Orfiril long

Při kombinaci natrium-valproátu s dalšími antiepileptiky je nutno vzít v úvahu možnost vzájemného ovlivnění
plazmatických hladin všech podávaných léků.

Hladinu kyseliny valproové ovlivňují:

Antiepileptika
Antiepileptika indukující enzymy (jako např. fenobarbital, fenytoin a karbamazepin) mohou zvýšit
vylučování kyseliny valproové a tím snížit její účinnost.

Felbamát
Felbamát v závislosti na dávce zvyšuje lineárně plazmatické koncentrace volné kyseliny valproové o 18 %.

Antibiotika ze skupiny karbapenemů
Při současném podávání karbapenemů a kyseliny valproové byly hlášeny případy, kdy hladina kyseliny
valproové v krvi poklesla, a to až o 60 – 100 % v průběhu dvou dnů. Vzhledem k uvedené rychlosti a míře
poklesu je současné podávání karbapenemů považováno za obtížně zvladatelné, proto by se měl lékař u
pacientů stabilizovaných na kyselině valproové této kombinace vyvarovat (viz bod 4.4).

Meflochin
Meflochin zvyšuje odbourávání kyseliny valproové a kromě toho se vyznačuje prokonvulzivními účinky.
Současné podávání s valproátem může proto způsobit epileptické záchvaty.

Cimetidin, fluoxetin a erythromycin
Plazmatická koncentrace kyseliny valproové se může zvyšovat při současném podávání cimetidinu, fluoxetinu
a erythromycinu.

Antikoagulancia (warfarin) a kyselina acetylsalicylová
Při současném užívání natrium-valproátu s antikoagulancii nebo kyselinou acetylsalicylovou se může objevit
zvýšená krvácivost. Kromě toho kyselina acetylsalicylová snižuje vazbu valproové kyseliny na plazmatické
proteiny. Proto je nutno při současném podávání pravidelně kontrolovat hodnoty krevní srážlivosti.
Současnému podávání natrium-valproátu a kyseliny acetylsalicylové při horečkách a bolestech je lépe se
vyhnout, zvláště u kojenců a malých dětí.

Rifampicin
Rifampicin může snižovat hladinu valproátu v krvi, což vede ke ztrátě terapeutického účinku. Proto může být
při současném podávání s rifampicinem nutné upravit dávku valproátu.

Inhibitory proteázy
Inhibitory proteázy, jako je lopinavir, ritonavir, snižují při současném podání plazmatické hladiny valproátu.

Kolestyramin

Kolestyramin může vést ke snížení plazmatické hladiny valproátu.

Přípravky obsahující estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující estrogen
Estrogeny jsou induktory izoforem UDP-glukuronyltransferázy (UGT), které se podílejí na glukuronidaci
valproátu a mohou zvyšovat clearance valproátu, což by mělo za následek snížení sérové koncentrace valproátu
a potenciálně nižší účinnost valproátu (viz bod 4.4). Je třeba zvážit sledování hladin valproátu v séru.
Valproát naopak neindukuje enzymy, nesnižuje tudíž účinnost estrogenních a progestagenních látek u žen,
které užívají hormonální antikoncepci.

Metamizol
Při současném podání může metamizol snižovat sérové hladiny valproátu, což může vést k potenciálnímu
snížení klinické účinnosti valproátu. Předepisující lékaři mají sledovat klinickou odpověď (kontrola záchvatů
nebo kontrola nálady) a podle potřeby zvážit sledování sérových hladin valproátu.

Kyselina valproová ovlivňuje:

Fenobarbital a primidon
Zvláště významné je zvýšení koncentrace fenobarbitalu vlivem natrium-valproátu, které se klinicky projeví
výrazně zvýšeným sedativním působením fenobarbitalu, zvláště u dětí. Pokud k tomuto fenoménu dojde, je
nutno dávky fenobarbitalu, resp. primidonu (primidon metabolizuje přes fenobarbital) snížit. Zejména v
průběhu prvních 14 dní podávání takové kombinace je nutno pacienta pečlivě sledovat.

Fenytoin
Při stávající terapii fenytoinem může přidání přípravku Orfiril long zvýšit koncentraci volného fenytoinu
(nenavázaného na plazmatické bílkoviny a farmakologicky účinného), aniž by došlo ke zvýšení celkové
plazmatické hladiny fenytoinu. V důsledku toho se zvyšuje riziko nežádoucích účinků, zvláště pak poškození
mozku.

Karbamazepin
Valproát zpomaluje epoxidhydrolázu, která metabolizuje karbamazepin-epoxid, aktivní metabolit
karbamazepinu. Hladiny karbamazepin-10,11-epoxidu se tak mohou zvýšit do toxické oblasti navzdory tomu,
že je hladina karbamazepinu v terapeutickém rozsahu.

Lamotrigin
Valproát utlumuje metabolismus lamotriginu, jehož dávkování je tak nutno přiměřeně upravit. Zdá se, že při
kombinované léčbě léky obsahujícími kyselinu valproovou a lamotriginem se zvyšuje riziko kožních reakcí.

Felbamát
Kyselina valproová může až o 50 % zvýšit plazmatickou hladinu felbamátu.

Diazepam
U zdravých dobrovolníků valproát vytěsňoval diazepam z vazebných míst na plazmatickém albuminu a
inhiboval jeho metabolizmus. Při kombinované léčbě může být zvýšená koncentrace nevázaného diazepamu,
plazmatická clearance a distribuční objem volného diazepamu mohou být sníženy (o 25% a 20%). Poločas
zůstává přesto nezměněn.

Lorazepam
U zdravých subjektů způsobovala současná léčba valproátem a lorazepamem pokles plazmatické
koncentrace lorazepamu na 40%.

Kodein
Valproát ovlivňuje metabolismus a vazbu na plazmatické proteiny u kodeinu.

Nimodipin
Při současném používání může významně vzrůst hladina nimodipinu kvůli metabolické inhibici.


Barbituráty, benzodiazepiny, neuroleptika, inhibitory MAO a antidepresiva
Valproát může zesilovat centrálně tlumivé účinky barbiturátů, benzodiazepinů, neuroleptik a antidepresiv. Při
této kombinaci je nutné pacienta pečlivě sledovat a dávkování přiměřeně upravit.

Etosuximid
Valproát zvyšuje koncentraci etosuximidu v plazmě s rizikem nežádoucích účinků. Při kombinované léčbě
těmito dvěma léky se doporučuje kontrola plazmatických hladin etosuximidu.

Antikoagulancia
Valproát může ovlivnit účinky antikoagulancií, jako warfarin a kyselina acetylsalicylová.

Zidovudin
Kyselina valproová může zvýšit plazmatickou koncentraci zidovudinu se zvýšeným rizikem toxických reakcí.

Olanzapin
Kyselina valproová může snížit plazmatické koncentrace olanzapinu.

Rufinamid
Kyselina valproová může způsobit zvýšení plazmatické hladiny rufinamidu. Toto zvýšení je závislé na
koncentraci kyseliny valproové. Opatrnosti je třeba, zejména u dětí, protože tento účinek postihuje ve větší
míře tuto populaci.

Propofol
Kyselina valproová může zvýšit hladiny propofolu v krvi. Při současném podání s valproátem je nutné zvážit
snížení dávky propofolu.

Jiné interakce

Riziko poškození jater
U dětí mladších 3 let je třeba se vyhnout současnému užívání salicylátů kvůli riziku jaterní toxicity (viz bod
4.4). Současné užívání valproátu a vícenásobné antikonvulzní léčby zvyšuje riziko poškození jater, zejména u
malých dětí (viz bod 4.4). Současné užívání s kanabidiolem zvyšuje incidenci zvýšených hodnot
aminotranferáz. V klinických studiích u pacientů všech věkových kategorií, kteří dostávali současně kanabidiol
v dávkách 10 až 25 mg/kg a valproát, bylo u 19 % pacientů hlášeno zvýšení ALT o více než trojnásobek horní
hranice normálu. Při současném užívání valproátu s jinými antikonvulzivy s potenciální hepatotoxicitou,
včetně kanabidiolu, je třeba zavést náležité monitorování funkce jater a v případě významných anomálií
jaterních parametrů je třeba zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby (viz bod 4.4).

Topiramát, acetazolamid
V některých případech bylo souběžné podávání valproátu a topiramátu nebo acetazolmidu spojováno s
hyperamonémií s nebo bez encefalopatie. U pacientů léčených těmito dvěma látkami by měly být pozorně
sledovány příznaky a projevy hyperamonemické encefalopatie.

Kvetiapin
Při současném podávání valproátu a kvetiapinu se může zvýšit riziko neutropenie/leukopenie.

Lithium
V kombinaci s léčbou lithiem je zapotřebí pravidelně sledovat koncentrace obou léčivých látek v plazmě.

Testy na ketolátky
Natrium-valproát je částečně metabolisován na ketolátky, proto je nutno - zvláště u nemocných s diabetem -
počítat s možností falešně pozitivních laboratorních testů na ketolátky v moči.

Antikoncepce

U žen používajících hormonální antikoncepci nebyla pozorována tendence k poklesu plazmatických hladin
účinných hormonů, protože natrium-valproát neindukuje žádné enzymy.

Hepatotoxické látky
Není vyloučeno, že jiné potenciálně hepatotoxické látky (včetně alkoholu) zesilují riziko hepatotoxického
působení natrium-valproátu.