Oxid dusnatý messer

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva respiračního systému, ATC kód R07AX01.

Mechanismus účinku
Oxid dusnatý je sloučenina produkovaná mnoha buňkami těla. Způsobuje relaxaci hladkých svalů cév
vazbou na hemovou část cytosolové guanylátcyklázy, aktivací guanylátcyklázy a zvýšením
intracelulární hladiny cyklického guanosin-3’, 5’-monofosfátu, což vede k vazodilataci. Po inhalaci
vyvolává oxid dusnatý selektivní vazodilataci v plicích.

Farmakodynamické účinky
Zdá se, že inhalační oxid dusnatý zvyšuje parciální tlak kyslíku v arteriální krvi (PaO2) dilatací
plicních cév v lépe ventilovaných částech plic a redistribuuje tok krve v plicích z oblastí s nízkým
poměrem ventilace/perfúze (V/Q) do oblastí s normálním poměrem.

Perzistentní plicní hypertenze novorozenců (PPHN) se objevuje jako primární vývojová vada nebo
jako sekundární projev jiných nemocí, jako jsou syndrom aspirace mekonia (MAS), pneumonie, sepse,
syndrom hyalinních membrán, vrozená brániční kýla (CDH) a hypoplazie plic. U těchto stavů je
vysoký odpor plicních cév (PVR), což vede k sekundární hypoxémii při pravolevému cévním zkratu
přes průchodný ductus arteriosus a foramen ovale. U novorozenců s PPHN může inhalační oxid
dusnatý zlepšit okysličení krve (což bylo prokázáno významným zvýšením PaO2).

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost inhalačního oxidu dusnatého byla zkoumána u novorozenců s hypoxickým respiračním
selháním z různých etiologických příčin, narozených v termínu nebo krátce před termínem.

Ve studii NINOS bylo randomizováno 235 novorozenců s hypoxickým respiračním selháním do
skupiny, která dostávala 100% O2 a oxid dusnatý (n = 114) nebo do skupiny, která dostávala 100% Obez oxidu dusnatého (n = 121), ve většině případů s počáteční koncentrací oxidu dusnatého 20 ppm a s
postupným snižováním dávky podle možností na nižší dávky s mediánem délky expozice 40 hodin.
Cílem této dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studie bylo stanovit, zda
inhalační oxid dusnatý snižuje výskyt úmrtí a/nebo zahájení extrakorporální membránové oxygenace
(ECMO). U novorozenců s nižší než úplnou odpovědí při 20 ppm byla hodnocena reakce při 80 ppm
oxidu dusnatého nebo kontrolního plynu. Kombinovaný výskyt úmrtí a/nebo zahájení EMCO
(prospektivně definovaný primární cílový parametr) prokázal významné zvýhodnění skupiny léčené
oxidem dusnatým (46 % vs. 64 %, p = 0,006). Údaje dále prokazují, že vyšší dávka oxidu dusnatého
nepřináší žádný další prospěch. Zjištěné nežádoucí účinky se objevovaly s podobnou mírou incidence
v obou skupinách. Následná vyšetření ve věku 18-24 měsíců, zaměřená na hodnocení mentálního,
motorického, audiologického a neurologického stavu, byla podobná u obou skupin.

Ve studii CINRGI bylo randomizováno 186 novorozenců s hypoxickým respiračním selháním a bez
hypoplazie narozených v termínu nebo těsně před termínem buď do skupiny s oxidem dusnatým (n =
97) nebo do skupiny s plynným dusíkem (placebo; n = 89) s počáteční dávkou 20 ppm, která se snížila
na 5 ppm během 4 až 24 hodin, s mediánem délky expozice 44 hodin. Prospektivně definovaným
primárním cílovým parametrem byla četnost zahájení ECMO. Ve skupině s oxidem dusnatým bylo
nutné zahájit ECMO u významně menšího počtu novorozenců ve srovnání s kontrolní skupinou (31 %
vs. 57 %, p < 0,001). Ve skupině s oxidem dusnatým bylo významně lepší okysličení krve měřené
pomocí PaO2, OI a alveoloarteriálního gradientu (p < 0,001 pro všechny parametry). Z 97 pacientů
léčených oxidem dusnatým byli 2 (2 %) vyloučeni ze studie kvůli hladině methemoglobinu > 4 %.
Frekvence a počet nežádoucích účinků byl v obou studijních skupinách podobný.

U pacientů, kteří podstupují chirurgický zákrok na srdci, je časté zvýšení tlaku v plicnici v důsledku
plicní vazokonstrikce. Bylo prokázáno, že inhalační oxid dusnatý selektivně snižuje plicní vaskulární
rezistenci a snižuje zvýšený tlak v plicnici. To může zvýšit ejekční frakci pravé srdeční komory. Tyto
účinky následně vedou ke zlepšení krevního oběhu a okysličení v plicním oběhu.

Ve studii INOT27 bylo randomizováno 795 předčasně narozených dětí (gestační věk < 29 týdnů) s
hypoxickým respiračním selháním buď do skupiny s oxidem dusnatým (n = 395) v dávce 5 ppm nebo
do skupiny s dusíkem (placebo, n = 400), přičemž léčba začala v průběhu prvních 24 hodin života a
trvala minimálně 7 dnů, maximálně 21 dnů. Počáteční výsledek kombinovaných konečných parametrů
účinnosti sledujících úmrtí nebo bronchopulmonální onemocnění (BPD) ve 36. týdnu gestačního věku,
nebyl významně odlišný mezi oběma skupinami, ani s korekcí na gestační věk jako s proměnnou (p =
0,40), ani s porodní hmotností jako s proměnnou (p = 0,41). Celkový výskyt intraventrikulárního
krvácení byl 114 (28,9 %) u pacientů léčených NO ve srovnání s 91 (22,9 %) v kontrolní skupině
novorozenců. Celkový počet úmrtí ve 36. týdnu byl mírně vyšší ve skupině s NO; 53/395 (13,4 %) ve
srovnání s kontrolní skupinou 42/397 (10,6 %). Ve studii INOT25, která hodnotila účinky NO u
hypoxických, předčasně narozených novorozenců, nebylo prokázáno zlepšení v přežití bez BDP. V
této studii však nebyl prokázán ani žádný rozdíl v incidenci intraventrikulárního krvácení (IVH) ani
úmrtí. Studie BALLR1, která také hodnotila účinky NO u předčasně narozených novorozenců, ale
podávání inhalačního NO bylo zahájeno v 7 dnech a v dávce 20 ppm, prokázala významné zvýšení
počtu přeživších novorozenců bez BPD v 36. týdnu gestačního věku, 121 (45 %) vs. 95 (35,4 %),
p < 0,028. V této studii nebyly zaznamenány žádné známky nárůstu počtu nežádoucích účinků.

Oxid dusnatý chemicky reaguje s kyslíkem za vzniku oxidu dusičitého.

Oxid dusnatý nese nepárový elektron, což činí jeho molekulu reaktivní. V biologické tkáni může oxid
dusnatý tvořit se superoxidem (O2-) peroxynitrit, nestabilní sloučeninu, která může způsobit poškození
tkání prostřednictvím dalších redoxních reakcí. Oxid dusnatý má navíc afinitu k metaloproteinům
a může reagovat s SH-skupinami bílkovin za vzniku nitrososloučenin. Klinický význam chemické
reaktivity oxidu dusnatého ve tkáni není znám. Ve studiích bylo prokázáno, že oxid dusnatý má
farmakodynamické účinky uvnitř dýchacích cest i při tak nízké koncentraci, jako 1 ppm.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
inhalačním oxidem dusnatým u všech podskupin pediatrické populace s perzistentní plicní hypertenzí
a jiným kardiopulmonálním onemocněním (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).