Palonosetron accord

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetika a přípravky proti nevolnosti, antagonisté serotoninu

Mechanismus účinku

Palonosetron je selektivní vysokoafinitní antagonista 5HT3 receptoru.

Klinická účinnost a bezpečnost
Třída orgánových systémů Časté NÚ Poruchy nervového systému Bolest hlavy ZávraťⰠ摹湡癥Respirační, hrudní a
Poruchy kůže a podkožní tkáněkožní poruchy, kopřivka 
䌀敬Ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích celkem s 1132 pacienty užívajícími středně
emetogenní chemoterapii, která zahrnovala cisplatinu ≤50 mg/m2, karboplatinu, cyklofosfamid
≤1500 mg/m2 a doxorubicin >25 mg/m2, byl porovnáván palonosetron v dávkách 250 mikrogramů a
750 mikrogramů podávaných intravenózně 1. den s ondansetronem v dávce 32 mg nebo dolasetronem v dávce 100 mg
V randomizované, dvojitě zaslepené studii celkem s 667 pacienty užívajícími vysoce emetogenní
chemoterapii, která zahrnovala cisplatinu ≥60 mg/m2, cyklofosfamid >1500 mg/m2 a dakarbazin, byl
porovnáván palonosetron v dávkách 250 mikrogramů a 750 mikrogramů podávaných intravenózně 1.
den s ondansetronem v dávce 32 mg. Před chemoterapií byl 67 % pacientů podáván profylakticky
dexametazon.

Hlavní studie nebyly navrženy tak, aby hodnotily účinnost palonosetronu při zpožděném nástupu
nauzey a zvracení. Antiemetické působení bylo pozorováno během 0 až 24 hodin, 24 až 120 hodin a až 120 hodin. Výsledky studií se střední emetogenní chemoterapií a studie s vysoce emetogenní
chemoterapií jsou shrnuty v následujících tabulkách.

Palonosetron nevykazoval non-inferioritu vůči srovnávaným léčivům v akutní fázi zvracení jak u
středně, tak u vysoce emetogenního souboru.

Přestože se neprokázala v kontrolovaných klinických studiích komparativní účinnost palonosetronu ve
vícenásobných cyklech, 875 pacientů zařazených ve třech klinických hodnoceních fáze 3 pokračovalo
v otevřené studii bezpečnosti a bylo léčeno palonosetronem v dávce 750 mikrogramů až 9 dalších
cyklů chemoterapie. Celková bezpečnost byla během všech cyklů zachována.

Tabulka 1: Procentuální podíl pacientůa citlivých na léčbu podle léčebné skupiny a fáze ve
studii se středně emetogenní chemoterapií oproti ondansetronu.

Palonosetron 250
mikrogramů
Ondansentron
32 miligramů

% % %
Úplná odpověď0-24 hodin 81,0 68,6 12,4 [1,8 %, 22,8 %]
24-120 hodin 74,1 55,1 19,0 [7,5 %, 30,3 %]
0-120 hodin 69,3 50,3 19,0 [7,4 %, 30,7 %]
Úplná kontrola pc
0-24 hodin 76,2 65,4 10,8 neuvedeno
24-120 hodin 66,7 50,3 16,4 0,0-120 hodin 63,0 44,9 18,1 0, Bez nauzey 0-24 hodin 60,3 56,8 3,5 neuvedeno
24-120 hodin 51,9 39,5 12,4 neuvedeno
0-120 hodin 45,0 36,2 8,8 neuvedeno
a Kohorta pacientů randomizovaných podle původního léčebného záměru
b Studie byla navržena tak, aby ukazovala non-inferioritu. Dolní hranice větší než -15 % prokazuje
non-inferioritu mezi palonosetronem a srovnávaným léčivem.
c Test Chí-kvadrát. Hladina významnosti α = 0,05.


Tabulka 2: Procentuální podíl pacientůa odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze
ve studii se středně emetogenní chemoterapií oproti dolasetronu.

Palonosetron
250 mikrogramů
Dolasetron
100 miligramů

% % %
Úplná odpověď0-24 hodin 63,0 52,9 10,1 [-1,7 %, 21,9 %]
24-120 hodin 54,0 38,7 15,3 [3,4 %, 27,1 %]
0-120 hodin 46,0 34,0 12,0 [0,3 %, 23,7 %]
Úplná kontrola pc
0-24 hodin 57,1 47,6 9,5 neuvedeno
24-120 hodin 48,1 36,1 12,0 0,0-120 hodin 41,8 30,9 10,9 0, Bez nauzey 0-24 hodin 48,7 41,4 7,3 neuvedeno
24-120 hodin 41,8 26,2 15,6 0,0-120 hodin 33,9 22,5 11,4 0,a Kohorta pacientů randomizovaných podle původního léčebného záměru
b Studie byla navržena tak, aby ukazovala non-inferioritu. Dolní hranice větší než -15 % prokazuje
non-inferioritu mezi palonosetronem a srovnávaným léčivem.
c Test Chí-kvadrát. Hladina významnosti α = 0,05.


10
Tabulka 3: Procentuální podíl pacientůa odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze
ve studii s vysoce emetogenní chemoterapií oproti ondansetronu.

Palonosetron
250 mikrogramů
Ondansetron
32 miligramů

% % %
Úplná odpověď0-24 hodin 59,2 57,0 2,2 [-8,8 %, 13,1 %]
24-120 hodin 45,3 38,9 6,4 [-4,6 %, 17,3 %]
0-120 hodin 40,8 33,0 7,8 [-2,9 %, 18,5 %]
Úplná kontrola pc
0-24 hodin 56,5 51,6 4,9 neuvedeno
24-120 hodin 40,8 35,3 5,5 neuvedeno
0-120 hodin 37,7 29,0 8,7 neuvedeno
Bez nauzey 0-24 hodin 53,8 49,3 4,5 neuvedeno
24-120 hodin 35,4 32,1 3,3 neuvedeno
0-120 hodin 33,6 32,1 1,5 neuvedeno
a Kohorta pacientů randomizovaných podle původního léčebného záměru
b Studie byla navržena tak, aby ukazovala non-inferioritu. Dolní hranice větší než -15 % prokazuje
non-inferioritu mezi palonosetronem a srovnávaným léčivem.
c Test Chí-kvadrát. Hladina významnosti α = 0,05.

Vliv palonosetronu na krevní tlak, tep a EKG parametry včetně QTc intervalu byl při chemoterapií
navozené nauzey a zvracení dolasetronem. V neklinických studiích vykazoval palonosetron schopnost blokovat iontové kanály
účastnící se depolarizace a repolarizace komory, a prodlužovat trvání akčního potenciálu.

Vliv palonosetronu na QTc interval byl hodnocen u dospělých mužů a žen ve dvojitě zaslepené
randomizované paralelní studii kontrolované placebem a pozitivní kontrolou bylo zhodnotit vliv intravenózně podaného palonosetronu na EKG v jednotlivě podaných dávkách
0,25, 0,75 nebo 2,25 mg u 221 zdravých subjektů. Studie prokázala, že dávky do 2,25 mg nemají
žádný vliv na QT/QTc ani na další intervaly EKG. Nebyly prokázány žádné klinicky významné změny
tepu, atrioventrikulární
Pediatrická populace

Prevence chemoterapií navozené nauzey a zvracení Bezpečnost a účinnost intravenózního palonosetronu při jednotlivých dávkách 3 μg/kg a 10 mcg/kg
byla zkoumána v první klinické studii u 72 pacientů v následujících věkových skupinách, >28 dnů až
23 měsíců nebo středně emetogenní chemoterapii. U žádné ze zmíněných hladin dávek nebyla vznesena
bezpečnostní znepokojení. Primární proměnnou účinnosti byl podíl pacientů s úplnou odpovědí
po začátku podávání chemoterapie. Účinnost po podání palonosetronu v dávce 10 μg/kg ve srovnání
s palonosetronem v dávce 3 μg/kg byla 54,1 %, respektive 37,1 %.

11
Účinnost palonosetronu v prevenci chemoterapií navozené nauzey a zvracení u pediatrických pacientů
s nádorovým onemocněním byla prokázána v druhé non-inferioritní pivotní studii srovnávající
jednotlivou intravenózní infuzi palonosetronu s intravenózním režimem ondansetronu. Celkem
493 pediatrických pacientů ve věku 64 dnů až 16,9 let, kteří dostávali středně palonosetronem 20 μg/kg celková dávka 32 mgvšech léčebných skupin většina pacientů emetogenní chemoterapie zahrnovala doxorubicin, cyklofosfamid cisplatinu, daktinomycin, karboplatinu a daunorubicin. Adjuvantní kortikosteroidy, včetně
dexametazonu, byly podávány spolu s chemoterapií u 55 % pacientů. Primárním cílovým parametrem
účinnosti byla úplná odpověď bez zvracení, bez dávení, a bez nutnosti podání záchranné léčby v prvních 24 hodinách od zahájení
chemoterapie. Účinnost přípravku byla založena na prokázání non-inferiority intravenózního
palonosetronu ve srovnání s intravenózním ondansetronem. Kritéria non-inferiority by byla splněna,
pokud by spodní hranice 97,5% intervalu spolehlivosti pro rozdíl v hodnotách úplné odpovědi
po podání intravenózního palonosetronu minus intravenózního ondansetronu byla vyšší než -15 %.
Ve skupině palonosetronu 10 μg/kg, 20 μg/kg a ondansetronu byl podíl pacientů s ÚO24h 54,2 %, 59,4 % a 58,6 %. Protože 97,5% interval spolehlivosti 0-24h palonosetronu 20 μg/kg a ondansetronu byl [-11,7 %, 12,4 %], dávka 20 μg/kg palonosetronu prokázala non-inferioritu k ondansetronu. I když tato
studie prokázala, že pediatričtí pacienti potřebují vyšší dávku palonosetronu pro prevenci chemoterapií
navozené nauzey a zvracení než dospělí, jeho bezpečnostní profil odpovídá prokázanému profilu
u dospělých
Prevence pooperační nauzey a zvracení Byly provedeny dvě pediatrické klinické studie. Bezpečnost a účinnost intravenózního palonosetronu
při jednotlivých dávkách 1 μg/kg a 3 μg/kg byla srovnávána v první klinické studii u 150 pacientů
v následujících věkových skupinách, >28 dnů až 23 měsíců žádná bezpečnostní znepokojení. Podíl pacientů bez emeze v období 0-72 hodin po operaci byl po
podání palonosetronu v dávce 1 μg/kg nebo 3 μg/kg podobný
Druhá pediatrická klinická studie byla multicentrická, dvojitě zaslepená, dvojitě zamaskovaná,
randomizovaná, aktivně kontrolovaná, non-inferioritní studie s paralelními skupinami s podáním
jednotlivé dávky, srovnávající intravenózní palonosetron oproti intravenóznímu ondansetronu. Do studie bylo zařazeno celkem 670 pediatrických chirurgických
pacientů ve věku 30 dnů až 16,9 let. Primárního cílového parametru účinnosti, úplné odpovědi stav bez zvracení, bez dávení, a bez nutnosti podání záchranné antiemetické medikace24 hodin po operaci, bylo dosaženo u 78,2 % pacientů ve skupině s palonosetronem a
u 82,7 % pacientů ve skupině s ondansetronem. Předem stanovená mez pro splnění non-inferiority
byla -10 %, hodnota upravená Mantel-Haenszelovým statistickým non-inferioritním intervalem
spolehlivosti pro rozdíl v primárním cíli, úplné odpovědi non-inferiorita prokázána. V žádné z léčebných skupin nebyly vzneseny žádné nové obavy týkající se
bezpečnosti.

Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.