Opdivo

Nivolumab v monoterapii
Shrnutí bezpečnostního profilu
V datovém souboru sloučeném ze studií zkoumajících nivolumab v monoterapii napříč typy nádorů
nežádoucími účinky zácpa až středně těžká 0,3 % fatálních nežádoucích účinků byla přisouzena studovanému léku. Během minimálně
63měsíčního následného sledování pacientů s NSCLC nebyly identifikovány žádné nové bezpečnostní
signály.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky hlášené ve sloučeném datovém souboru pacientů léčených nivolumabem
v monoterapii podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté časté vzácné skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 6: Nežádoucí účinky nivolumabu v monoterapii
Nivolumab v monoterapii 
Infekce a infestace 
Velmi časté infekce horních cest dýchacích
Časté pneumoniea, bronchitida
Vzácné aseptická meningitida
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené Vzácné histiocytární nekrotizující lymfadenitida Poruchy krve a lymfatického systému 
Velmi časté lymfopenieb, anemieb,i, leukopenieb, neutropeniea,b, trombocytopenieb
Méně časté eozinofilie
Není známo hemofagocytující lymfohistiocytóza
Poruchy imunitního systému 
Časté reakce související s infuzí hypersensitivita Méně časté sarkoidóza
Není známo rejekce transplantovaného solidního orgánuf
Endokrinní poruchy
Časté hypotyreóza, hypertyreóza, tyroiditida
Méně časté adrenální insuficiencej, hypopituitarismus, hypofyzitida, diabetes mellitus
Vzácné diabetická ketoacidóza, hypoparathyroidismus
Nivolumab v monoterapii
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté snížená chuť k jídlu, hyperglykemieb
Časté dehydratace, snížení tělesné hmotnosti, hypoglykemieb
Méně časté metabolická acidóza
Není známo syndrom nádorového rozpadug
Poruchy nervového systému
Velmi časté bolest hlavy
Časté periferní neuropatie, závratě
Méně časté polyneuropatie, autoimunitní neuropatie Vzácné syndrom Guillainův-Barrého, demyelinizace, myastenický syndrom,
encefalitidaa,k
Poruchy oka 
ČastéMéně časté一Srdeční poruchy 
ČastéMéně častéCévní poruchy 
ČastéRespirační, hrudní a mediastinální poruchy 
Velmi častéČastéMéně častéGastrointestinální poruchy 
Velmi častéČastéMéně častéPoruchy jater a žlučových cest
Méně častéPoruchy kůže a podkožní tkáně 
Velmi častéČastéMéně časté一Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně 
Méně častéČastéMéně častérabdomyolýza愬搀 
Nivolumab v monoterapii
Poruchy ledvin a močových cest
Časté selhání ledvin Vzácné tubulointersticiální nefritida, neinfekční cystitida
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté únava, horečka
Časté bolest, bolest na hrudi, edémVyšetřeníb
Velmi časté zvýšená hladina AST, hyponatremie, hypoalbuminemie, zvýšená alkalická
fosfatáza, zvýšený kreatinin, zvýšená hladina ALT, zvýšená lipáza, hyperkalemie,
zvýšená amyláza, hypokalcemie, hypomagnesemie, hypokalemie, hyperkalcemie
ýDVWp ]YêãHQtzákladní onemocnění.
a Fatální případy byly hlášeny v dokončených nebo pokračujících klinických studiích.
b Frekvence laboratorních údajů odrážejí procento pacientů, kteří měli zhoršení z výchozí hodnoty v laboratorních
měřeních. Viz „Popis vybraných nežádoucích účinků; laboratorní abnormality“ níže.
c Vyrážka je souhrnný pojem, který zahrnuje makulopapulózní vyrážku, erytematózní vyrážku, svědivou vyrážku,
folikulární vyrážku, makulózní vyrážku, morbiliformní vyrážku, papulózní vyrážku, pustulózní vyrážku, vezikulózní
vyrážku, exfoliativní vyrážku, dermatitidu, akneiformní dermatitidu, alergickou dermatitidu, atopickou dermatitidu,
bulózní dermatitidu, exfoliativní dermatitidu, psoriaziformní dermatitidu, polékový kožní výsev a pemfigoid.
d Zaznamenáno také ve studiích mimo sloučená data. Frekvence je založena na expozici v rámci celého programu.
e Muskuloskeletální bolest je souhrnný pojem, který zahrnuje bolest zad, bolest kostí, muskuloskeletální bolest
hrudníku, muskuloskeletální diskomfort, myalgii, mezižeberní myalgii, bolest krku, bolest končetin a bolest páteře.
f Případ z postmarketingového použití g Zaznamenáno v klinických studiích a během postmarketingového použití.
h Onemocnění perikardu je souhrnný pojem zahrnující perikarditidu, perikardiální výpotek, srdeční tamponádu
a Dresslerův syndrom.
i Anemie je souhrnný pojem zahrnující kromě dalších příčin anemie anemii hemolytickou a autoimunní, snížení
hemoglobinu, anemii z nedostatku železa a snížení počtu červených krvinek.
j Zahrnuje adrenální insuficienci, akutní adrenokortikální insuficienci a sekundární adrenokortikální insuficienci.
k Zahrnuje encefalitidu a limbickou encefalitidu.
l Edém je souhrnný pojem zahrnující generalizovaný edém, periferní edém, periferní otok a otok.

Nivolumab v kombinaci s dalšími léčivými přípravky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Pokud je nivolumab podáván v kombinaci, je nutné se kvůli dalším informacím o bezpečnostním
profilu seznámit před zahájením léčby s SmPC léčivých přípravků.

Nivolumab v kombinaci s ipilimumabem Ve sloučeném datovém souboru zkoumajícím nivolumab podávaný v kombinaci s ipilimumabem
v rozmezí 6 až 47 měsíců byly nejčastějšími nežádoucími účinky vyrážka pyrexie horních cest dýchacích fatálních nežádoucích účinků bylo přisouzeno studovanému léku. Ve skupině pacientů léčených
nivolumabem v dávce 1 mg/kg v kombinaci s ipilimumabem v dávce 3 mg/kg byly únava vyrážka hlášeny s incidencí o ≥ 10 % vyšší, než byla četnost výskytu ve sloučeném datovém souboru
zkoumajícím nivolumab v kombinaci s ipilimumabem pacientů léčených nivolumabem v dávce 360 mg v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg
a chemoterapií byly anémie četnost výskytu ve sloučeném datovém souboru zkoumajícím nivolumab v kombinaci s ipilimumabem

Nivolumab v kombinaci s chemoterapií
Ve sloučeném datovém souboru nivolumabu v dávce 240 mg každé 2 týdny nebo 360 mg každé
týdny v kombinaci s chemoterapií napříč typy nádorů v rozmezí 12,1 až 20 měsíců pro adenokarcinom žaludku, GEJ nebo jícnu nebo ESCC nebo po
cyklech léčby resekovatelného NSCLC byly nejčastějšími nežádoucími účinky muskuloskeletální bolest a hypoalbuminemie u nivolumabu v kombinaci s chemoterapií, s 1,2 % nežádoucích účinků s fatálními důsledky
připisovaných nivolumabu v kombinaci s chemoterapií. Medián trvání léčby byl 6,44 měsíce 5,95; 6,80u chemoterapie pro adenokarcinom žaludku, GEJ nebo jícnu nebo ESCC. Při léčbě resekovatelného
NSCLC dostalo devadesát tři procent s chemoterapií.

Nivolumab v kombinaci s kabozantinibem

V souboru dat z podávání nivolumabu v dávce 240 mg každé 2 týdny v kombinaci s kabozantinibem v
dávce 40 mg jednou denně u RCC nejčastějšími nežádoucími účinky erytrodysestezie bolest břicha svědění dyspepsie spasmy nežádoucích účinků stupně 3–5 byl 78 %, z toho 0,3 % fatálních nežádoucích účinků bylo přisouzeno
studovanému léku.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky hlášené ve sloučeném datovém souboru u pacientů léčených nivolumabem
v kombinaci s ipilimumabem s chemoterapií v tabulce 7. Tyto účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou
definovány jako: velmi časté vzácné V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky nivolumabu v kombinaci s dalšími léčivými přípravky
Kombinace
s ipilimumabem
ní.RPELQDFH
V chemoterapií
Kombinace
s kabozantinibem
Infekce aVelmi časté infekce horních cest
dýchacích
infekce horních cest dýchacích
Časté pneumonie, bronchitida,
konjuktivitida
zánět horních cest
dýchacích, pneumoniea
pneumonie
Vzácné aseptická meningitida
Kombinace
s ipilimumabem
ní.RPELQDFH
V chemoterapií
Kombinace
s kabozantinibem
Poruchy krve aVelmi časté anémieb,i,
trombocytopenieb,
leukopenieb, lymfopenieb,
neutropenieb
neutropenieb, anémieb,i,
leukopenieb,
lymfopenieb,
trombocytopenieb
anémieb, trombocytopenieb,
leukopenieb, lymfopenieb,
neutropenieb
ČastéMéně časté一lymfohistiocytóza 
Poruchy imunitního systému
Častéz uvolnění cytokinůhypersensitivita
hypersensitivita, reakce
související s infuzí
z XYROQ
QtK\SHUVHQVLWLYLWDanafylaktické reakceMéně časté一Endokrinní poruchy
Velmi častéČasté桹桹hypotyreóza,
hypertyreóza
adrenální insuficience
Méně časté瑹桹搀楡栀Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté桹灥桹snížená chuť k桹桹灥桹snížená chuť k桹灥桹tělesné hmotnosti
ýDVWp dehydratace,
hypoalbuminemie,
hypofosfatemie, snížení
tělesné hmotnosti
hypofosfatemie dehydratace
0pQ
Vzácné syndrom nádorového
rozpadu

Není známo syndrom nádorového
rozpadug

Kombinace
s ipilimumabem
ní.RPELQDFH
V chemoterapií
Kombinace
s kabozantinibem
Poruchy nervového systému 
Velmi časté bolest hlavy, závratě periferní neuropatie dysgeuzie, závrať, bolest
hlavy
Časté periferní neuropatie parestezie, závrať, bolest
hlavy
periferní neuropatie
Méně časté polyneuropatie, obrna
nervus peroneus,
autoimunitní neuropatie
a n. abducensencefalitida, myasthenia
gravis
autoimunitní encefalitida,
Guillainův-Barrého syndrom,
myastenický syndrom
Vzácné GuillainůvGuillainův 
Poruchy ucha a labyrintu
ČastéPoruchy oka
Častévidění 
suché oko, rozmazané vidění 
Méně častéův syndrom 
Srdeční poruchy
ČastéMéně častéarytmiemyokarditida myokarditida
Není známo perikardiální poruchyh
Cévní poruchy
Velmi častéČastétrombózaRespirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi častéČasté灮pleurální výpotek, epistaxe 
Gastrointestinální poruchy
Velmi častéprůjem究břicha, zácpa 
průjem, zvracení, nauzea,
břicha, dyspepsie 
Časté歯ústech, sucho v ústech,
hemoroidy
0pQ
WHQNpKRVzácné perforace střeva Kombinace
s ipilimumabem
ní.RPELQDFH
V chemoterapií
Kombinace
s kabozantinibem
Poruchy jater aČasté hepatitida hepatitida
Méně časté hepatitida
Poruchy kůže aVelmi časté vyrážkac, svědění vyrážkac syndrom palmoplantární
erytrodysestezie, vyrážkac,
svědění 
Častésuchá kůže, erytém
syndrom palmoplantární
erytrodysestezie,
svědění, kožní
hyperpigmentace,
alopecie, suchá kůže,
erytém
DORSHFLH]P
Q\Méně časténekrolýzaa,d, lichen
sclerosus, jiná lichenoidní
onemocnění 
一lichenoidní onemocnění 
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté慲Časté慲Méně časté瀀těl
Vzácné spondylartropatie,
Sjögrenův syndrom,
rabdomyolýzaa

Poruchy ledvin a močových cest
Velmi častéČastéMéně časténeinfekční cystitidaCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi častéúnava, 灹edému~QDYDýDVWp bolest na hrudi, bolest,
zimnice
malátnost bolest, bolest na hrudi
Kombinace
s ipilimumabem
ní.RPELQDFH
V chemoterapií
Kombinace
s kabozantinibem
Vyšetření 
Velmi časté zvýšená alkalická
fosfatázab, zvýšená hladina
ASTb, zvýšená hladina
ALTb, zvýšení celkového
bilirubinub, zvýšený
kreatininb, zvýšená
amylázab, zvýšená lipázab,
hyponatremieb,
hyperkalemieb,
hypokalemieb,
hyperkalcemieb,
hypokalcemieb
hypokalcemieb, zvýšené
慭桹amylázab,
hypomagnezemieb,
zvýšená alkalická
fosfatázab, hypokalemieb,
zvýšený kreatininb,
zvýšená lipázab,
hyperkalemieb, zvýšení
celkového bilirubinub
zvýšená alkalická fosfatázazvýšená hladina ALTb,
zvýšená hladina ASTb,
zvýšení celkového bilirubinub,
zvýšený kreatininb, zvýšená
amylázab, zvýšená lipázab,
hypokalemieb,
hypomagnezemieb,
hyponatremieb,
hypokalcemieb,
hyperkalcemieb,
hypofosfatemieb,
hyperkalemieb,
hypermagnezemieb,
hypernatremieb
Časté桹灥zvýšený tyreostimulační
hormon, zvýšená
gamaglutamyltransferáza
hypernatremieb,
hyperkalcemieb,
hypermagnezemieb
zvýšená hladina cholesterolu
Četnosti nežádoucích účinků uvedené v tabulce 7 nelze zcela připsat nivolumabu samotnému nebo v kombinaci s dalšími
léčivými přípravky, ale může se na nich podílet i základní onemocnění nebo léčivé přípravky používané v kombinaci.
a Fatální případy byly hlášeny v dokončených nebo pokračujících klinických studiích.
b Frekvence laboratorních údajů odrážejí podíl pacientů, kteří měli zhoršení z výchozí hodnoty v laboratorních
měřeních. Viz „Popis vybraných nežádoucích účinků; laboratorní abnormality“ níže.
c Vyrážka je souhrnný pojem, který zahrnuje makulopapulózní vyrážku, erytematózní vyrážku, svědivou vyrážku,
folikulární vyrážku, makulózní vyrážku, morbiliformní vyrážku, papulózní vyrážku, pustulózní vyrážku,
papuloskvamózní vyrážku, vezikulózní vyrážku, generalizovanou vyrážku, exfoliativní vyrážku, dermatitidu,
akneiformní dermatitidu, alergickou dermatitidu, atopickou dermatitidu, bulózní dermatitidu, exfoliativní dermatitidu,
psoriaziformní dermatitidu, polékový kožní výsev, nodulární vyrážku a pemfigoid.
d Zaznamenáno také ve studiích mimo sloučená data. Frekvence je založena na expozici v rámci celého programu.
e Muskuloskeletální bolest je souhrnný pojem, který zahrnuje bolest zad, bolest kostí, muskuloskeletální bolest
hrudníku, muskuloskeletální diskomfort, myalgii, interkostální myalgii, bolest krku, bolest končetin a bolest páteře.
f Případ z postmarketingového použití g Zaznamenáno v klinických studiích a během postmarketingového použití.
h Onemocnění perikardu je souhrnný pojem zahrnující perikarditidu, perikardiální výpotek, srdeční tamponádu
a Dresslerův syndrom.
i Anémie je souhrnný pojem zahrnující kromě dalších příčin anémie anémii hemolytickou a autoimunní, snížení
hemoglobinu, anémii z nedostatku železa a snížení počtu erytrocytů.
j Trombóza je souhrnný pojem, který zahrnuje trombózu portální žíly, trombózu plicních žil, trombózu plic, trombózu
aorty, trombózu tepen, hlubokou žilní trombózu, trombózu pánevních žil, trombózu duté žíly, žilní trombózu,
trombózu žil končetin.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s dalšími léčivými přípravky je spojován s imunitně
podmíněnými nežádoucími účinky. Pokud byla zvolena vhodná léčba, ve většině případů došlo k
vyléčení těchto imunitně podmíněných nežádoucích účinků. Trvalé ukončení léčby si tyto účinky
vyžádaly obecně u více pacientů léčených kombinací nivolumabu s dalšími přípravky než u pacientů
léčených nivolumabem v monoterapii. V tabulce 8 je podle léčebných režimů uveden procentuální
výskyt pacientů s imunitně podmíněnými nežádoucími účinky, které vedly k ukončení léčby. Dále je
v tabulce 8 podle léčebných režimů uveden procentuální výskyt pacientů, kteří vyžadovali z důvodu
nežádoucího účinku podání vysokých dávek kortikosteroidů prednisonu denně
Tabulka 8: Imunitně podmíněné nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby nebo vyžadující
vysoké dávky kortikosteroidů podle dávkovacího režimu nivolumabem, nivolumab v kombinaci s ipilimumabem nís kabozantinibem Monoterapie
nivolumabem
%
Nivolumab
v kombinaci
s ipilimumabem
nebo bez ní%
Nivolumab
v kombinaci
s chemoterapií
%
Nivolumab
v kombinaci
s kabozantinibem
%
Imunitně podmíněné nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby
Pneumonitida 1,4 2,5 2,1 2,Kolitida 1,2 6 2,1 2,Hepatitida 1,1 5 1,0 4,Nefritida a renální dysfunkce 0,3 1,2 3,0 0,Endokrinopatie 0,5 2,0 0,5 1,Kožní　ⰱImunitně podmíněné nežádoucí účinky vyžadující vysoké dávky kortikosteroidůa,b
Pneumonitida 65 59 59 Kolitida 14 32 8 Hepatitida 21 37一䔀湤Kožníb frekvence vychází z počtu pacientů, u kterých se vyskytl imunitně podmíněný nežádoucí účinek

Imunitně podmíněná pneumonitida
U pacientů léčených nivolumabem v monoterapii byl výskyt pneumonitidy, včetně intersticiálního
plicního procesu a infiltrace plic, hlášen u 3,3 % pacientů účinků byla 1. nebo 2. stupně závažnosti, hlášeny u 0,9 % Nežádoucí účinky stupně 3 byly hlášeny u 0,7 % Šest pacientů K vyléčení došlo u 107 pacientů 109,1+
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem výskyt pneumonitidy včetně intersticiálního plicního procesu 6,9 % stupně 2, 3 a 4 byly hlášeny u 3,5 % Čtyři pacienti K vyléčení došlo u 119 pacientů
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s chemoterapií byl výskyt pneumonitidy včetně
intersticiálního plicního procesu 4,8 % Střední čas do nástupu byl 24,1 týdne střední dobou do vyléčení 10,4 týdne
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s kabozantinibem byl výskyt pneumonitidy včetně
intersticiálního plicního procesu 5,6 % pacientů a 1,6 % vyléčení došlo u 14 pacientů 2,1-60,7+ týdne
Imunitně podmíněná kolitida
U pacientů léčených nivolumabem v monoterapii byl výskyt průjmu, kolitidy či častého
vyprazdňování stolice hlášen u 15,4 % pacientů 2. stupně závažnosti, 1. stupeň závažnosti byl hlášen u 9,9 % u 4,0 % vyléčení došlo u 639 pacientů
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem výskyt průjmu nebo kolitidy 27,7 % následky. Střední čas do nástupu byl 1,4 měsíce nivolumabem v dávce 1 mg/kg v kombinaci s ipilimumabem v dávce 3 mg/kg byl výskyt průjmu nebo
kolitidy 46,7 %, včetně případů stupně 2
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s chemoterapií byl výskyt průjmu nebo kolitidy
26,4 % a 0,5 % 4,3 týdne 1,4 týdne
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s kabozantinibem byl výskyt průjmu, kolitidy, častých
stolic nebo enteritidy 59,1 % a 6,3 % 12,9 týdne
Imunitně podmíněná hepatitida
U pacientů léčených nivolumabem v monoterapii byl výskyt abnormálních testů funkce jater hlášen
u 8,0 % pacientů závažnosti byl hlášen u 4,3 % Nežádoucí účinky 3. a 4. stupně závažnosti byly hlášeny u 1,6 % pacientů. Střední čas do nástupu byl 10,6 týdne
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem výskyt abnormálních výsledků jaterních testů hlášen u 19,2 % pacientů stupně 2, 3 a 4 byly hlášeny u 4,2 % Střední čas do nástupu byl 1,9 měsíce střední dobou do vyléčení 5,3 týdne v dávce 1 mg/kg v kombinaci s ipilimumabem v dávce 3 mg/kg byl výskyt abnormálních výsledků
jaterních testů 30,1 % včetně případů stupně 2
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s chemoterapií byl výskyt abnormálních výsledků
jaterních testů 20 %, K vyléčení došlo u 202 pacientů
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s kabozantinibem byl výskyt abnormalit jaterních
testů 41,6 % 0,6 % došlo u 101 pacientů
Imunitně podmíněná nefritida a renální dysfunkce
U pacientů léčených nivolumabem v monoterapii byl výskyt nefritidy a renální dysfunkce hlášen
u 2,6 % pacientů závažnosti byl hlášen u 1,5 % Nežádoucí účinky 3. a 4. stupně závažnosti byly hlášeny u 0,4 % pacientů. Střední čas do nástupu byl 12,1 týdne
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem výskyt nefritidy nebo renální dysfunkce 6,1 % u 2,3 % fatální následky. Střední čas do nástupu byl 2,5 měsíce u 97 pacientů
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s chemoterapií byl výskyt nefritidy nebo renální
dysfunkce 8,8 % nástupu byl 9,6 týdne vyléčení 11,1 týdne
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s kabozantinibem byl výskyt nefritidy, imunitně
zprostředkované nefritidy, selhání ledvin, akutního poškození ledvin, zvýšení kreatininu v krvi nebo
zvýšení močoviny v krvi 10,0 % 1,3 % došlo u 18 pacientů
Imunitně podmíněná endokrinopatie
U pacientů léčených nivolumabem v monoterapii byl výskyt poruch štítné žlázy, včetně hypotyreózy
a hypertyreózy, hlášen u 13,0 % pacientů závažnosti: 1. stupeň závažnosti byl hlášen u 6,6 % hypopituitarismus adrenokortikální insuficience, akutní adrenokortikální insuficience a snížení adrenokortikotropinu
v krvidiabetické ketoacidózyendokrinopatií byl 11,1 týdne doby do vyléčení byl 48,6 týdne
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem výskyt poruch štítné žlázy 22,9 % u 12,5 % hypofyzitidyHypopituitarismus stupně 2 a 3 se vyskytl u 0,8 % Adrenální insuficience u 2,3 % 1., 2., 3. a 4. stupně se vyskytl u 0,1 % Střední čas do nástupu těchto endokrinopatií byl 2,1 měsíce u 201 pacientů
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s chemoterapií byl výskyt poruch štítné žlázy 10,8 %,
stupně 3 se vyskytla u < 0,1 % pacientů diabetu mellitu 1. typu a fulminantního diabetu mellitu 1. typu diabetické ketoacidózy v rozpětí od 0,4 do 221,6+ týdne.

U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s kabozantinibem byl výskyt poruch štítné žlázy
43,1 % insuficience Případy adrenální insuficience stupně 2 a 3 byly hlášeny u 2,2 % pacientů. Střední čas do nástupu těchto endokrinopatií byl 12,3 týdne vyléčení došlo u 50 pacientů
Imunitně podmíněné kožní nežádoucí účinky
U pacientů léčených nivolumabem v monoterapii byl výskyt vyrážky 30,0 % nežádoucích účinků byla 1. stupně závažnosti, hlášeny byly u 22,8 % Nežádoucí účinky 2. a 3. stupně závažnosti byly hlášeny u 5,9 % pacientů. Střední čas do nástupu byl 6,7 týdne
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem výskyt vyrážky 46,2 % K vyléčení došlo u 671 pacientů v dávce 3 mg/kg byl výskyt vyrážky 65,2 %, včetně případů stupně 2
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s chemoterapií byl výskyt vyrážky 24,1 %
Střední čas do nástupu byl 6,6 týdne střední dobou do vyléčení 13,6 týdne
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s kabozantinibem byl výskyt vyrážky 62,8 %
Střední čas do nástupu byl 6,14 týdne
Byly pozorovány vzácné případy SJS nebo TEN, některé z nich s fatálními následky
Reakce na infuzi
U pacientů léčených nivolumabem v monoterapii byl výskyt přecitlivělosti/reakce na infuzi 4,0 %

U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem výskyt hypersenzitivity / infuzních reakcí 4,9 % u 2,1 % pacientů s MPM léčených nivolumabem v dávce 3 mg/kg v kombinaci s ipilimumabem v dávce
mg/kg byl výskyt hypersenzitivity / infuzních reakcí 12 %.

U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s chemoterapií byl výskyt hypersenzitivity / infuzních
reakcí 9,8 % a 0,2 %
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s kabozantinibem byl výskyt hypersenzitivity /
infuzních reakcí 2,5 % byly hlášeny u 0,3 %
Komplikace alogenní HSCT u klasického Hodgkinova lymfomu
Rychlý nástup GVHD byl hlášen v souvislosti s použitím nivolumabu před i po alogenní HSCT bod 4.4U 62 hodnocených pacientů ze dvou cHL studií, kteří podstoupili alogenní HSCT po ukončení
monoterapie nivolumabem, byla hlášena akutní GVHD stupně 3 nebo 4 u 17/62 pacientů Hyperakutní GVHD definovaná jako GVHD, která se objeví do 14 dnů po infuzi kmenových buněk,
byla hlášena u 4 pacientů infekční příčiny byl hlášen u 6 pacientů použity u 4 pacientů a 3 z nich na ně odpovídali. Venookluzivní choroba jater se vyskytla u dvou
pacientů, jeden z nich na GVHD a multiorgánové selhání zemřel. Devatenáct z 62 pacientů zemřelo na komplikace alogenní HSCT po nivolumabu. U těchto 62 pacientů činil medián doby
následného sledování po alogenní HSCT 38,5 měsíce
Zvýšené jaterní enzymy při léčbě nivolumabem v kombinaci s kabozantinibem u RCC
V klinické studii u dříve neléčených pacientů s RCC léčených nivolumabem v kombinaci
s kabozantinibem byl u pacientů s pokročilým RCC pozorován vyšší výskyt zvýšení hladiny ALT
stupně 3 a 4 zvýšeným ALT nebo AST stupně ≥ 2 106,6 týdnevyléčení na stupeň 0-1 došlo u 91 % pacientů se střední dobou do vyléčení 2,3 týdne 108,1+ týdneznovu léčeni buď nivolumabem nebo oběma uvedenými připravky v kombinaci zvýšení AST stupně ≥ 2 u 3 pacientů užívajících přípravek OPDIVO, u 4 pacientů užívajících
kabozantinib a u 8 pacientů užívajících přípravek OPDIVO i kabozantinib v kombinaci.

Laboratorní abnormality
U pacientů léčených nivolumabem v monoterapii bylo procento pacientů, u kterých došlo k posunu
z výchozích hodnot na 3. nebo 4. stupeň laboratorní abnormality, následující: 3,4 % mělo anemii
1,7 % mělo zvýšenou alkalickou fosfatázu, 2,6 % zvýšené AST, 2,3 % zvýšené ALT, 0,8 % zvýšený
celkový bilirubin, 0,7 % mělo zvýšený kreatinin, 2,0 % hyperglykemii, 0,7 % hypoglykemii, 3,8 %
zvýšenou amylázu, 6,9 % zvýšenou lipázu, 4,7 % hyponatremii, 1,6 % hyperkalemii, 1,3 %
hypokalemii, 1,1 % hyperkalcemii, 0,6 % hypermagnezemii, 0,4 % hypomagnesemii, 0,6 %
hypokalcemii, 0,6 % hypoalbuminemii a < 0,1 % hypernatremii.

U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem podíl pacientů, u kterých došlo ke zhoršení z výchozích hodnot na 3. nebo 4. stupeň laboratorní
abnormality, následující: 4,9 % mělo anemii, 1,5 % trombocytopenii, 2,3 % leukopenii, 7,3 %
lymfopenii, 3,4 % neutropenii, 2,9 % zvýšenou alkalickou fosfatázu, 7,3 % zvýšenou hladinu AST,
8,4 % zvýšenou hladinu ALT, 1,2 % zvýšený celkový bilirubin, 1,6 % zvýšený kreatinin, 5,8 %
hyperglykemii, 8,4 % zvýšenou amylázu, 16,7 % zvýšenou lipázu, 0,8 % hypokalcemii, 0,2 %
hypernatremii, 1,0 % hyperkalcemii, 1,9 % hyperkalemii, 0,5 % hypermagnezemii, 3,4 % hypokalemii
a 9,8 % hyponatremii.
U pacientů léčených nivolumabem v dávce 1 mg/kg v kombinaci s ipilimumabem v dávce 3 mg/kg byl
vyšší podíl pacientů, u kterých došlo ke zhoršení z výchozích hodnot na 3. nebo 4. stupeň z hlediska
zvýšené hladiny ALT
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s chemoterapií byl podíl pacientů, u kterých došlo ke
zhoršení z výchozích hodnot na 3. nebo 4. stupeň laboratorní abnormality následující: 14,5 % mělo
anémii, 5,4 % trombocytopenii, 10,7 % leukopenii, 14,0 % lymfopenii, 25,7 % neutropenii, 2,4 %
zvýšenou alkalickou fosfatázu, 3,6 % zvýšené AST, 2,7 % zvýšené ALT, 1,9 % zvýšený celkový
bilirubin, 1,2 % zvýšený kreatinin, 4,6 % zvýšenou amylázu, 5,6 % zvýšenou lipázu, 0,5 %
hypernatremii, 7,8 % hyponatremii, 1,6 % hyperkalemii, 6,4 % hypokalemii, 0,9 % hyperkalcemii,
1,8 % hypokalcemii, 1,7 % hypomagnezemii, 3,4 % hyperglykemii a 0,6 % hypoglykemii.

U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s kabozantinibem byl podíl pacientů, u kterých došlo
ke zhoršení z výchozí hodnoty na abnormální laboratorní hodnotu stupně 3 nebo 4, následující: 3,5 %
u anémie 3,5 % u neutropenie, 3,2 % u zvýšení alkalické fosfatázy, 8,2 % u zvýšení AST, 10,1 % u zvýšení
ALT, 1,3 % u zvýšení celkového bilirubinu, 1,3 % u zvýšení kreatininu, 11,9 % u zvýšení amylázy,
15,6 % u zvýšení lipázy, 3,5 % u hyperglykemie, 0,8 % u hypoglykemie, 2,2 % u hypokalcemie,
0,3 % u hyperkalcemie, 5,4 % u hyperkalemie, 4,2 % u hypermagnezemie, 1,9 % u hypomagnesemie,
3,2 % u hypokalemie, 12,3 % u hyponatremie a 21,2 % u hypofosfatemie.

Imunogenita
Z 3529 pacientů, kteří byli léčeni 3 mg/kg nebo 240 mg monoterapií nivolumabem každé dva týdny a
u nichž bylo možno hodnotit přítomnost protilátky proti léku, mělo 328 pacientů na protilátky proti léku vzniklé během léčby, přičemž test na neutralizační protilátky byl pozitivní
u 21 pacientů Společné podávání s chemoterapií neovlivnilo imunogenitu nivolumabu. Z pacientů léčených
nivolumabem v dávce 240 mg každé 2 týdny nebo 360 mg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií
a u nichž bylo možno hodnotit přítomnost protilátky proti léku, mělo 7,5 % pozitivní test na protilátky
proti léku vzniklé během léčby, přičemž test na neutralizační protilátky byl pozitivní u 0,5 %.

U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a hodnotitelných na přítomnost
protilátek proti nivolumabu byl výskyt protilátek proti nivolumabu 26,0 % při podávání nivolumabu
v dávce 3 mg/kg a ipilimumabu v dávce 1 mg/kg každé 3 týdny, 24,9 % při podávání nivolumabu
v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny a ipilimumabu v dávce 1 mg/kg každých 6 týdnů a 37,8 % při
podávání nivolumabu v dávce 1 mg/kg a ipilimumabu v dávce 3 mg/kg každé 3 týdny. Výskyt
neutralizačních protilátek proti nivolumabu byl 0,8 % při podávání nivolumabu v dávce 3 mg/kg a
ipilimumabu v dávce 1 mg/kg každé 3 týdny, 1,5 % při podávání nivolumabu v dávce 3 mg/kg každé
týdny a ipilimumabu v dávce 1 mg/kg každých 6 týdnů a 4,6 % při podávání nivolumabu v dávce
mg/kg a ipilimumabu v dávce 3 mg/kg každé 3 týdny. U pacientů hodnotitelných na přítomnost
protilátek proti ipilimumabu se incidence protilátek proti ipilimumabu pohybovala v rozmezí 6,3 až
13,7 % a neutralizačních protilátek proti ipilimumabu v rozmezí 0 až 0,4 %.

U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií a hodnotitelných na
přítomnost protilátek proti nivolumabu nebo neutralizačních protilátek proti nivolumabu byl výskyt
protilátek proti nivolumabu 33,8 % a výskyt neutralizačních protilátek 2,6 %. U pacientů léčených
nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií, u nichž bylo možné vyhodnotit přítomnost
protilátek proti ipilimumabu nebo neutralizačních protilátek proti ipilimumabu, byl výskyt protilátek
proti ipilimumabu 7,5 % a neutralizačních protilátek 1,6 %.

Přestože v případě, že byly přítomny protilátky proti nivolumabu, clearance nivolumabu vzrostla
o 20 %, nebyla přítomnost protilátek spojena se snížením účinnosti či změnou profilu toxicity, jak
vyplývá z analýzy farmakokinetiky a odpovědi na expozici, a to u monoterapie i kombinace.

Pediatrická populace
V klinické studii CA209070 byla hodnocena bezpečnost nivolumabu v monoterapii týdnys ipilimumabem 1 mg/kg každé 3 týdny u prvních 4 dávek, a dále 3 mg/kg nivolumabu v monoterapii
každé 2 týdnypokročilého melanomu. Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů byl obecně podobný jako
u dospělých léčených nivolumabem v monoterapii nebo v kombinaci s ipilimumabem. Nebyly
pozorovány žádné nové bezpečnostní signály. Údaje o dlouhodobé bezpečnosti v případě užívání
nivolumabu u dospívajících ve věku od 12 let nejsou dostupné.

Nejčastějšími nežádoucími účinky v monoterapii byly únava hlášených u nivolumabu v monoterapii byla stupně závažnosti 1 nebo 2. Dvacet jedna pacientů mělo jeden nebo více nežádoucích účinků stupně 3 a 4.
Nejčastějšími nežádoucími účinky v kombinaci s ipilimumabem byly únava nežádoucích účinků hlášených u nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem byla stupně závažnosti nebo 2. Deset pacientů
V klinické studii CA209908 se 151 pediatrickými pacienty s primárními nádory centrálního nervového
systému studií s dospělými napříč indikacemi pozorovány žádné nové bezpečnostní signály.

Starší pacienti
Celkově nebyly hlášeny žádné rozdíly v bezpečnosti mezi staršími EC nebo GEJC ve věku 75 let a starších jsou příliš omezené, aby bylo možno pro tuto populaci
vyvodit závěry jsou omezené bylo možno pro tuto populaci vyvodit závěry U pacientů s MPM byl vyšší výskyt závažných nežádoucích účinků a výskyt ukončení léčby v
důsledku nežádoucích účinků u pacientů ve věku 75 let nebo starších všemi pacienty, kteří dostávali nivolumab v kombinaci s ipilimumabem U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s kabozantinibem jsou údaje od pacientů s RCC ve
věku 75 let a starších příliš omezené, aby bylo možno pro tuto populaci vyvodit závěry
Porucha funkce jater nebo ledvin
Ve studii neskvamózního NSCLC jater a ledvin srovnatelný s celkovou populací. Tyto výsledky je třeba interpretovat s opatrností
vzhledem k malé velikosti vzorku u jednotlivých podskupin.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.