Orfiril long

Teratogenita a účinky na vývoj

Valproát je kontraindikován k léčbě bipolární poruchy a migrény během těhotenství. Valproát je
kontraindikován k léčbě epilepsie během těhotenství, pokud existuje jiná vhodná alternativa léčby epilepsie.
Valproát je kontraindikován u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu
prevence početí (viz body 4.3 a 4.4).

Užívání valproátu v monoterapii a valproátu v kombinované léčbě s jinými antiepileptiky je často spojeno s
abnormálními výsledky těhotenství. Dostupné údaje ukazují zvýšené riziko závažných kongenitálních
malformací a poruch vývoje nervového systému při užívání valproátu v monoterapii a valproátu v
kombinované léčbě ve srovnání s populací, která valproátu nebyla vystavena.
Bylo prokázáno, že valproát prochází placentární bariérou, a to jak u zvířat, tak u člověka (viz bod 5.2).

Studie na zvířatech: u myší, potkanů a králíků byly prokázány teratogenní účinky (viz bod 5.3).

Kongenitální malformace
Metaanalýza (včetně registrů a kohortových studií) ukázala, že přibližně 11 % dětí žen s epilepsií, které užívaly
valproát v monoterapii během těhotenství, má závažné kongenitální malformace. To je vyšší riziko, než je
riziko závažných malformací v běžné populaci (přibližně 2–3 %).
Riziko závažných kongenitálních malformací u dětí je vyšší po in utero expozici kombinované léčbě
antiepileptiky obsahující valproát než při kombinované léčbě antiepileptiky bez valproátu. Toto riziko je
závislé na dávce při užívání valproátu v monoterapii a dostupné údaje naznačují, že je závislé na dávce i při
užívání valproátu v kombinované léčbě. Prahovou hodnotu, pod níž žádné riziko neexistuje, ale nelze stanovit.
Dostupné údaje ukazují zvýšený výskyt méně a více závažných malformací. Mezi nejčastější typy malformací
patří defekty neurální trubice, faciální dysmorfismus, rozštěp rtu a patra, kraniostenóza, srdeční, renální a
urogenitální vady, defekty končetin (včetně bilaterální aplazie radia) a anomálie zahrnující různé tělesné
systémy.
Expozice valproátu in utero může také vést k poruchám sluchu nebo hluchotě v důsledku malformací ucha
a/nebo nosu (sekundární účinek) a/nebo k přímému poškození sluchové funkce. Jsou popsány případy
jednostranné i oboustranné hluchoty nebo poškození sluchu. Výsledky nebyly ve všech případech hlášeny.
Pokud byly výsledky hlášeny, ve většině případů nedošlo k zotavení.
Expozice valproátu in utero může mít za následek malformace oka (včetně kolobomů a mikroftalmů), které
byly hlášeny ve spojení s dalšími kongenitálními malformacemi. Tyto malformace oka mohou ovlivňovat
vidění.

Poruchy vývoje nervového systému

Údaje ukazují, že expozice valproátu in utero může mít nepříznivé účinky na duševní a fyzický vývoj
exponovaných dětí. Zdá se, že riziko poruch vývoje nervového systému (včetně autismu) je závislé na dávce,
když je valproát užíván v monoterapii. Na základě dostupných údajů ale prahovou dávku, pod níž nehrozí
riziko, není možné stanovit. Rizika poruch vývoje nervového systému u potomků byla při podání valproátu v
kombinované léčbě s dalšími antiepileptiky během těhotenství také významně zvýšená ve srovnání s riziky u
dětí běžné populace nebo narozených matkám s neléčenou epilepsií.
Přesné gestační období s rizikem těchto účinků není určité a možnost rizika v průběhu celého těhotenství nelze
vyloučit.

Studie u dětí předškolního věku vystavených in utero valproátu, při podávání valproátu v monoterapii, ukazují,
že až 30–40 % má zpoždění v raném vývoji, jako např. mluví a chodí později, mají snížené intelektové
schopnosti, špatné jazykové dovednosti (mluvení a porozumění) a problémy s pamětí.
Inteligenční kvocient (IQ), měřený dětem školního věku (6 let), které mají v anamnéze expozici valproátu in
utero, byl v průměru o 7-10 bodů nižší, než u dětí vystavených jiným antiepileptikům. I když roli přídatných
faktorů nelze vyloučit, existují důkazy, že riziko ovlivnění intelektu u dětí vystavených valproátu může být
nezávislé na mateřském IQ.
K dispozici jsou pouze omezené údaje o dlouhodobých výsledcích.
Dostupné údaje z populační studie ukazují, že děti vystavené působení valproátu in utero jsou ohroženy
zvýšeným rizikem rozvoje poruchy autistického spektra (přibližně 3násobně) a dětského autismu (přibližně
5násobně) ve srovnání s neexponovanou populací ve studii.
Dostupné údaje z jiné populační studie ukazují, že děti vystavené působení valproátu in utero jsou ohroženy
zvýšeným rizikem rozvoje poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD) (přibližně 1,5násobně) ve srovnání s
neexponovanou populací ve studii.

Pokud žena plánuje těhotenství
Pokud žena s epilepsií plánuje otěhotnět, musí specialista se zkušenostmi s léčbou epilepsie přehodnotit léčbu
valproátem a zvážit alternativní možnosti léčby. Je třeba vynaložit veškeré úsilí k přechodu na vhodnou
alternativní léčbu před početím a před přerušením používání kontracepce (viz bod 4.4). Není-li změna léčby
možná, má být žena dále poučena o rizicích valproátu pro nenarozené dítě pro podporu jejího informovaného
rozhodování ohledně plánování rodičovství.

Pokud žena s bipolární poruchou nebo migrénou plánuje otěhotnět, musí se poradit se specialistou se
zkušenostmi s léčbou bipolární poruchy nebo migrény a léčba valproátem má být přerušena a v případě potřeby
nahrazena jinou alternativní léčbou v době před početím a před přerušením používání kontracepce.

Těhotné ženy
Valproát je kontraindikován k léčbě bipolární poruchy a profylaxi záchvatů migrény během těhotenství.
Valproát je kontraindikován k léčbě epilepsie během těhotenství, pokud existuje jiná vhodná alternativní léčba
epilepsie (viz body 4.3 a 4.4).

Pokud žena užívající valproát otěhotní, musí být neprodleně odeslána ke specialistovi, aby byly zváženy
alternativní možnosti léčby. Během těhotenství mohou mateřské tonicko-klonické záchvaty a status epilepticus
s hypoxií představovat velké riziko úmrtí matky a nenarozeného dítěte.

Pokud těhotná žena, navzdory známým rizikům valproátu v těhotenství a po pečlivém zvážení alternativní
léčby, musí za výjimečných okolností užívat valproát k léčbě epilepsie, doporučuje se:
- užívat nejnižší účinnou dávku a rozdělit denní dávku valproátu do několika menších dílčích dávek
užívaných během dne. Použití lékové formy s prodlouženým uvolňováním může být vhodnější než
jiné lékové formy, aby se zabránilo vysokým vrcholovým plazmatickým koncentracím (viz bod 4.2).

Všechny pacientky exponované valproátu během těhotenství a jejich partneři musí být odesláni ke specialistovi
se zkušenostmi v teratologii, aby posoudil situaci a poskytl poradenství ohledně expozice v těhotenství. Musí
se provádět specializované prenatální sledování, aby se zjistil možný výskyt defektů neurální trubice nebo
jiných malformací. Podávání kyseliny listové před otěhotněním může snížit riziko defektů neurální trubice,
které se mohou vyskytnout u všech těhotenství. Dostupné údaje však nenaznačují, že je podávání kyseliny
listové prevencí výskytu vrozených vad nebo malformací způsobených expozicí valproátu.

Ženy ve fertilním věku

Přípravky obsahující estrogen
Přípravky obsahující estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující estrogen, mohou zvyšovat
clearance valproátu, což by mělo za následek snížení sérové koncentrace valproátu a potenciálně nižší účinnost
valproátu (viz body 4.4 a 4.5).


Riziko u novorozenců
- Případy hemoragického syndromu byly hlášeny velmi vzácně u novorozenců, jejichž matky užívaly
valproát během těhotenství. Tento hemoragický syndrom souvisí s trombocytopenií,
hypofibrinogenemií a/nebo se snížením dalších koagulačních faktorů. Afibrinogenemie byla také
hlášena a může být fatální. Nicméně tento syndrom je třeba odlišit od poklesu faktorů vitamínu K
vyvolaných fenobarbitalem a enzymatickými induktory. Proto se u novorozenců musí provést
vyšetření počtu trombocytů, hladiny fibrinogenu v plazmě, koagulačních faktorů a koagulační testy.
- Byly hlášeny případy hypoglykémie u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během třetího
trimestru těhotenství.
- Případy hypothyreózy byly hlášeny u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během těhotenství.
- Abstinenční syndrom (jako je zejména agitovanost, podrážděnost, hyperexcitabilita, nervozita,
hyperkineze, tonické poruchy, třes, křeče a poruchy příjmu potravy) se může projevit u novorozenců,
jejichž matky užívaly valproát během posledního trimestru těhotenství.

Kojení
Valproát je vylučován do mateřského mléka v koncentraci v rozmezí od 1 % do 10 % hladiny v séru matky.
Hematologické poruchy byly prokázány u kojených novorozenců/kojenců léčených žen (viz bod 4.8).
S ohledem na přínos kojení pro dítě a na prospěšnost léčby pro matku je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení
nebo přerušit/ukončit podávání přípravku Orfiril long.

Fertilita
Amenorea, polycystická ovaria a zvýšená hladina testosteronu byly hlášeny u žen užívajících valproát (viz bod
4.8). Podávání valproátu může také narušit fertilitu u mužů (viz bod 4.8). Poruchy fertility jsou v některých
případech reverzibilní nejméně 3 měsíce po ukončení léčby. Omezený počet kazuistik naznačuje, že výrazné
snížení dávky může zlepšit fertilitu. V některých jiných případech však reverzibilita infertility u mužů nebyla
známa.