávky není vyžadována. U některých pacientů se mohou osvědčit nižší nebo vyšší
dávky v doporučeném rozmezí od 3 mg do 12 mg jednou denně. Úprava dávky, pokud je indikována,
má být provedena pouze po klinickém přehodnocení. Je-li indikováno zvyšování dávek, doporučuje se
zvyšování o 3 mg/den většinou v intervalech delších než 5 dnů.

Schizoafektivní porucha (dospělí)
Doporučená dávka přípravku Parnido k léčbě schizoafektivní poruchy u dospělých je 6 mg jednou



denně, podávaná ráno. Úvodní titrace dávky není vyžadována. U některých pacientů se mohou osvědčit
vyšší dávky v doporučeném rozmezí od 6 mg do 12 mg jednou denně. Úprava dávky, pokud je
indikována, má být provedena pouze po klinickém přehodnocení. Je-li indikováno zvyšování dávek,
doporučuje se zvyšování o 3 mg/den většinou v intervalech delších než 4 dny.

Převedení na jiné antipsychotické léčivé přípravky
Údaje se specifickým zaměřením na převedení pacientů z přípravku Parnido na jiné antipsychotické
léčivé přípravky nebyly systematicky shromažďovány. Z důvodu rozdílných farmakodynamických a
farmakokinetických profilů antipsychotických léčivých přípravků je při převedení na jiný
antipsychotický přípravek, který je považovaný za léčebně vhodnější, nutný klinický dohled.

Starší pacienti
U starších pacientů s normální funkcí ledvin (≥ 80 ml/min) je doporučené dávkování stejné jako
u dospělých s normální funkcí ledvin. Vzhledem k tomu, že u starších pacientů může být funkce ledvin
snížena, může být nezbytná úprava dávkování podle stavu funkce ledvin (viz Porucha funkce ledvin).
Přípravek Parnido má být užíván opatrně u starších pacientů s demencí a rizikovými faktory cévní
mozkové příhody (viz bod 4.4). Bezpečnost a účinnost použití přípravku Parnido u pacientů starších než
65 let se schizoafektivní poruchou nebyla studována.

Porucha funkce jater
Při lehké nebo středně těžké poruše funkce jater není nutná úprava dávkování. Vzhledem k tomu, že
paliperidon nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, doporučuje se u těchto pacientů
zvýšená opatrnost.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 50 až < 80 ml/min) se doporučuje
úvodní dávka 3 mg jednou denně. Dávka může být zvýšena na 6 mg jednou denně na základě klinické
odpovědi a snášenlivosti.

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 10 až
< 50 ml/min) se doporučuje úvodní dávka paliperidonu 3 mg každý druhý den, dávka může být po
klinickém přehodnocení zvýšena na 3 mg jednou denně. Vzhledem k tomu, že paliperidon nebyl
studován u pacientů s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min, užívání přípravku se u těchto pacientů
nedoporučuje.

Pediatrická populace
Schizofrenie: Doporučená úvodní dávka přípravku Parnido k léčbě schizofrenie u dospívajících ve věku
15 let a starších je 3 mg jednou denně, podávaná ráno.

Dospívající s tělesnou hmotností < 51 kg: maximální doporučená denní dávka přípravku Parnido je
mg.

Dospívající s tělesnou hmotností ≥ 51 kg: maximální doporučená denní dávka přípravku Parnido je
12 mg.

Úprava dávky, pokud je indikována, má být provedena pouze po klinickém přehodnocení založeném na
individuální potřebě pacienta. Je-li indikováno zvyšování dávky, doporučuje se zvyšování o 3 mg/den
obvykle v intervalech 5 dnů a delších. Bezpečnost a účinnost paliperidonu k léčbě schizofrenie
u dospívajících ve věku od 12 do 14 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou
popsány v bodě 4.8 a 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Parnido u dětí ve věku do 12 let.

Schizoafektivní porucha: Bezpečnost a účinnost paliperidonu k léčbě schizoafektivní poruchy u dětí ve
věku od 12 do 17 let nebyla dosud sledována nebo stanovena. Neexistuje žádné relevantní použití
přípravku Parnido u dětí ve věku do 12 let.




Jiné zvláštní populace
Úprava dávky přípravku Parnido na základě pohlaví, rasy nebo kouření není doporučena.

Způsob podání
Přípravek Parnido je určen k perorálnímu podání. Je nutno ho celý spolknout a zapít tekutinou, nesmí
se kousat, dělit nebo drtit. Léčivá látka se nachází uvnitř neabsorbovatelného pouzdra upraveného tak,
aby se léčivá látka uvolňovala řízeným způsobem. Pouzdro tablety je společně s nerozpustnými
složkami vylučováno z organismu; pacienti by neměli být znepokojeni, jestliže příležitostně zpozorují
ve stolici útvar podobný tabletě.

Užívání přípravku Parnido má být standardizováno s ohledem na jídelní režim (viz bod 5.2). Pacient má
být poučen, že přípravek Parnido musí užívat vždy buď nalačno, nebo vždy se snídaní a nesmí tyto
způsoby zaměňovat, jednou nalačno a podruhé s jídlem.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, risperidon nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti se schizoafektivní poruchou léčení paliperidonem mají být pečlivě monitorováni z důvodu
možné změny symptomů z manických na depresivní.

QT interval
Pokud je paliperidon předepisován pacientům se známým kardiovaskulárním onemocněním nebo
s rodinnou anamnézou prodloužení QT intervalu a souběžně s jinými léčivými přípravky, o kterých je
známo, že prodlužují QT interval, je nezbytná zvýšená opatrnost.

Neuroleptický maligní syndrom
Neuroleptický maligní syndrom (NMS), charakterizovaný hypertermií, svalovou rigiditou, autonomní
nestabilitou, změnou vědomí a zvýšením sérové hladiny kreatinfosfokinázy, byl hlášen v souvislosti
s paliperidonem. Další klinické příznaky mohou zahrnovat myoglobinurii (rabdomyolýzu) a akutní
renální selhání. Jestliže se u pacienta objeví příznaky nebo projevy NMS, má být léčba všemi
antipsychotiky, včetně přípravku Parnido, ukončena.

Tardivní dyskineze/extrapyramidové symptomy
Léčivé přípravky s vlastnostmi antagonistů dopaminových receptorů souvisí s indukcí tardivní
dyskineze, charakterizované rytmickými, mimovolními pohyby, především jazyka a/nebo obličeje.
Jestliže se objeví příznaky nebo projevy tardivní dyskineze, má být posouzeno vysazení všech
antipsychotik, včetně přípravku Parnido.

U pacientů léčených souběžně jak psychostimulancii (např. methylfenidátem), tak paliperidonem se
doporučuje opatrnost, protože při úpravě dávky jednoho nebo obou léčiv by se mohly objevit
extrapyramidové příznaky. Při ukončení léčby stimulancii se doporučuje postupné snížení dávky (viz
bod 4.5).

Leukopenie, neutropenie a agranulocytóza
U antipsychotik, včetně paliperidonu, byly hlášeny případy leukopenie, neutropenie a agranulocytózy.
Agranulocytóza byla během postmarketingového sledování hlášena velmi vzácně (< 1/10 000 pacientů).
Pacienty s anamnézou klinicky významného poklesu počtu leukocytů nebo leukopenie/neutropenie
vyvolané léčivými přípravky je nutno během počátečních měsíců léčby monitorovat a zvážit ukončení
léčby paliperidonem při prvních známkách klinicky významného poklesu počtu leukocytů při
nepřítomnosti jiných možných příčinných faktorů. U pacientů s klinicky významnou neutropenií je
nutno důkladně monitorovat horečku nebo jiné příznaky a známky infekce, a pokud se takové příznaky
objeví, okamžitě je léčit. U pacientů se závažnou neutropenií (absolutní počet neutrofilů < 1x 109/l) je
nutno léčbu paliperidonem ukončit a sledovat počet leukocytů do návratu k normálu.




Hyperglykemie a diabetes mellitus
Během léčby paliperidonem byly hlášeny hyperglykemie, diabetes mellitus a zhoršení již existujícího
diabetu. V některých případech byl hlášen předchozí vzestup tělesné hmotnosti, což může být
predisponující faktor. Výskyt spolu s ketoacidózou byl hlášen velmi vzácně a s diabetickým kómatem
vzácně. Doporučuje se klinické monitorování podle užívaných pokynů pro léčbu antipsychotiky.
U pacientů léčených atypickými antipsychotiky, včetně paliperidonu, je nutno monitorovat příznaky
hyperglykemie (jako je polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a pacienty s diabetem mellitem je nutno
pravidelně monitorovat kvůli zhoršení glukosové kontroly.

Zvyšování tělesné hmotnosti
Při užívání paliperidonu bylo hlášeno významné zvyšování tělesné hmotnosti. Tělesnou hmotnost je
nutno pravidelně kontrolovat.

Hyperprolaktinemie
Studie tkáňových kultur naznačují, že prolaktin může stimulovat buněčný růst nádoru prsu u člověka.
Ačkoliv při klinických a epidemiologických hodnoceních nebyla dosud prokázána žádná jasná spojitost
s podáváním antipsychotik, doporučuje se u pacientů s příslušnou anamnézou opatrnost. Paliperidon se
musí podávat opatrně pacientům s možným prolaktin-dependentním nádorovým onemocněním.

Ortostatická hypotenze
U některých pacientů může paliperidon vyvolat ortostatickou hypotenzi spočívající ve schopnosti
blokovat alfa receptory.

Na základě souhrnných údajů ze tří placebem kontrolovaných 6týdenních studií s fixní dávkou
paliperidonu (3, 6, 9, a 12 mg) byla ortostatická hypotenze hlášena u 2,5 % pacientů léčených
paliperidonem, ve srovnání s 0,8 % pacientů s placebem. U pacientů se známým kardiovaskulárním
onemocněním (např. srdečním selháním, infarktem myokardu nebo ischemickou chorobou, poruchami
převodu), cerebrovaskulárním onemocněním nebo při podmínkách, které pacienty predisponují
k hypotenzi (např. při dehydrataci nebo hypovolemii), má být paliperidon užíván s opatrností.

Křeče
Paliperidon má být užíván opatrně u pacientů s křečemi v anamnéze nebo při jiných stavech, kdy je
snížen křečový práh.

Možnost gastrointestinální obstrukce
Vzhledem k tomu, že se tablety přípravku Parnido nedeformují ani výrazně nemění svůj tvar v zažívacím
traktu, nemá být přípravek Parnido běžně podáván pacientům s již existujícím závažným zúžením
zažívacího traktu (patologickým nebo iatrogenním) nebo pacientům s dysfagií nebo výraznými obtížemi
při polykání tablet. U pacientů se známým zúžením byly hlášeny vzácné případy projevů obstrukce
spojené s polykáním léků s prodlouženým uvolňováním, u kterých nedochází ke změně tvaru. Vzhledem
k lékové formě tablet s prodlouženým uvolňováním, má být přípravek Parnido podáván pouze
pacientům, kteří jsou schopni polykat celé tablety.

Stavy se zkrácením doby průchodu zažívacím traktem
Stavy vedoucí ke zkrácení doby průchodu zažívacím traktem, např. při onemocnění spojeném se
závažným chronickým průjmem, mohou mít za následek snížení absorpce paliperidonu.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou zvýšeny plazmatické koncentrace paliperidonu, a proto je
u některých pacientů nutná úprava dávkování (viz body 4.2 a 5.2). Údaje u pacientů s clearance
kreatininu nižší než 10 ml/min nejsou k dispozici. Paliperidon nemají užívat pacienti s clearance
kreatininu nižší než 10 ml/min.

Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy C) nejsou údaje k dispozici. Při podávání



paliperidonu těmto pacientům se doporučuje zvýšená opatrnost.

Starší pacienti s demencí
U starších pacientů s demencí nebyl paliperidon studován. Zkušenosti s risperidonem jsou považovány
za platné i pro paliperidon.

Celková mortalita
Při metaanalýze 17 kontrolovaných klinických studií u starších pacientů s demencí, kteří byli léčeni
jinými atypickými antipsychotiky včetně risperidonu, aripiprazolu, olanzapinu a kvetiapinu, bylo ve
srovnání s placebem zvýšeno riziko mortality. U pacientů léčených risperidonem byla mortalita 4 % ve
srovnání s 3,1 % u pacientů, kteří užívali placebo.

Cerebrovaskulární nežádoucí účinky
V randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studiích u populace s demencí bylo
pozorováno po některých atypických antipsychoticích, zahrnujících risperidon, aripiprazol a olanzapin,
přibližně 3násobné zvýšení rizika cerebrovaskulárních nežádoucích účinků. Mechanismus zvýšení
tohoto rizika není znám. Pacientům s demencí s rizikovými faktory cévní mozkové příhody má být
paliperidon podáván s opatrností.

Parkinsonova choroba a demence s Lewyho tělísky
Při předepisování paliperidonu pacientům s Parkinsonovou chorobou nebo demencí s Lewyho tělísky
(dementia with Lewy bodies, DLB) mají lékaři posoudit riziko proti přínosu, protože u obou skupin
může být zvýšeno riziko neuroleptického maligního syndromu a zvýšena citlivost k antipsychotikům.
Takto zvýšená citlivost se může aditivně k extrapyramidovým projevům manifestovat zmateností,
otupělostí, posturální nestabilitou s častými pády.

Priapismus
U antipsychotických léčivých přípravků (včetně risperidonu) s α-adrenergními blokujícími účinky byla
hlášena indukce priapismu. Během postmarketingového sledování byl priapismus hlášen také
u paliperidonu, který je aktivním metabolitem risperidonu. Pacienty je nutno informovat, aby v případě
priapismu, který nevymizel během 3 – 4 hodin, vyhledali okamžitě lékařskou pomoc.

Regulace tělesné teploty
Antipsychotickým léčivým přípravkům je přisuzována porucha schopnosti organismu snížit základní
tělesnou teplotu. Při předepisování paliperidonu musí být věnována odpovídající pozornost pacientům,
kteří budou vystaveni podmínkám, které mohou přispívat ke zvýšení základní tělesné teploty, např.
namáhavému cvičení, vystavení vlivu extrémní teploty, souběžnému užívání léčivých přípravků
s anticholinergním účinkem, nebo dehydratovaným pacientům.

Žilní trombembolie
V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem
k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE,
měly by být před i během léčby přípravkem Parnido tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by
měla být uplatněna preventivní opatření.

Antiemetický účinek
V preklinických studiích s paliperidonem byl pozorován antiemetický účinek. Pokud se tento účinek
vyskytne u lidí, může maskovat příznaky a projevy předávkování některými léčivými přípravky nebo
stavy, jako je střevní neprůchodnost, Reyeův syndrom a mozkový nádor.

Pediatrická populace
Sedativní účinek paliperidonu má být u této populace pečlivě sledován. Změna doby užívání
paliperidonu může zmírnit dopad sedativního účinku na pacienta.

Z důvodu potenciálního účinku protrahované hyperprolaktinemie na růst a pohlavní zralost
u dospívajících mají být zváženy pravidelné klinické endokrinologické kontroly, včetně měření tělesné



výšky, tělesné hmotnosti, pohlavní zralosti, sledování menstruační funkce a další potenciální účinky
související s prolaktinem.

Během léčby paliperidonem má být prováděno pravidelné monitorování extrapyramidových symptomů
a dalších pohybových poruch.

Zvláštní doporučení ohledně dávkování u pediatrické populace viz bod 4.2.

Peroperační syndrom plovoucí duhovky
U pacientů léčených přípravky s alfa 1a-adrenergními antagonistickým účinkem, jako je např.
paliperidon), byl pozorován během operací katarakty peroperační syndrom plovoucí duhovky
(Intaroperative floppy iris syndrome, IFIS) (viz bod 4.8).

IFIS může zvýšit riziko očních komplikací v průběhu a po operaci. Před operací má být oční chirurg
informován o užívání přípravků s alfa 1a-adrenergním antagonistickým účinkem v současnosti nebo
v minulosti. Potenciální přínos ukončení léčby alfa1-blokátorem před operací katarakty nebyl stanoven
a musí být porovnán s rizikem ukončení léčby antipsychotiky.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Opatrnost se doporučuje při předepisování paliperidonu souběžně s přípravky, o kterých je známo, že
prodlužují QT interval, např. antiarytmika třídy IA (např. chinidin, disopyramid) a antiarytmika třídy III
(např. amiodaron, sotalol), některá antihistaminika, některá jiná antipsychotika a některá antimalarika
(např. meflochin).

Možnost paliperidonu ovlivňovat jiné léky
Nepředpokládá se, že by paliperidon vyvolával klinicky důležité farmakokinetické interakce s léčivými
přípravky, které jsou metabolizovány izoenzymy cytochromu P-450. Studie in vitro prokazují, že
paliperidon nepůsobí jako induktor aktivity CYP1A2.

Vzhledem k primárním účinkům paliperidonu na CNS (viz bod 4.8) má být paliperidon užíván
s opatrností v kombinaci s jinými centrálně působícími přípravky, např. anxiolytiky, většinou
antipsychotik, hypnotiky, opioidy atd., nebo alkoholem.

Paliperidon může antagonizovat účinky levodopy a jiných dopaminových agonistů. Jestliže je tato
kombinace považována za nezbytnou, především v pozdním stadiu Parkinsonovy choroby, mají být
předepisovány nejnižší účinné dávky u každé jednotlivé léčby.

Vzhledem k možnosti indukce ortostatické hypotenze (viz bod 4.4) může být při podávání paliperidonu
spolu s léčivými látkami, které mají tento potenciál, např. jinými antipsychotiky, tricyklickými
antidepresivy, pozorován aditivní účinek.

Opatrnost se doporučuje při podávání paliperidonu v kombinaci s jinými přípravky, o kterých je známo,
že snižují křečový práh (např. fenothiaziny nebo butyrofenony, klozapin, tricyklická antidepresiva nebo
SSRI, tramadol, meflochin atd.).

Studie interakcí mezi paliperidonem a lithiem nebyly provedeny, farmakokinetická interakce však není
pravděpodobná.

Podávání paliperidonu v množství 12 mg jednou denně spolu s tabletami heminatrium-valproátu
s prodlouženým uvolňováním (500 mg až 2 000 mg jednou denně) nemělo vliv na farmakokinetiku
valproátu v rovnovážném stavu. Podávání paliperidonu spolu s tabletami heminatrium-valproátu



s prodlouženým uvolňováním zvyšovalo expozici k paliperidonu (viz níže).

Možnost jiných léčivých přípravků ovlivňovat paliperidon
Studie in vitro prokázaly, že CYP2D6 a CYP3A4 zasahují minimálně do metabolismu paliperidonu a
in vitro ani in vivo nejsou náznaky významné úlohy těchto izoenzymů v metabolismu paliperidonu.
Souběžné podávání paliperidonu s paroxetinem, silným inhibitorem CYP2D6, nevykázalo klinicky
významný účinek na farmakokinetiku paliperidonu. In vitro studie ukázaly, že paliperidon je substrátem
P-glykoproteinu (P-gp).

Společné podávání paliperidonu jednou denně s karbamazepinem 200 mg dvakrát denně způsobilo
pokles střední Cmax v rovnovážném stavu a AUC paliperidonu o přibližně o 37 %. Tento pokles je
převážně způsoben 35% vzestupem renální clearance paliperidonu, pravděpodobně jako výsledek
indukce renálního P-gp karbamazepinem. Nízký pokles množství nezměněné léčivé látky vyloučené
močí naznačuje, že během společného podávání s karbamazepinem došlo pouze k malému ovlivnění
metabolismu prostřednictvím CYP a biologické dostupnosti paliperidonu. Vyšší pokles koncentrací
paliperidonu v plazmě by se mohl objevit s vyššími dávkami karbamazepinu. Při zahájení léčby
karbamazepinem je nutno přehodnotit dávkování paliperidonu a je-li to nutné, zvýšit dávku. Naopak při
ukončení podávání karbamazepinu je nutno přehodnotit dávkování paliperidonu a dávku případně snížit.
K dosažení plné indukce dochází za 2 – 3 týdny a po vysazení induktoru dochází k odeznění jeho účinku
během podobného časového úseku. Jiné léčivé přípravky a rostlinné látky, které jsou induktory, např.
rifampicin a třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), mohou mít na paliperidon podobný vliv.

Léčivé přípravky, které ovlivňují čas průchodu zažívacím traktem, např. metoklopramid, mohou mít
vliv na absorpci paliperidonu.
Podání jednorázové dávky 12 mg paliperidonu spolu s tabletami heminatrium-valproátu s prodlouženým
uvolňováním (dvě tablety o síle 500 mg jednou denně) zvýšilo Cmax a AUC paliperidonu přibližně
o 50 %. Pokud se paliperidon podává spolu s valporátem, má se dle klinického posouzení zvážit snížení
dávky paliperidonu.

Souběžné podávání paliperidonu s risperidonem
Souběžné podávání paliperidonu s perorálně podávaným risperidonem se nedoporučuje, protože
paliperidon je účinným metabolitem risperidonu a jejich kombinace může vést ke zvýšené expozici
paliperidonu.

Souběžné podávání paliperidonu s psychostimulancii
Kombinované užívání psychostimulancií (např. methylfenidátu) s paliperidonem může při úpravě dávky
jednoho nebo obou léčiv vést k extrapyramidovým příznakům (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Pro použití paliperidonu během těhotenství nejsou dostupné odpovídající údaje. Ve studiích na zvířatech
nebyl paliperidon teratogenní, ale byly pozorovány jiné typy reprodukční toxicity (viz bod 5.3).
U novorozenců, kteří byli vystaveni antipsychotikům (včetně paliperidonu) během třetího trimestru
těhotenství, existuje riziko výskytu nežádoucích účinků zahrnujících extrapyramidové a/nebo
abstinenční příznaky, které se mohou po porodu lišit v závažnosti a délce trvání. Byly hlášeny případy
agitace, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, dechové tísně nebo potíží při kojení. Novorozenci
proto musejí být pečlivě sledováni. Paliperidon se nemá podávat během těhotenství, pokud to není zcela
nezbytné. Pokud je během těhotenství nutné vysazení přípravku, nemá být náhlé.

Kojení
Paliperidon je vylučován do mateřského mléka v takové míře, že při podávání terapeurických dávek
kojícím matkám je účinek na kojence pravěpodobný. Paliperidon nemá být podáván kojícím matkám.




Fertilita
V neklinických studiích nebyly pozorovány žádné relevantní účinky.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Paliperidon může mít mírný až středně závažný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje vzhledem
k možnému vlivu na nervový systém a zrak (viz bod 4.8). Z tohoto důvodu je nutné pacientům doporučit,
aby neřídili ani neobsluhovali stroje, dokud nebude známa jejich individuální citlivost k paliperidonu.

4.8 Nežádoucí účinky

Dospělí
Souhrn profilu bezpečnosti
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích u dospělých byly bolest hlavy,
nespavost, sedace/somnolence, parkinsonismus, akatizie, tachykardie, třes, dystonie, infekce horních
cest dýchacích, úzkost, závrať, zvýšení tělesné hmotnosti, nauzea, agitovanost, zácpa, zvracení, únava,
deprese, dyspepsie, průjem, sucho v ústech, bolest zubů, muskuloskeletální bolest, hypertenze, astenie,
bolest zad a prodloužení QT na EKG a kašel.

Nežádoucí účinky, které se jevily závislé na dávce, zahrnovaly bolest hlavy, sedaci/somnolenci,
parkinsonismus, akatizii, tachykardii, dystonii, závrať, třes, infekci horních cest dýchacích, dyspepsii a
muskuloskeletální bolest.

Ve studiích u schizoafektivní poruchy se vyskytlo více nežádoucích účinků ve skupině s celkovou
dávkou paliperidonu, která dostávala souběžnou léčbu antidepresivy nebo stabilizátory nálady, ve
srovnání se skupinou, která byla léčena paliperidonem v monoterapii.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Dále jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky paliperidonu, které byly hlášeny v průběhu klinických
studií a po uvedení přípravku na trh podle frekvence stanovené z klinických studií s paliperidonem
u dospělých. K jejich popisu jsou použity následující názvy a četnosti: velmi časté (≥ 1/10), časté
(≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné
(< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí
účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídy
orgánových
systémů
Nežádoucí účinek
Frekvence
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Infekce a
infestace
bronchitida,
infekce
horních cest
dýchacích,
sinusitida,
infekce
močových
cest, chřipka
pneumonie, infekce
dýchacích cest,
cystitida, infekce
ucha, tonsilitida
infekce oka,
onychomykóza,
celulitida,
akarodermatitida

Poruchy krve
a
lymfatického
systému
snížení počtu
leukocytů, trombo-
cytopenie, anémie,
snížení hematokritu
agranulocytózac,
neutropenie,
zvýšení počtu
eosinofilů

Poruchy
imunitního
systému
anafylaktická
reakce,
hypersenzitivita

Endokrinní
poruchy
hyperprolaktine-
miea
nepřiměřená
sekrece




antidiuretického
hormonuc,
přítomnost
glukosy v moči
Poruchy
metabolismu a
výživy
zvýšení
tělesné
hmotnosti,
zvýšení chuti
k jídlu, snížení
tělesné
hmotnosti,
snížení chuti k
jídlu
diabetes mellitusd,
hyperglykemie,
zvětšení obvodu
pasu, anorexie,
zvýšení
triacylglycerolů v
krvi
intoxikace vodou,
diabetická
ketoacidózac,
hypoglykemie,
polydipsie,
zvýšení
cholesterolu v krvi
hyperinsuli-
nemie
Psychiatrické
poruchy
insomniee mánie,
agitovanost,
deprese,
úzkost
poruchy spánku,
stav zmatenosti,
snížení libida,
anorgasmie,
nervozita, noční
můry
katatonie,
somnambulismus,
otupělostc

Poruchy
nervového
systému
parkinsonismusb
,
akatizieb,
sedace/som-
nolence, bolest
hlavy
dystonieb,
závrať,
dyskinezeb,
třesb
tardivní
dyskineze,
konvulzee,
synkopa,
psychomotorická
hyperaktivita,
posturální závrať,
porucha
pozornosti,
dysartrie,
dysgeuzie,
hypestezie,
parestezie
neuroleptický
maligní syndrom,
cerebrální
ischemie,
neodpovídání na
podnětyc, ztráta
vědomí, snížená
úroveň vědomíc,
diabetické kómac,
porucha
rovnováhy,
abnormální
koordinace,
titubace hlavyc

Poruchy oka rozmazané
vidění
fotofobie, zánět
spojivek, suché oko
glaukom, porucha
hybnosti okac,
protáčení očíc,
zvýšená tvorba slz,
překrvení oka

Poruchy ucha
a labyrintu
vertigo, tinitus,
bolest ucha

Srdeční
poruchy
atrioventriku-
lární blokáda,
porucha
vedení
vzruchu,
prodloužení
QT na EKG,
bradykardie,
tachykardie
sinusová arytmie,
abnormální EKG,
palpitace
fibrilace síní,
syndrom
posturální
ortostatické
tachykardiec

Cévní poruchy ortostatická
hypotenze,
hypertenze
hypotenze plicní embolie,
žilní trombóza,
ischemie, návaly

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
faryngolaryn-
geální bolest,
kašel,
kongesce
dyspnoe, chrapot,
epistaxe
syndrom spánkové
apnoe,
hyperventilace,
aspirační
plicní
kongesce



nosní sliznice pneumonie,
kongesce sliznice
dýchacích cest,
dysfonie
Gastrointesti-
nální poruchy
bolest břicha,
břišní
diskomfort,
zvracení,
nauzea, zácpa,
průjem,
dyspepsie,
sucho v
ústech, bolest
zubů
otok jazyka,
gastroenteritida,
dysfagie, flatulence
pankreatitidac,
obstrukce tenkého
střeva, ileus,
inkontinence
stolice, fekalomc,
cheilitida

Poruchy jater a
žlučových cest
zvýšení
aminotransferá
z
zvýšení
gamaglutamyltrans
letální bolest,
bolest zad,
bolest kloubů
zvýšení
kreatinfosfokinázy
v krvi, svalové
spasmy, ztuhlost
kloubů, otok
kloubů, svalová
slabost, bolest
krční páteře
rabdomyolýzac,
abnormální držení
tělac

Poruchy ledvin
a močových
cest
inkontinence moči,
polakisurie, retence
moči, dysurie

Stavy spojené s
těhotenstvím,
šestinedělím a
perinatálním
obdobím
novorozenecký
abstinenční
syndrom (viz bod
4.6)

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
amenorea erektilní dysfunkce,
porucha ejakulace,
menstruační
obtížee, galaktorea,
sexuální dysfunkce,
bolest prsů,
nepříjemný pocit v
prsech
priapismusc,
opožděná
menstruacec,
gynekomastie,
pocit plnosti prsů,
zvětšení prsůc,
výtok z prsů,
vaginální výtok

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
pyrexie,
astenie, únava
otok obličeje,
otoke, zimnice,
zvýšení tělesné
teploty, abnormální
chůze, žízeň, bolest
hypotermiec,
snížení tělesné
teplotyc,
abstinenční
příznakyc,




na hrudi,
nepříjemný pocit
na hrudi, malátnost
induracec
Poranění,
otravy a
procedurální
komplikace
pád
a Viz „Hyperprolaktinemie“ níže.
b Viz „Extrapyramidové příznaky“ níže.
c Nebylo pozorováno v klinických studiích s paliperidonem, ale pozorováno po uvedení paliperidonu
na trh.
d V placebem kontrolovaných pivotních studiích byl diabetes mellitus hlášen u 0,05 % pacientů ve
skupině s paliperidonem ve srovnání s 0 % ve skupině s placebem. Celkový výskyt ze všech
klinických studií byl u všech pacientů léčených paliperidonem.
e Insomnie zahrnuje: problémy s usínáním, střední insomnii; Konvulze zahrnují: konvulze typu
grand mal; Otok zahrnuje: generalizovaný otok, periferní otok, otok s dolíčky; Menstruační obtíže
zahrnují: nepravidelnou menstruaci, oligomenoreu.

Nežádoucí účinky pozorované u lékových forem s risperidonem
Paliperidon je aktivním metabolitem risperidonu, proto se profily nežádoucích účinků obou látek (včetně
perorálních a injekčních lékových forem) prolínají. Navíc k výše uvedeným nežádoucím účinkům byly
při užívání přípravků s risperidonem pozorovány následující nežádoucí účinky, které lze očekávat také
u paliperidonu.

Psychiatrické poruchy: porucha příjmu potravy spojená se spánkem (SRED)
Poruchy nervového systému: cerebrovaskulární poruchy
Poruchy oka: syndrom plovoucí duhovky (peroperační)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: šelesty
Poruchy kůže a podkožní tkáně: Stevensův-Johnsonův syndrom/toxická epidermální nekrolýza

Popis vybraných nežádoucích účinků
Extrapyramidové příznaky (EPS)
V klinických studiích zaměřených na schizofrenii nebyl pozorován rozdíl mezi placebem a dávkami 3 a
mg paliperidonu. V závislosti na dávce byly pozorovány EPS u obou vyšších dávek (9 a 12 mg)
paliperidonu. V klinických studiích zaměřených na schizoafektivní poruchu byly pozorovány EPS
u všech skupin dávkování ve větší míře než u placeba, a to bez přímého vztahu k dávkování.

Ze souhrnné analýzy EPS vyplynuly tyto projevy: Parkinsonismus (zahrnuje hypersekreci slin,
muskuloskeletální ztuhlost, parkinsonismus, slinění, fenomén „ozubeného kola“, bradykinezi,
hypokinezi, ztuhlost obličejových svalů, svalové napětí, akinezi, ztuhlost šíje, svalovou ztuhlost,
parkinsonskou chůzi, abnormální glabelární reflex a parkinsonský třes), akatizie (zahrnuje akatizii,
neklid, hyperkinezi a syndrom neklidných nohou), dyskineze (dyskineze, svalové záškuby,
choreoatetóza, atetóza a myoklonus), dystonie (zahrnuje dystonii, hypertonii, tortikolis, mimovolní
svalové kontrakce, svalové kontraktury, blefarospasmus, okulogyraci, paralýzu jazyka, faciální
spasmus, laryngospasmus, myotonii, opistotonus, orofaryngeální spasmus, pleurototonus, spasmus
jazyka a trismus) a tremor. Je nutno poznamenat, že je zahrnuto širší spektrum příznaků, které nemusejí
být nutně extrapyramidového původu.

Zvýšení tělesné hmotnosti
V klinických studiích zaměřených na schizofrenii prokázalo porovnání skupin pacientů, kteří dosáhli
kritéria pro zvýšení tělesné hmotnosti ≥ 7 % tělesné hmotnosti, že incidence přírůstku tělesné hmotnosti
pro skupinu s paliperidonem 3 mg a 6 mg byla shodná s placebem, zatímco u paliperidonu 9 mg a 12 mg
byla incidence zvýšení tělesné hmotnosti ve srovnání s placebem vyšší.

V klinických studiích zaměřených na schizoafektivní poruchy zaznamenalo nárůst tělesné hmotnosti
o ≥ 7 % vyšší procento pacientů (5 %) léčených paliperidonem v porovnání s pacienty užívajícími



placebo (1 %). Ve studii, která sledovala dvě dávkové skupiny (viz bod 5.1), byl nárůst tělesné hmotnosti
o ≥ 7 % u 3 % pacientů ze skupiny s nižší dávkou (3 - 6 mg), u 7 % pacientů ze skupiny s vyšší dávkou
(9 - 12 mg) a u 1 % ve skupině užívající placebo.

Hyperprolaktinemie
V klinických studiích zaměřených na schizofrenii bylo pozorováno zvýšení sérového prolaktinu u 67 %
pacientů užívajících paliperidon. Nežádoucí účinky, které mohou naznačovat zvýšení hladin prolaktinu
(např. amenorea, galaktorea, poruchy menstruace, gynekomastie) byly hlášeny celkem u 2 % pacientů.
Maximum zvýšení středních hodnot koncentrace sérového prolaktinu bylo zpravidla pozorováno
15. den léčby, ale při ukončení studie setrvávala koncentrace nad výchozími hodnotami.

Skupinové účinky
Během léčby antipsychotiky se mohou vyskytnout prodloužení QT intervalu, komorové arytmie
(fibrilace komor, ventrikulární tachykardie), náhlé, neobjasněné úmrtí, srdeční zástava a Torsade de
pointes. U antipsychotik byly hlášeny případy žilní tromboembolie, včetně plicní embolie a případů
hluboké žilní trombózy. Frekvence není známa.

Paliperidon je aktivní metabolit risperidonu. Může se jej proto týkat i bezpečnostní profil risperidonu.

Starší pacienti
Ve studii provedené u starších pacientů se schizofrenií byl bezpečnostní profil podobný jako u mladších
pacientů. Paliperidon nebyl studován u starších pacientů s demencí. V klinických studiích s jinými
atypickými antipsychotiky bylo hlášeno zvýšené riziko mortality a cévních mozkových příhod (viz bod
4.4).

Pediatrická populace
Souhrn profilu bezpečnosti
V jedné krátkodobé studii a ve dvou dlouhodobých studiích provedených s tabletami paliperidonu
s prodlouženým uvolňováním u dospívajících se schizofrenií ve věku 12 let a starších byl celkový
bezpečnostní profil podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých. V souhrnné populaci
dospívajících se schizofrenií (ve věku 12 let a starších, n = 545) vystavené paliperidonu, byly četnost a
typ nežádoucích účinků podobné jako u dospělých, kromě následujících nežádoucích účinků, které byly
hlášeny častěji u dospívajících užívajících paliperidon, než u dospělých užívajících paliperidon (a
mnohem častěji než u placeba): sedace/somnolence, parkinsonismus, zvýšení tělesné hmotnosti, infekce
horních cest dýchacích, akatizie a tremor byly hlášeny u dospívajících velmi často (≥ 1/10); bolest
břicha, galaktorea, gynekomastie, akné, dysartrie, gastroenteritida, krvácení z nosu, ušní infekce,
zvýšení hladiny triacylglycerolů v krvi a závrať byly hlášeny u dospívajících často (≥ 1/100, < 1/10).

Extrapyramidové příznaky (EPS)
V krátkodobé, placebem kontrolované klinické studii s fixní dávkou u dospívajících byl výskyt EPS
vyšší u všech dávek paliperidonu než při užívání placeba, s vyšší frekvencí EPS při vyšších dávkách.
Ve všech studiích s dospívajícími byly EPS běžnější u dospívajících než u dospělých u každé dávky
paliperidonu.

Zvýšení tělesné hmotnosti
V krátkodobé, placebem kontrolované klinické studii s fixní dávkou u dospívajících, došlo u vyššího
procenta pacientů léčených paliperidonem (6 – 19 % v závislosti na dávce) ke zvýšení tělesné hmotnosti
o ≥ 7 % v porovnání s pacienty léčenými placebem (2 %). Nebyla prokázána žádná jednoznačná spojitost
s dávkou. V dlouhodobé 2leté klinické studii hlásili pacienti, kteří byli vystaveni paliperidonu během
dvojitě zaslepené a otevřené studie mírné zvýšení tělesné hmotnosti (4,9 kg).

U dospívajících by zvýšení tělesné hmotnosti mělo být posuzováno podle očekávaného normálního
přírůstku.

Prolaktin
V až 2leté, otevřené klinické studii s paliperidonem u dospívajících se schizofrenií byla incidence



zvýšené hladiny sérového prolaktinu u 48 % žen a 60 % mužů. Nežádoucí účinky, které mohou
naznačovat zvýšení hladiny prolaktinu (např. amenorea, galaktorea, menstruační poruchy,
gynekomastie) byly hlášeny celkem u 9,3 % pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Všeobecně jsou očekávané příznaky a projevy důsledkem vystupňování známých farmakologických
účinků paliperidonu, tj. ospalost a útlum, tachykardie a hypotenze, prodloužení QT intervalu a
extrapyramidové příznaky. V souvislosti s předávkováním byly hlášeny Torsade de pointes a
ventrikulární fibrilace. V případě akutního předávkování je nutné vzít v úvahu možnost vlivu více
léčivých přípravků.

Při stanovování potřeb léčby a uzdravení je zapotřebí přihlížet k lékové formě prodlouženého
uvolňování. Specifické antidotum paliperidonu není k dispozici. Mají být prováděna celková podpůrná
opatření: zajištění a udržování průchodnosti dýchacích cest a zajištění odpovídající oxygenace a
ventilace. Okamžitě má být zahájeno monitorování srdečních funkcí, včetně kontinuálního sledování
elektrokardiogramu z důvodu možných arytmií. Hypotenze a cirkulační kolaps mají být léčeny
odpovídajícím způsobem, jako je intravenózní přísun tekutin a/nebo sympatomimetik. Má být zvážena
aplikace živočišného uhlí spolu s laxativy. V případě závažných extrapyramidových příznaků mají být
podány anticholinergní přípravky. Pečlivé sledování a monitorování má pokračovat až do pacientova
uzdravení.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptika, jiná antipsychotika ATC kód: N05AX
Parnido obsahuje racemickou směs (+)- a (-)-paliperidonu.

Mechanismus účinku
Paliperidon je selektivní blokátor monoaminových účinků, jejichž farmakologické vlastnosti jsou
odlišné od tradičních neuroleptik. Paliperidon se silně váže na serotoninergní 5-HT2 receptory a
dopaminergní D2 receptory. Paliperidon také blokuje alfa1-adrenergní receptory a v menším rozsahu
H1-histaminergní a alfa2-adrenergní receptory. Farmakologická účinnost (+)- a (-)-enanciomérů
paliperidonu je kvalitativně i kvantitativně podobná.

Paliperidon se neváže na cholinergní receptory. Přestože je paliperidon silným D2-antagonistou,
o kterých se předpokládá, že zmírňují pozitivní projevy schizofrenie, působí méně katalepticky a snižuje
motorické funkce v menším rozsahu než tradiční neuroleptika. Dominující centrální serotoninový
antagonismus může snížit tendenci paliperidonu vyvolat exprapyramidové nežádoucí účinky.

Klinická účinnost

Schizofrenie
Účinnost paliperidonu při léčbě schizofrenie byla stanovena ve třech multicentrických placebem



kontrolovaných dvojitě zaslepených 6týdenních studiích u pacientů, kteří splnili DSM-IV kritéria pro
schizofrenii. Dávky paliperidonu byly různé ve třech studiích a pohybovaly se v rozmezích od 3 do
15 mg jednou denně. Primární cílový parametr účinnosti byl definován jako snížení celkového skóre
stupnice pozitivních a negativních příznaků (PANSS), jak je prezentováno v následující tabulce.
Stupnice PANSS je schválený vícepoložkový soupis vycházející z pěti faktorů na hodnocení pozitivních
symptomů, negativních symptomů, neuspořádaných myšlenek, nekontrolovaného nepřátelství/rozrušení
a úzkosti/deprese. Všechny testované dávky paliperidonu jsou odděleny od placeba v den 4 (p < 0,05).
Předdefinované sekundární cílové parametry zahrnovaly stupnici osobní a sociální dovednosti (Personal
and Social Performance = PSP) a stupnici Clinical Global Impression – Severity (CGI-S). Ve všech
třech studiích byl paliperidon lepší než placebo v PSP a CGI-S. Jako sekundární cílový parametr byla
hodnocena účinnost také výpočtem odezvy na léčbu (definované jako snížení celkového skóre PANSS
o ≥ 30 %).

Studie zaměřené na schizofrenii: Celkové skóre stupnice pro pozitivní a negativní symptomy
schizofrenie (PANSS) - Změny od výchozích hodnot ke konečné hodnotě – LOCF ve studiích
R076477-SCH-303, R076477-SCH-304, a R076477-SCH-305: Intent-to-Treat Analysis Set
Placebo Paliperidon
mg
Paliperidon
mg
Paliperidon
mg
Paliperidon
12 mg
R076477-SCH-Střední výchozí
hodnota (SD)
Střední hodnota
změny (SD)
P-hodnota (vs.
placebo)
Rozdíl středních
hodnot LS (SE)
(n=126)
94,1 (10,74)

-4,1 (23,16)
(n=123)
94,3 (10,48)

-17,9 (22,23)

<0,
-13,7 (2,63)
(n=122)
93,2 (11,90)

-17,2 (20,23)

<0,
-13,5 (2,63)
(n=129)
94,6 (10,98)

-23,3 (20,12)

<0,
-18,9 (2,60)
R076477-SCH-Střední výchozí
hodnota (SD)
Střední hodnota
změny (SD)
P-hodnota (vs.
placebo)
Rozdíl středních
hodnot LS (SE)
(n=105)
93,6 (11,71)

-8,0 (21,48)
(n=111)
92,3 (11,96)

-15,7 (18,89)

0,
-7,0 (2,36)
(n=111)
94,1 (11,42)

-17,5 (19,83)

<0,
-8,5 (2,35)
R076477-SCH-Střední výchozí
hodnota (SD)
Střední hodnota
změny (SD)
P-hodnota (vs.
placebo)
Rozdíl středních
hodnot LS (SE)
(n=120)
93,9 (12,66)

-2,8 (20,89)
(n=123)
91,6 (12,19)

-15,0 (19,61)

<0,
-11,6 (2,35)
(n=123)
93,9 (13,20)

-16,3 (21,81)

<0,
7PANSS. Dávka 15 mg byla také zahrnuta do studie Study R076477-SCH-305, ale výsledky nejsou
prezentovány, protože dávka převyšuje nejvyšší doporučenou denní dávku 12 mg.

Studie zaměřené na schizofrenii: Podíl pacientů se stavem odezvy na konečnou hodnotu LOCF
Studie R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 a R076477-SCH-305: Intent-to-Treat Analysis Set
Placebo Paliperidon
mg
Paliperidon
mg
Paliperidon
mg
Paliperidon
12 mg
R076477-SCH-n







S odezvou, n (%)
Bez odezvy, n (%)
P-hodnota (vs.
placebo)
38 (30,2)
88 (69,8)
69 (56,1)
54 (43,9)
< 0,62 (50,8)
60 (49,2)
0,79 (61,2)
50 (38,8)
< 0,R076477-SCH-n
S odezvou, n (%)
Bez odezvy, n (%)
P-hodnota (vs.
placebo)

36 (34,3)
69 (65,7)

55 (50,0)
55 (50,0)
0,
57 (51,4)
54 (48,6)
0,R076477-SCH-n
S odezvou, n (%)
Bez odezvy, n (%)
P-hodnota (vs.
placebo)

22 (18,3)
98 (81,7)

49 (39,8)
74 (60,2)
0,
56 (45,5)
67 (54,5)
< 0,

V dlouhodobých studiích koncipovaných za účelem zhodnocení trvání účinku byl paliperidon významně
účinnější než placebo při udržovací léčbě projevů a oddálení relapsu schizofrenie. Po 6týdenní léčbě
akutní epizody a po stabilizaci po dalších 8 týdnů paliperidonem (dávkové rozpětí od 3 do 15 mg jednou
denně) byli pacienti randomizováni ve dvojitě zaslepeném uspořádání, buď do skupiny pokračující
v léčbě paliperidonem, nebo do skupiny s placebem, a to až do doby, než se u nich objevily příznaky
relapsu schizofrenie. Studie byla časně ukončena z důvodu účinnosti, kdy byla prokázána významně
delší doba do relapsu u pacientů léčených paliperidonem ve srovnání s placebem (p = 0,0053).

Schizoafektivní porucha
Účinnost paliperidonu při akutní léčbě psychotických a manických symptomů u schizoafektivní poruchy
byla stanovena ve dvou placebem kontrolovaných 6týdenních studiích u dospělých pacientů bez
začlenění starších pacientů. Zařazené subjekty 1) splňovaly kritéria DSM-IV pro schizoafektivní
poruchu ověřená při řízeném klinickém rozhovoru pro poruchy DSM-IV, 2) měly celkové skóre podle
stupnice pozitivních a negativních příznaků (PANSS) nejméně 60 a 3) vykazovaly význačné náladové
symptomy, což potvrdilo minimální skóre 16 dle škály Young Mania Rating Scale (YMRS) a/nebo
Hamiltonovy stupnice 21 pro posuzování deprese (HAM-D 21). Populace zahrnovala pacienty se
schizoafektivní poruchou bipolárního i depresivního typu. V jedné z těchto studií byla stanovena
účinnost u 211 pacientů, kteří dostávali proměnlivé dávky paliperidonu (3 – 12 mg jednou denně).
Ve druhé studii byla stanovena účinnost u 203 pacientů, kteří užívali jednu ze dvou hladin dávek
paliperidonu: 6 mg s možností snížení na 3 mg (n = 105) nebo 12 mg s možností snížení na 9 mg (n = 98)
jednou denně. Obě studie zahrnovaly pacienty, kteří dostávali paliperidon buď jako monoterapii nebo v
kombinaci se stabilizátory nálady a/nebo antidepresivy. Dávka se podávala ráno bez ohledu na jídlo.
Účinnost byla hodnocena pomocí stupnice PANSS.

Skupina užívající paliperidon ve studii s proměnlivou dávkou (dávkování mezi 3 až 12 mg/den, střední
modální dávka 8,6 mg/den) a skupina s vyšší dávkou paliperidonu ve studii sledující dvě hladiny dávky
(12 mg/den s možností snížení na 9 mg/den) vykazovaly za 6 týdnů na stupnici PANSS lepší výsledky
v porovnání s placebem. Ve skupině s nižší dávkou ve studii sledující dvě hladiny dávky (6 mg/den
s možností snížení na 3 mg/den) nevykazoval paliperidon v porovnání s placebem výrazné rozdíly.
Pouze několik subjektů dostávalo dávku 3 mg v obou studiích a účinnost této dávky nebylo možné
stanovit. Statisticky významné zlepšení manických symptomů měřených dle YMRS (sekundární škála
pro hodnocení účinnosti) bylo pozorováno u pacientů ze skupiny s proměnlivou dávkou a ve druhé studii
u pacientů ze skupiny s vyšší dávkou paliperidonu.

Po sloučení výsledků z obou studií lze říci, že paliperidon zlepšil ve srovnání s placebem v konečném
bodě psychotické a manické symptomy schizoafektivní poruchy při podávání buď jako monoterapie
nebo v kombinaci se stabilizátory nálady a/nebo antidepresivy. Nicméně celkový rozsah účinku, co se
týče PANSS a YMRS, pozorovaného u monoterapie byl vyšší než v případě účinku pozorovaného
u souběžně podávaných antidepresiv a/nebo stabilizátorů. Ve sloučené populaci navíc nebyl paliperidon



účinný z hlediska psychotických symptomů u pacientů, kteří souběžně užívali stabilizátory nálady a
antidepresiva, tato populace však byla malá (30 pacientů ve skupině s paliperidonem a 20 pacientů
ve skupině s placebem). Dále ve studii SCA-3001 v ITT (Intent to Treat) populaci byl účinek na
psychotické příznaky měřený pomocí PANSS zřetelně nižší a u pacientů užívajících zároveň
stabilizátory nálady a/nebo antidepresiva nedosáhl statistické prokazatelnosti. Účinek paliperidonu na
depresivní symptomy nebyl v těchto studiích prokázán, ale byl prokázán v dlouhodobé studii s injekčně
podávaným paliperidonem s dlouhodobým účinkem (viz níže v tomto bodě).

Sledování podskupin populace neprokázalo rozdíly v odezvě z hlediska pohlaví, věku nebo zeměpisné
oblasti. Nebyl dostatek údajů k výzkumu rozdílů na základě rasové příslušnosti. Jako sekundární cílový
parametr byla hodnocena účinnost také výpočtem odezvy na léčbu (definované jako snížení celkového
skóre PANSS o ≥ 30 % a skóre CGI-C ≤ 2).

Studie zaměřené na schizoafektivní poruchu: Primární parametr účinnosti, změna celkového
skóre PANSS z výchozí hodnoty ve studiích R076477-SCA-3001 a R076477-SCA-3002: Intent-
to-Treat Analysis Set
Placebo Paliperidon
nižší dávka
(3 - 6 mg)
Paliperidon
vyšší dávka
(9 - 12 mg)
Paliperidon
proměnlivá
dávka
(3 - 12 mg)
R076477-SCA-Střední výchozí hodnota (SD)
Střední hodnota změny (SD)
P-hodnota (vs. placebo)
Rozdíl středních hodnot LS
(SE)
(n = 107)
91,6 (12,5)
-21,7 (21,4)
(n = 105)
95,9 (13,0)
-27,4 (22,1)
0,-3,6 (2,7)
(n = 98)
92,7 (12,6)
-30,6 (19,1)
0,-8,3 (2,8)

R076477-SCA-Střední výchozí hodnota (SD)
Střední hodnota změny (SD)
P-hodnota (vs. placebo)
Rozdíl středních hodnot LS
(SE)
(n = 93)
91,7 (12,1)
-10,8 (18,7)
(n = 211)
92,3 (13,5)
-20,0 (20,23)
< 0,-13,5 (2,63)
Poznámka: Negativní změna skóre indikuje zlepšení. LOCF = poslední provedené sledování.

Studie zaměřené na schizoafektivní poruchu: Sekundární parametr účinnosti, podíl pacientů se
stavem odezvy na konečnou hodnotu LOCF: Studie R076477-SCA-3001 a R076477-SCA-
3002: Intent-to- Treat Analysis Set
Placebo Paliperidon
nižší dávka
(3 - 6 mg)
Paliperidon
vyšší dávka
(9 - 12 mg)
Paliperidon
proměnlivá
dávka
(3 - 12 mg)
R076477-SCA-n
S odezvou, n (%)
Bez odezvy, n (%)
P-hodnota (vs. placebo)

43 (40,2)
64 (59,8)

59 (56,7)
45 (43,3)
0,
61 (62,2)
37 (37,8)
0,
R076477-SCA-n
S odezvou, n (%)
Bez odezvy, n (%)
P-hodnota (vs. placebo)

26 (28,0)
67 (72,0)

85 (40,5)
125 (59,5)
0,Odezva definována jako snížení z výchozí hodnoty o ≥ 30 % v celkovém skóre PANSS a ≤ 2 skóre
CGI-C

V dlouhodobé studii koncipované za účelem zhodnocení trvání účinku byl injekčně podávaný
paliperidon s dlouhodobým účinkem významně účinnější než placebo v udržení symptomatické kontroly



i v oddálení psychotických, manických relapsů a depresivních symptomů schizoafektivní poruchy. Po
13týdenní úspěšné léčbě akutní psychotické nebo afektivní epizody byli pacienti stabilizováni po dalších
12 týdnů injekčně podávaným paliperidonem s dlouhodobým účinkem (dávkami v rozmezí od 50 do
150 mg). Poté byli pacienti randomizováni do 15měsíční dvojitě zaslepené fáze studie prevence relapsu,
a to buď do skupiny pokračující v léčbě injekčně podávaným paliperidonem s dlouhodobým účinkem,
nebo do skupiny s placebem, a to až do doby, než se u nich objevily příznaky relapsu schizoafektivních
symptomů. Studie ukázala významně delší dobu do relapsu u pacientů léčených injekčně podávaným
paliperidonem s dlouhodobým účinkem ve srovnání s placebem (p<0,001).

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s paliperidonem u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci léčba schizoafektivní
poruchy (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Účinnost paliperidonu při léčbě schizofrenie u dospívajících ve věku od 12 do 14 let nebyla dosud
stanovena.

Účinnost paliperidonu u dospívajících pacientů se schizofrenií (paliperidon n = 149, placebo n = 51)
byla sledována v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 6týdenní studii s použitím
fixní dávky vycházející z tělesné hmotnosti léčených subjektů ve skupině, jimž byla podávána dávka
v rozmezí od 1,5 mg/den do 12 mg/den. Pacienti byli ve věku od 12 do 17 let a splňovali DSM-IV
kritéria pro schizofrenii. Účinnost byla hodnocena pomocí stupnice PANSS. Tato studie prokázala
účinnost paliperidonu u dospívajících pacientů se schizofrenií léčených střední dávkou. Sekundární
analýza dávek prokázala účinnost 3mg, 6mg a 12mg dávek podávaných jednou denně.

Studie zaměřená na schizofrenii u dospívajících: R076477-PSZ-3001: 6týdenní, s fixní dávkou,
placebem kontrolovaná Intent-to-Treat Analysis Set. LOCF změny cílového parametru od výchozích
hodnot
Placebo


n=Paliperidon
nízká dávka
1,5 mg
n=Paliperidon
střední dávka
nebo 6 mg*
n=Paliperidon
vysoká dávka
nebo mg**
n=Změna v PANSS skóre
Střední výchozí hodnota (SD)
Střední hodnota změny (SD)
P-hodnota (vs. placebo)
Rozdíl středních hodnot LS
(SE)

90,6 (12,13)
-7,9 (20,15)

91,6 (12,54)
-9,8 (16,31)
0,-2,1 (3,17)

90,6 (14,01)
-17,3 (14,33)
0,-10,1 (3,27)

91,5 (13,86)
-13,8 (15,74)
0,-6,6 (3,29)
Analýza odezvy
S odezvou, n (%)
Bez odezvy, n (%)
P-hodnota (vs. placebo)

17 (33,3)
34 (66,7)

21 (38,9)
33 (61,1)
0,
31 (64,6)
17 (35,4)
0,
24 (51,1)
23 (48,9)
0,Odezva definována jako snížení z výchozí hodnoty o ≥ 20 % v celkovém skóre PANSS
Poznámka: Negativní změna skóre indikuje zlepšení. LOCF = poslední provedené sledování.
* Skupina se střední dávkou: 3 mg pro subjekty < 51 kg, 6 mg pro subjekty ≥ 51 kg
** Skupina s vysokou dávkou: 6 mg pro subjekty < 51 kg, 12 mg pro subjekty ≥ 51 kg

Účinnost přípravku paliperidonu u dospívajících pacientů (ve věku 12 let a starších) se schizofrenií
(paliperidon n = 112, aripiprazole n = 114), jimž byly podávány proměnlivé dávky v rozmezí od
mg/den do 9 mg/den, byla rovněž hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně
kontrolované klinické studii s 8týdenní, dvojitě zaslepenou akutní fází a 18týdenní, dvojitě zaslepenou
udržovací fází. Změny v celkovém skóre PANSS oproti výchozímu stavu do 8. a 26. týdne byly mezi
skupinami léčenými paliperidonem a aripiprazolem numericky podobné. Navíc byl rozdíl v procentu
pacientů prokazujících ≥ 20 % zlepšení celkového skóre PANSS ve 26. týdnu mezi dvěma léčebnými
skupinami numericky podobný.




Studie zaměřená na schizofrenii u dospívajících: R076477-PSZ-3003: 26týdenní, s pružnou dávkou,
aktivně kontrolovaná Intent-to-Treat Analysis Set. LOCF změny cílového parametru od výchozích
hodnot
Paliperidon
3-9 mg
n=Aripiprazol
5-15 mg
n=Změna v PANSS skóre týdnů, akutní cílový parametr
Střední výchozí hodnota (SD)
Střední hodnota změny (SD)
P-hodnota (vs. aripiprazol)
Rozdíl středních hodnot LS
(SE)


89,6 (12,22)
-19,3 (13,80)
0,0,1 (1,83)


92,0 (12,09)
-19,8 (14,56)
Cílový parametr změna v
PANSS skóre ve 26. týdnu
Střední výchozí hodnota (SD)
Střední hodnota změny (SD)
P-hodnota (vs. aripiprazol)
Rozdíl středních hodnot LS
(SE)


89,6 (12,22)
-25,6 (16,88)
0,-0,3 (2,20)


92,0 (12,09)
-26,8 (18,82)
Cílový parametr analýza
odezvy ve 26. týdnu
S odezvou, n (%)
Bez odezvy, n (%)
P-hodnota (vs. aripiprazol)


86 (76,8)
26 (23,2)
0,

93 (81,6)
21 (18,4)
Odezva definována jako snížení z výchozí hodnoty o ≥ 20 % v celkovém skóre PANSS
Poznámka: Negativní změna skóre indikuje zlepšení. LOCF = poslední provedené sledování.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika paliperidonu po aplikaci paliperidonu je v doporučeném rozmezí klinických dávek
přímo úměrná dávce.

Absorpce
Po podání jednorázové dávky vykazuje paliperidon postupně vzrůstající rychlost uvolňování umožňující
ustálené zvyšování plazmatických koncentrací paliperidonu a dosažení vrcholových plazmatických
koncentrací (Cmax) přibližně za 24 hodin po podání. Po podávání paliperidonu jednou denně bylo
dosaženo koncentrací v rovnovážném stavu u většiny pacientů během 4 - 5 dnů.

Paliperidon je účinný metabolit risperidonu. Způsob uvolňování léčivé látky z tablet paliperidonu
s prodlouženým uvolňováním vede ve srovnání s risperidonem s okamžitým uvolňováním
k minimálnímu kolísání mezi vrcholovou a minimální koncentrací (fluktuační index 38 % proti 125 %).

Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání paliperidonu je 28 % [90% CI (interval
spolehlivosti) 23 % - 33 %].

Podání paliperidonu ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním spolu se standardizovaným velmi
tučným/vysoce kalorickým jídlem zvyšuje Cmax a AUC paliperidonu až o 50 – 60 % ve srovnání
s podáním nalačno.

Distribuce
Paliperidon je rychle distribuován. Zdánlivý distribuční objem je 487 l. Vazba paliperidonu na
plazmatické bílkoviny činí 74 %. Paliperidon se primárně váže na α1-kyselý glykoprotein a albumin.

Biotransformace a eliminace



Týden po podání jedné perorální dávky 1 mg 14C-paliperidonu s okamžitým uvolňováním bylo
vyloučeno 59 % podané dávky v nezměněné formě do moče, což prokazuje, že paliperidon není výrazně
metabolizován játry. Přibližně 80 % z podané radioaktivity bylo nalezeno v moči a 11 % ve stolici.
In vivo byly identifikovány čtyři způsoby metabolizace, ale žádný neznamenal více než 6,5 % z podané
dávky: dealkylace, hydroxylace, dehydrogenace a štěpení benzisoxazolu. I když studie in vitro
naznačovaly úlohu CYP2D6 a CYP3A4 v metabolismu paliperidonu, nebyly získány žádné důkazy
in vivo, že se tyto izoenzymy významně podílejí na metabolismu paliperidonu. Po podání paliperidonu
neprokázaly populační farmakokinetické analýzy rozdíly v clearance mezi rychlými a pomalými
metabolizátory substrátů CYP2D6. Ve studiích in vitro s lidskými jaterními mikrozomy bylo prokázáno,
že paliperidon neinhibuje významným způsobem metabolismus léčiv, která jsou metabolizována
izoenzymy cytochromu P450, zahrnující CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1,
CYP3A4, a CYP3A5. Terminální eliminační poločas paliperidonu činí přibližně 23 hodin.

Studie in vitro prokázaly, že paliperidon je substrátem P-glykoproteinu a ve vysokých koncentracích je
jeho slabým inhibitorem. Údaje in vivo nejsou k dispozici a klinický význam není znám.

Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Paliperidon není významně metabolizován v játrech. Ve studii u pacientů se středně těžkou poruchou
funkce jater (Child-Pugh hodnotící škály B) byly plazmatické koncentrace volného paliperidonu
podobné jako u zdravých jedinců. Pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh hodnotící
škály C) nejsou k dispozici žádné údaje.

Porucha funkce ledvin
Vylučování paliperidonu klesá se snižující se funkcí ledvin. Celková clearance paliperidonu byla
snížena o 32 % u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [CrCl] = 50 až
< 80 ml/min), o 64 % u středně těžké poruchy funkce ledvin (CrCl = 30 až < 50 ml/min) a o 71 % u těžké
poruchy funkce ledvin (CrCl = < 30 ml/min). Střední hodnota terminálního eliminačního poločasu
u pacientů s lehkou poruchou byla 24 hodin, se středně těžkou poruchou 40 hodin a s těžkou poruchou
51 hodin ve srovnání se 23 hodinami u jedinců s normální ledvinovou funkcí (CrCl ≥ 80 ml/min).

Starší pacienti
Údaje ze studie farmakokinetiky u starších jedinců (≥ 65 let věku, n = 26) prokazují, že clearance
paliperidonu v ustáleném stavu byla po podání paliperidonu o 20 % nižší než u dospělých jedinců
(18 - 45 let, n = 28). Ve farmakokinetické populační analýze, která zahrnovala pacienty se schizofrenií,
však nebyl pozorován výrazný vliv věku, po korekci na věkem vyvolané snížení CrCl.

Dospívající
Systémová expozice paliperidonu u dospívajících jedinců (ve věku 15 let a starších) byla srovnatelná se
systémovou expozicí u dospělých. U dospívajících s tělesnou hmotností < 51 kg byla pozorována o 23 %
vyšší expozice než u dospívajících s tělesnou hmotností ≥ 51 kg. Samotný věk neměl na expozici
paliperidonu vliv.

Rasové rozdíly
Populační farmakokinetická analýza neprokázala rasově závislé rozdíly ve farmakokinetice
paliperidonu po podání.

Pohlaví
Clearance paliperidonu je po podání u žen přibližně o 19 % nižší než u mužů. Tento rozdíl je do značné
míry vysvětlitelný rozdíly v aktivní tělesné hmotě a rozdílné clearance kreatininu u mužů a žen.

Vliv kouření
Na základě studií in vitro s lidskými jaterními enzymy nebyl paliperidon substrátem pro CYP1A2;
kouření by proto nemělo mít vliv na farmakokinetiku paliperidonu. Populační farmakokinetická analýza
prokázala mírné snížení expozice paliperidonu u kuřáků v porovnání s nekuřáky. Tento rozdíl se však
nejeví jako klinicky významný.




5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaném podání paliperidonu laboratorním potkanům a psům prokázaly hlavní
farmakologické účinky jako je celkový útlum a účinky zprostředkované prolaktinem na mléčnou žlázu
a genitálie. Paliperidon nebyl u laboratorních potkanů a králíků teratogenní. Ve studiích reprodukční
toxicity používajících risperidon u laboratorních potkanů, který je u potkanů a lidí extenzivně
metabolizován na paliperidon, bylo pozorováno snížení porodní hmotnosti a přežití mláďat. Ostatní
antagonisté dopaminu, pokud jsou podávány březím zvířatům, měly negativní účinky na učení a
motorický vývoj mláďat. Paliperidon nebyl v souboru testů genotoxický. Ve studiích kancerogenity po
perorálním podání risperidonu laboratorním potkanům a myším bylo pozorováno zvýšení adenomů
hypofýzy (myši), endokrinních adenomů pankreatu (laboratorní potkani) a adenomů mléčné žlázy (oba
zvířecí druhy). Tyto nádory mohou souviset s prodlouženým dopaminovým D2 antagonismem a
hyperprolaktinemií. Význam nálezů těchto nádorů u hlodavců není z hlediska rizika pro člověka znám.

V 7týdenní studii toxicity u juvenilních potkanů, jimž byl perorálně podáván paliperidon v dávkách až
do 2,5 mg/kg/den, což odpovídá expozici přibližně srovnatelné klinické expozici na základě AUC,
nebylo pozorováno žádné ovlivnění jejich růstu, sexuálního dospívání a reprodukčních schopností.
Paliperidon nenarušoval neurobehaviorální rozvoj u samců při dávkách až do 2,5 mg/kg/den. Při
dávkách 2,5 mg/kg/den u samic byl pozorován vliv na učení a paměť. Tento účinek nebyl pozorován po
přerušení léčby. Ve 40týdenní studii toxicity juvenilních psů, jimž byl perorálně podáván risperidon
(který je do značné míry přeměněn na paliperidon) v dávkách až do 5 mg/kg/den, byly pozorovány více
než 3krát intenzivnější účinky na sexuální zrání, růst dlouhých kostí a minerální hustotu stehenní kosti
oproti klinické expozici na základě AUC.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Makrogol
Butylhydroxytoluen
Povidon
Chlorid sodný
Mikrokrystalická celulosa
Magnesium-stearát
Červený oxid železitý (E 172)
Hyprolosa
Acetát celulosy

Potahová vrstva
Hypromelosa
Oxid titaničitý (E 171)
Mastek
Propylenglykol
Žlutý oxid železitý (E 172) – pouze pro 6mg tablety
Červený oxid železitý (E 172) – pouze pro 9mg tablety

Inkoust
Šelak
Černý oxid železitý (E 172)
Propylenglykol

6.2 Inkompatibility




Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/Al/PVC//Al): 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 tablet s prodlouženým uvolňováním, v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Parnido 3 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 68/165/17-C
Parnido 6 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 68/166/17-C
Parnido 9 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 68/167/17-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 9.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního ústavu
pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).