Opdivo

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo,
inhibitory PD-1/PDL-1 L01FF01.

Mechanismus účinku
Nivolumab je humánní monoklonální protilátka receptor označovaný jako PD-1 s PD-L1 a PD-L2. Receptor PD-1 je negativním regulátorem aktivity T-buněk a bylo dokázáno, že se
účastní kontroly imunitní odpovědi T-buněk. Vazba receptoru PD-1 na ligandy PD-L1 a PD-L2, které
jsou exprimovány na antigen prezentujících buňkách nebo mohou být na nádorových či jiných
buňkách v mikroprostředí nádoru, má za následek inhibici proliferace T-buněk a blokádu sekrece
cytokinů. Nivolumab zesiluje odpověď T-buněk, včetně protinádorové odpovědi, blokádou vazby
receptoru PD-1 na ligandy PD-L1 a PD-L2. Na syngenních myších modelech vedla blokační aktivita
PD-1 k omezení růstu nádoru.

Kombinovaná terapie nivolumabem inhibiční funkci T buněk ve srovnání s efektem samostatného podání jednotlivých přípravků
a prokázala tak vyšší protinádorovou účinnost v léčbě metastazujícího melanomu. Na syngenních
myších modelech nádorů vedla dvojí blokační aktivita PD-1 a CTLA-4 k synergickému
protinádorovému působení.

Klinická účinnost a bezpečnost

Na základě modelování vlivu dávky/expozice na účinnost a bezpečnost nebyly nalezeny žádné
klinicky signifikantní rozdíly v účinnosti a bezpečnosti mezi dávkou nivolumabu ve výši 240 mg
každé 2 týdny a ve výši 3 mg/kg každé 2 týdny. U adjuvantní léčby melanomu, pokročilého melanomu
a pokročilého RCC nebyly na základě tohoto modelování nalezeny klinicky signifikantní rozdíly ani
mezi dávkou nivolumabu ve výši 480 mg každé 4 týdny a ve výši 3 mg/kg každé 2 týdny.

Melanom

Léčba pokročilého melanomu

Randomizovaná studie fáze 3 vs. dakarbazin Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii v léčbě pokročilého
zaslepené studii fáze 3 potvrzeným, dosud neléčeným, BRAF wild-type melanomem ve stadiu III nebo IV a se skóre fyzické
aktivity podle ECOG 0 nebo 1. Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivním autoimunitním
onemocněním, očním melanomem, nebo aktivními mozkovými či leptomeningeálními metastázami.

Celkem 418 pacientů bylo randomizováno, aby užívali buď nivolumab intravenózně po dobu 60 minut v dávce 3 mg/kg každé dva týdny, nebo dakarbazin 1000 mg/m2 každé 3 týdny. Randomizace byla stratifikována podle statusu nádorového PD-L1 a
metastatického stadia pozorován klinický přínos, nebo do doby, než léčba přestala být tolerována. Léčba po progresi
onemocnění byla povolena u pacientů, u kterých stále měla klinický přínos a nevyskytovaly se
významné nežádoucí účinky studovaného léku léčby na tumor s pomocí kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů po 9 týdnech od randomizace a opakovalo se každých 6 týdnů první rok a poté každých 12 týdnů.
Primárním měřítkem účinnosti bylo celkové přežití byly zkoušejícím hodnocené PFS a objektivní výskyt odpovědi Charakteristiky při vstupu do studie byly mezi skupinami vyvážené. Medián věku byl 65 let
aktivity 0 nemoci. Sedmdesát čtyři procent pacientů mělo kožní melanom a 11 % mělo slizniční melanom; 35 %
pacientů mělo PD-L1 pozitivní melanom Šestnáct procent pacientů užívalo před tím adjuvantní léčbu; nejčastější adjuvantní léčbou bylo
podávání interferonu pacientů mělo při vstupu do studie laktátdehydrogenázu
Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS jsou znázorněny na obrázku 1.

Obrázek 1: Kaplanovy-Meierovy křivky OS

Celkové přežití
Počet subjektů s rizikem
Nivolumab
210 185 150 105 45 8 Dakarbazin
208 177 
 Nivolumab  
Pozorovaný přínos v celkovém přežití byl shodně prokázán napříč podskupinami pacientů, včetně
podskupin podle výchozího ECOG skóre fyzické aktivity, M stadia, anamnézy metastáz mozku, či
podle úrovně LDH na počátku léčby. Přínos v celkovém přežití byl pozorován bez ohledu na to, zda
měli pacienti tumory typu PD-L1 negativní nebo PD-L1 pozitivní tumoru nad nebo pod hraničními hodnotami 5 % nebo 10 %
Dostupné údaje ukazují, že nástup účinku nivolumabu má takové zpoždění, že výhodnost léčby
nivolumabem nad chemoterapií se může dostavit za 2 až 3 měsíce.

Výsledky účinnosti jsou zachyceny v tabulce 9.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti nivolumab 
dakarbazin 
Celkové přežití
Případy 50 Poměr rizik 0,99,79% CI 95% CI p-hodnota < 0,
Medián Výskyt v 6 měsících 84,1 ve 12 měsících 72,9
Pravděpodobnost přežití

nivolumab
dakarbazin
Přežití bez progrese
Případy 108 Poměr rizik 0,95% CI p-hodnota < 0,
Medián Výskyt v 6 měsících 48,0 ve 12 měsících 41,8
Objektivní odpověď 84 Míra relativního rizika ratio4,06 p-hodnota < 0,
Kompletní odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění
Medián doby trvání odpovědi
Měsíce
Medián doby do nástupu
odpovědi

Měsíce „+“ označuje cenzorované sledování.

Randomizovaná studie fáze 3 vs. chemoterapie Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii pro léčbu pokročilého
studii fáze 3 ipilimumabem, a pokud byli pozitivní na mutaci BRAF V600, pak progredovali při léčbě inhibitorem
BRAF kinázy nebo po ní. Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním,
očním melanomem, aktivními mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami nebo se známými
předchozími nežádoucími účinky vysokého stupně spojených s ipilimumabem CTCAE v4.0
Celkem 405 pacientů bylo randomizováno, aby užívali buď nivolumab intravenózně po 60 minut v dávce 3 mg/kg každé dva týdny, nebo chemoterapii podávána dle volby zkoušejícího, a to buď dakarbazin karboplatina stratifikována podle BRAF a nádorového PD-L1 stavu a výskytu nejlepší odpovědi na předchozí léčbu
ipilimumabem.

Společným primárním měřítkem účinnosti byla potvrzená ORR u prvních 120 pacientů léčených
nivolumabem, měřená nezávislou radiologickou kontrolní komisí verze 1.1, a srovnání OS u nivolumabu oproti chemoterapii. Další hodnocení účinnosti zahrnovalo
nástup odpovědi a její trvání.

Medián věku byl 60 let pacientů bylo skóre fyzické aktivity ECOG 0 a u 39 % pacientů bylo 1. Většina při vstupu do studie stadium M1c choroby. Třicet sedm procent pacientů mělo kožní melanom a 10 %
mělo mukózní melanom. Počet předchozích poskytnutých systémových terapií byl 1 u 27 % pacientů,
u 51 % pacientů, a > 2 u 21 % pacientů. Dvacet dva procent pacientů mělo nádory, které byly dle
testování pozitivní na BRAF mutaci a 50 % pacientů mělo nádory, které byly posouzeny jako PD-Lpozitivní. Celkem 64 % pacientů nemělo žádný prospěch z předchozí léčby ipilimumabem nebo SDv anamnéze metastázy v mozku pacientů s LDH na počátku větším než ULN
V době této konečné analýzy ORR byly analyzovány výsledky od 120 pacientů léčených
nivolumabem a 47 pacientů léčených chemoterapií, kteří měli za sebou minimálně 6 měsíců
následného sledování. Výsledky účinnosti léčby jsou zachyceny v tabulce 10.

Tabulka 10: Nejlepší celková odpověď, nástup a doba trvání odpovědi nivolumab 
chemoterapie 
Potvrzená objektivní odpověď
Kompletní odpověď Stabilní onemocnění
Medián doby trvání odpovědi Měsíce
Medián doby do nástupu odpovědi Měsíce
Dostupné údaje ukazují, že nástup účinku nivolumabu má takové zpoždění, že výhodnost léčby
nivolumabem nad chemoterapií se může dostavit za 2 až 3 měsíce.

Aktualizovaná analýza U všech randomizovaných pacientů činil ORR ve skupině nivolumabu 27,2 % a ve skupině chemoterapie 9,8 % chemoterapie 1,03
V konečné analýze OS nebyly shledány žádné statisticky významné rozdíly mezi nivolumabem a
chemoterapií. V primární analýze OS nebyly zohledněny následné léčby, přičemž v rameni
s chemoterapií dostávalo následně léčbu anti-PD1 54 pacientů úbytkem pacientů, nevyvážeností následných terapií a rozdíly ve výchozích faktorech. V rameni
nivolumabu bylo více pacientů se špatnými prognostickými faktory metastázy
Účinnost podle BRAF statusu: Objektivní odpovědi na nivolumab cílového parametruv podskupině s BRAF pozitivní mutací byl 17 % 2,4; 29,2BRAF wild-type pacientů.

HR u PFS byl pro nivolumab vs. chemoterapie 1,58 BRAF mutaci a 0,82 vs. chemoterapie 1,32 0,62; 1,11
Účinnost podle exprese PD-L1 na nádorových buňkách: Objektivní odpovědi na nivolumab byly
pozorovány nezávisle na expresi PD-L1 na nádorových buňkách. Nicméně role tohoto biomarkeru

U pacientů s expresí nádorového PD-L1 ≥ 1 %, byla ORR u nivolumabu 33,5 % 26,7; 40,9PD-L1 < 1 % byla ORR podle IRRC 13,0 % 2,5; 31,2
HR u PFS u nivolumabu vs. chemotherapie byl 0,76 nádorového PD-L1 ≥ 1 % a 1,92
HR u OS u nivolumabu vs. chemotherapie byl 0,69 nádorového PD-L1 ≥ 1 % a 1,52
Tyto analýzy podskupin je třeba interpretovat opatrně vzhledem k malé velikosti podskupin
a nepřítomnosti statisticky významného rozdílu v OS u všech randomizovaných populací.

Otevřená studie fáze 1 s eskalací dávky Bezpečnost a snášenlivost nivolumabu byly zkoumány v otevřené studii fáze 1 s eskalací dávky
u různých typů nádorů, včetně maligního melanomu. Z 306 pacientů, kteří podstoupili předchozí
léčbu, zahrnutých do studie mělo 107 pacientů melanom a dostávali nivolumab v dávce 0,1 mg/kg,
0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg nebo 10 mg/kg. V této pacientské populaci byla objektivní odpověď
hlášena u 33 pacientů doba přežití bez progrese byla 3,7 měsíce 35 % v délce 45 měsíců
Jednoramenná studie fáze 2 Studie CA209172 byla jednoramenná otevřená studie s nivolumabem v monoterapii u pacientů
s metastazujícím melanomem stadia III anti-CTLA-4 monoklonální protilátku. Primárním cílovým parametrem byla bezpečnost
a sekundárním účinnost. Z 1008 léčených pacientů mělo 103 66 metastázy, 13 a 84 U žádného z léčených pacientů nebyly identifikovány nové bezpečnostní signály a celkový
bezpečnostní profil nivolumabu byl napříč podskupinami podobný. Výsledky účinnosti založené na
výskytu odpovědi stanovené zkoušejícím v týdnu 12 jsou uvedeny v tabulce 11 níže.

Tabulka 11: Výskyt odpovědi v týdnu 12 – všichni hodnotitelní pacienti a dále podle
podskupin Celkemuveální
melanom
ECOG PS  
CNS
metastáza
Autoimunní
onemocnění
Imunitně
podmíněné
NÚ 3.-4.
stupně u
anti-&7/$-n
㐯㘱 
⠀㘬㘩 
㐯⠀㌯ᆭ 
⠀ᆪ一㐶 
⠀
Randomizovaná studie fáze 3 hodnotící nivolumab v kombinaci s ipilimumabem nebo nivolumab
v monoterapii ve srovnání s ipilimumabem v monoterapii Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 1 mg/kg v kombinaci s ipilimumabem v dávce 3 mg/kg
nebo nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii ve srovnání s ipilimumabem v dávce 3 mg/kg
v monoterapii k léčbě pokročilého hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze 3 skupinami obsahujícími nivolumab byly hodnoceny deskriptivně. Studie zahrnovala dospělé pacienty
s potvrzeným neresekovatelným melanomem ve III. nebo IV. stadiu. Pacienti měli ECOG skóre
fyzické aktivity 0 nebo 1. Byli zahrnuti pacienti, kteří neměli předchozí systémovou protinádorovou
terapii neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu. Předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní
terapie byla povolena, pokud byla ukončena alespoň 6 měsíců před randomizací. Pacienti s aktivní
autoimunitní chorobou, okulárním/uveálním melanomem nebo aktivními mozkovými nebo
leptomeningeálními metastázami byli ze studie vyloučeni.

Celkem 945 pacientů bylo randomizováno k užívání nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem
v rameni s kombinací užívali 1 mg/kg nivolumabu v 60minutové a 3 mg/kg ipilimumabu
v 90minutové intravenózní infuzi každé 3 týdny u prvních 4 dávek a dále 3 mg/kg nivolumabu
v monoterapii každé 2 týdny. Pacienti v rameni s monoterapií nivolumabem dostávali nivolumab
mg/kg každé 2 týdny. Pacienti ve srovnávacím rameni dostávali 3 mg/kg ipilimumabu a placebo
nivolumabu intravenózně každé 3 týdny u prvních 4 dávek a dále placebo každé 2 týdny.
Randomizace byla stratifikována podle exprese PD-L1 buňkáchLéčba pokračovala, dokud byl pozorován klinický přínos a dokud byla léčba tolerována. Vyhodnocení
účinků léčby na tumor bylo provedeno 12 týdnů po randomizaci a dále každých 6 týdnů během
prvního roku a potom každých 12 týdnů. Primárním měřítkem účinnosti bylo přežití bez progrese a
OS. Byla rovněž hodnocena ORR a doba trvání odpovědi.

Základní charakteristiky na začátku studie byly ve všech třech léčebných skupinách vyvážené. Medián
věku byl 61 let fyzické aktivity bylo 0 předchozí adjuvantní terapii. Třicet dva procent pacientů mělo melanom pozitivní na BRAF mutaci;
26,5 % pacientů mělo expresi PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 5 %. Čtyři procenta pacientů měla
mozkové metastázy v anamnéze a 36 % mělo hladinu LDH při vstupu do studie vyšší než ULN. U
pacientů s měřitelnou úrovní nádorové PD-L1 exprese byla jejich distribuce mezi léčebnými
skupinami vyvážená. Úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla stanovena pomocí
PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu.

Při primární analýze 6,9 měsíce ve skupině léčené nivolumabem ve srovnání s 2,9 měsíci ve skupině léčené ipilimumabem
ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem ve srovnání s 2,9 měsíci ve skupině léčené ipilimumabem

Výsledky PFS z deskriptivní analýzy uvedeny na obrázku 2 PD-L1
Obrázek 2: Přežití bez progrese
Přežití bez progrese podle zkoušejícího Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
314 175一 
Výskyt PFS ve 12 měsících a 95 % CI: 49 % výskyt PFS v Nivolumab výskyt PFS vVýskyt PFS ve 12 měsících a 95% CI: 18 % PFS v 90 P
VtFtFK
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - SRP
U Nivolumab vs. ipilimumab - SRP
U Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - SRP
U
Pravděpodobnost přežití bez progrese
 
Obrázek 3: Přežití bez progrese podle exprese PD-L1: 5% hranice
Exprese PD-L1 < 5 %

Přežití bez progrese Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
210 113 87一 
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - poměr rizik a 95% Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - poměr rizik a 
Pravděpodobnost přežití bez progrese
 
Exprese PD-L1 ≥ 5 %

Přežití bez progrese Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
68 45 37一75ⴭⴭⴭⴭ 
Pravděpodobnost přežití bez progrese
 
Obrázek 4: Přežití bez progrese podle exprese PD-L1: 1% hranice
Exprese PD-L1 < 1 %

Přežití bez progrese Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
123 65 51 46 41 38 36 33 31 29 29 28 25 24 21 13 0 -
Nivolumab
117㄀㄀ 
Pravděpodobnost přežití bez
瀀牯 
Exprese PD-L1 ≥ 1 %

Přežití bez progrese Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
155 93 73一171㄀㘀㐀ⴭⴭⴭⴭ 
Finální Po 28 měsících nebyl medián OS u nivolumabu dosažen ve srovnání se skupinou léčenou
ipilimumabem, kde byl zjištěn medián OS 19,98 měsíce p-hodnota: < 0,0001srovnání se skupinou léčenou ipilimumabem dosažen p-hodnota: < 0,0001
Výsledky OS při další deskriptivní analýze provedené po sledování v délce minimálně 90 měsíců
potvrzující závěry původní primární analýzy jsou uvedeny na obrázku 5 pacienti
V analýze OS nebyly zohledněny následně podané terapie. Následná systémová terapie byla podávána
u 36,0 %, 49,1 % a 66,3 % pacientů v ramenech léčených kombinací, nivolumabem v monoterapii
a ipilimumabem. Následná imunoterapie imunoterapienivolumabem v monoterapii a ipilimumabem.

Pravděpodobnost přežití bez progrese
 
Obrázek 5: Celkové přežití

Celkové přežití
Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
314 265 227一 
Výskyt OS a 95% CI ve 12 měsících: 73 % 60 měsících: 52 Nivolumab 60 P
VtFtFK- - -- - - IpilimuPDE9êVN\W60 měsících: 26 
 
Pravděpodobnost celkového přežití
 
Obrázek 6: Celkové přežití podle exprese PD-L1: 5% hranice sledování 90 měsíců

Exprese PD-L1 < 5 %

Celkové přežití
Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
210 178一
Pravděpodobnost celkového přežití

Exprese PD-L1 ≥ 5 %

Celkové přežití Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
68 56 52 45 45 43 43 41 40 37一75ⴭⴭⴭⴭ 
Pravděpodobnost celkového přežití
 
Obrázek 7: Celkové přežití podle exprese PD-L1: 1% hranice sledování 90 měsíců

Exprese PD-L1 < 1 %

Celkové přežití Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
123 102 82 79一117㄀㄀ 
Pravděpodobnost celkového přežití
 
Exprese PD-L1 ≥1 %

Celkové přežití Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
155 132 116 105 101 96 94 87一171㄀㘀㐀ⴭⴭⴭⴭ 
Pravděpodobnost celkového přežití
 
Minimální doba sledování pro analýzu ORR byla 90 měsíců. Odpovědi jsou shrnuty v tabulce 12.

Tabulka 12: Objektivní odpověď
nivolumabipilimumab

nivolumab

ipilimumab
Objektivní odpověď Míra relativního rizika Kompletní odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění Trvání odpovědi
MediánPodíl trvání odpovědiPodíl trvání odpovědiORR  
V obou ramenech obsahujících nivolumab byl prokázán významný přínos v PFS a OS a vyšší ORR ve
srovnání se samotným ipilimumabem. Zjištěné výsledky PFS v 18 měsících následného sledování a
výsledky ORR a OS ve 28 měsících následného sledování byly konzistentně potvrzeny u všech
podskupin pacientů včetně těch členěných podle ECOG skóre, BRAF statusu, M stadia, věku,
mozkových metastáz v anamnéze a hladiny LDH na počátku léčby. Tento nález byl v souladu
s výsledky OS s minimálním následným sledováním 90 měsíců.

U 131 pacientů, kteří přerušili užívání nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem kvůli nežádoucím
účinkům, dosahoval po následném sledování v délce 28 měsíců ORR 71 %
U obou ramen obsahujících nivolumab byl prokázán vyšší výskyt objektivní odpovědi než
u ipilimumabu bez ohledu na úroveň exprese PD-L1. ORR byl po 90 měsících následného sledování
u kombinace nivolumabu s ipilimumabem vyšší než u monoterapie nivolumabem napříč úrovněmi
exprese PD-L1 celkového OS s nejlepší celkovou odpovědí z kompletní odpovědi odpovídající zlepšené míře přežití.

Po 90 měsících následného sledování činil medián trvání odpovědi u pacientů s úrovní exprese
PD-L1 ≥ 5 % celkem 78,19 měsíce v rameni s kombinací v rameni s monoterapií nivolumabem v rameni s ipilimumabem. U nádorové exprese PD-L1 < 5 % nebyl medián trvání odpovědi dosažen
v rameni s kombinací 90,84 měsíce
S ohledem na relevantní kritéria nádorové odpovědi a PFS a OS nelze spolehlivě stanovit žádnou
jasnou hranici pro expresi PD-L1. Na základě výsledků komplexní analýzy byly identifikovány
charakteristiky pacienta a nádoru status, PD-L1 status a pohlaví
Účinnost dle BRAF statusu:
Po 90 měsících sledování dosáhli pacienti s pozitivní BRAF[V600] mutací i BRAF wild-type pacienti
randomizovaní k nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem mediánu PFS 16,76 měsíce 32,0měli medián PFS 5,62 měsíce s pozitivní BRAF[V600] mutací a BRAF wild-type pacienti randomizovaní k léčbě ipilimumabem
v monoterapii dosáhli mediánu PFS 3,09 měsíce 2,76, 3,06Po 90měsících sledování dosáhli pacienti s pozitivní BRAF[V600] mutací i BRAF wild-type pacienti
randomizovaní k nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem ORR 67,0 % n = 103v monoterapii měli medián ORR 37,87 % 55,0; n = 218léčbě ipilimumabem v monoterapii dosáhli ORR 23,0 % Po 90 měsících sledování nebyl u pacientů s pozitivní BRAF[V600] mutací medián OS v rameni
s kombinovanou léčbou dosažen a v rameni s monoterapií nivolumabem činil 45,5 měsíce. Medián OS
u pacientů s pozitivní BRAF[V600] mutací v rameni s monoterapií ipilimumabem byl 24,6 měsíce. U
BRAF wild-type pacientů byl medián OS 39,06 měsíce v rameni s kombinovanou léčbou,
34,37 měsíce v rameni s monoterapií nivolumabem a 18,5 měsíce v rameni s monoterapií
ipilimumabem. Poměr rizik pro OS u nivolumabu v kombinaci proti nivolumabu v monoterapii byl
0,66 u BRAF wild-type pacientů.

Randomizovaná studie fáze 2 s nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a ipilimumabem
Studie CA209069 byla randomizovaná dvojitě zaslepená studie fáze 2 hodnotící nivolumab
v kombinaci s ipilimumabem ve srovnání se samotným ipilimumabem u 142 pacientů s pokročilým
CA209067 a primární analýzou pacientů s BRAF wild-type melanomem hodnocená ORR byla 61 % 11 % byl 68 %
Adjuvantní léčba melanomu

Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem vs. placebo Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 480 mg v monoterapii v léčbě pacientů s kompletně
resekovaným melanomem byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze potvrzeným melanomem stadia IIB nebo IIC podle 8. vydání American Joint Committee on Cancer
resekce primárního melanomu s negativními okraji a negativní biopsie sentinelové lymfatické uzliny
během 12 týdnů před randomizací. Pacienti byli zařazeni do studie bez ohledu na svůj status
nádorového PD-L1. Ze studie byli vyloučeni pacienti s očním/uveálním nebo slizničním melanomem,
aktivním autoimunitním onemocněním, jakýmkoli stavem vyžadujícím systémovou léčbu
kortikosteroidy jakož i pacienti po předchozí léčbě melanomu s výjimkou chirurgického zákroku.

Celkem 790 pacientů bylo randomizováno intravenózně po dobu 30 minut v dávce 480 mg každé 4 týdny, nebo placebem roku nebo do recidivy onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Randomizace byla stratifikována
podle T-kategorie 8. vydání AJCC 26 týdnů během 1.–3. roku a každých 52 týdnů od 3. do 5. roku. Primárním parametrem účinnosti bylo
přežití bez recidivy jako doba mezi datem randomizace a datem první recidivy metastázySekundární parametry účinnosti zahrnovaly celkové přežití vzdálených metastáz
Charakteristiky při vstupu do studie byly u obou skupin v zásadě vyvážené. Medián věku činil 62 let

Při primární předem specifikované průběžné analýze 7,8 měsícůs HR 0,42 doba následného sledování 15,6 měsíceCI: 0,40; 0,71dobou následného sledování 15,6 měsíce jsou shrnuty v tabulce 13 a na obrázku 8.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti nivolumab 
placebo 
Přežití bez recidivy sPřežití bez recidivy 
Případy 102 Poměr rizika 0,95% CI
Medián Výskyt Výskyt
a Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik.
b Založeno na Kaplanově-Meierově stanovení.

Přínos RFS byl konzistentní napříč klíčovými podskupinami, včetně stadia onemocnění, T-kategorie
a věku.

Obrázek 8: Přežití bez recidivy
Přežití bez recidivy podle zkoušejícího Počet pacientů v riziku
Nivolumab
526 492 474 
Založeno na data cut-off: 21/02/2023, minimální doba sledování 15,6 měsíce

Údaje o nádorové expresi PD-L1 byly k dispozici pro 302/790 PD-L1 ukázaly, že HR u nivolumabu vs. placeba byl 0,43 s expresí PD-L1 ≥ 1 %, 0,82 a 0,50 PD-L1.

Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem proti ipilimumabu v dávce 10 mg/kg Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii v léčbě pacientů s kompletně
resekovaným melanomem byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze potvrzeným melanomem stadia IIIB/C nebo IV podle 7. vydání American Joint Committee on Cancer
postižením lymfatických uzlin nebo metastázami. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na jejich status
nádorového PD-L1. Ze studie byli vyloučeni pacienti s předchozím autoimunitním onemocněním nebo
jiným onemocněním vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy odpovídající ≥ 10 mg prednisonu denněpředchozí léčbou melanomu neurochirurgické resekci lézí centrálního nervového systému a předchozí adjuvantní léčby
interferonem ukončené ≥ 6 měsíců před randomizacíanti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti CTLA-4 nebo léku cíleného specificky na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů
Pravděpodobnost přežití bez recidivy
 
Celkem 906 pacientů bylo randomizováno k užívání buď nivolumabu 3 mg/kg každé 2 týdny nebo ipilimumabu 10 mg/kg a dále každých 12 týdnů počínaje týdnem 24 až do 1 roku. Randomizace byla stratifikována podle
nádorové exprese PD-L1 Hodnocení nádorové odpovědi bylo provedeno každých 12 týdnů během prvních 2 let a dále každých
měsíců. Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez recidivy zkoušejícího bylo definováno jako doba mezi datem randomizace a datem první recidivy regionální nebo vzdálené metastázypodle toho, co nastalo dříve.

Charakteristiky při vstupu do studie byly u obou skupin v zásadě vyvážené. Medián věku činil 55 let
onemocnění stadia IV. Čtyřicet osm procent pacientů mělo makroskopicky zasažené mízní uzliny
a 32 % mělo ulceraci nádoru. Čtyřicet dva procent pacientů bylo pozitivních na mutaci BRAF V600,
zatímco 45 % bylo BRAF wild type a u 13 % byl BRAF status neznámý. U PD-L1 nádorové exprese,
34 % pacientů mělo PD-L1 expresi stanovenou testem ve studii ≥ 5 % a 62 % mělo < 5 %. U pacientů
s měřitelnou úrovní nádorové PD-L1 exprese byla jejich distribuce mezi léčebnými skupinami
vyvážená. Úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla stanovena pomocí PD-L1 IHC 28-pharmDx testu.

Při primární předem specifikované průběžné analýze 18 měsícůipilimumabem s HR 0,65 aktualizované deskriptivní analýze RFS s minimální dobou následného sledování v délce 24 měsíců
bylo zlepšení RFS u nivolumabu ve srovnání s ipilimumabem s HR 0,66 p <0,0001sledování v délce 36 měsíců specifikované finální analýzepopulace
Tabulka 14: Výsledky účinnosti nivolumab 
ipilimumab 10Finální předem specifikovaná analýza 
Přežití bez recidivy s minimální dobou sledování 36 Případy 188 Poměr rizika 0,95% CI p-hodnota p< 0,
Medián nivolumab
ipilimumab 10 mg/kg
Přežití bez recidivy s minimální dobou sledování 48 měsíců
Případy 212 Poměr rizika 0,95% CI
Medián Výskyt 12 měsících
70,4 Výskyt Výskyt 24 měsících
62,6 Výskyt Výskyt 48 měsících
51,7 Finální předem specifikovaná analýza
Celkové přežití s minimální dobou sledování 48 měsíců
Případy 100 Poměr rizika 0,95,03% CI p-hodnota 0,
Medián Výskyt 12 měsících
96,2 Výskyt Výskyt 24 měsících
88,0 Výskyt Výskyt 48 měsících
77,9 a Odvozeno z modelu stratifikovaných proporčních rizik.

Při minimální době následného sledování v délce 36 měsíců studie prokázala statisticky významné
zlepšení RFS u pacientů randomizovaných do ramene nivolumabu ve srovnání s ramenem
ipilimumabu v dávce 10 mg/kg. Přínos RFS byl shodně prokázán napříč podskupinami, včetně úrovně
nádorové exprese PD-L1, BRAF statusu a stadia onemocnění. Při minimální době následného
sledování v délce 48 měsíců, jak ukazuje obrázek 9, studie dále prokazovala zlepšení RFS v rameni s
nivolumabem ve srovnání s ramenem s ipilimumabem. Přínos RFS byl zachován ve všech
podskupinách.

Obrázek 9: Přežití bez recidivy

Přežití bez recidivy
Počet pacientů s rizikem
Nivolumab
453 395 354 332 311 293 283 271 
 
Pravděpodobnost přežití bez recidivy
 
Obrázek 10: Celkové přežití

Celkové přežití
Počet pacientů s rizikem
Nivolumab
453 450 447
- - -- - - Nivolumab  Ipilimumab

Při minimální době následného sledování v délce 48 měsíců, jak ukazuje obrázek 10, nebyl medián OS
dosažen ani v jedné skupině celkového přežití jsou ovlivněny účinky následných efektivních protinádorových terapií. Následnou
systémovou terapii dostalo 33 % a 42 % pacientů v rameni s nivolumabem, resp. ipilimumabem.
Následnou imunoterapii dostalo 23 % a 34 % pacientů v ramenech s nivolumabem, resp. ipilimumabem.

Kvalita života bylo posouzeno podle validních a spolehlivých škál jako např. European Organization for Research
and Treatment of Cancer
Nemalobuněčný karcinom plic

Neoadjuvantní léčba NSCLC

Randomizovaná, otevřená studie fáze 3 nivolumabu v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny vs.
chemoterapie na bázi platiny Bezpečnost a účinnost nivolumabu v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny ve 3 cyklech byly
hodnoceny v randomizované, otevřené studii fáze 3 skóre fyzické aktivity podle ECOG 0 nebo 1 s měřitelným onemocněním Pravděpodobnost přežití

verze 1.1IIIA NSCLC
Následující kritéria výběru definují pacienty s vysokým rizikem recidivy, kteří jsou zahrnuti do
terapeutické indikace a odrážejí populaci pacientů s onemocněním ve stadiu II–IIIA podle 7. vydání
stagingových kritérií AJCC/UICC: všichni pacienti s nádorem o velikosti ≥ 5 cm; všichni pacienti
s onemocněním N1 nebo N2 nádorovými uzly ve stejném laloku nebo v různých ipsilaterálních lalocích; pacienti s invazivními
nádory, které pronikají do hrudních struktur stěnu, bránici, brániční nerv, mediastinální pleuru, parietální perikard, mediastinum, srdce, velké cévy,
průdušnici, zvratný nerv, jícen, tělo obratle, karinunebo s nádory, které jsou spojeny s atelektázou nebo obstrukční pneumonitidou, jež se rozšiřuje do
oblasti hilu nebo zasahuje celou plíci.

Do studie nebyli zahrnuti pacienti, kteří měli status N2 s nádory zasahujícími také do mediastina,
srdce, velkých cév, průdušnice, zvratného nervu, jícnu, těla obratle, kariny nebo se samostatnými
nádorovými uzly v jiném ipsilaterálním laloku.

Ze studie byli vyloučeni pacienti s neresekovatelným nebo metastazujícím NSCLC, známými
mutacemi EGFR nebo translokacemi ALK ALK nebylo při vstupu do studie povinnéautoimunitním onemocněním nebo zdravotními stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi.
Randomizace byla stratifikována podle úrovně exprese PD-L1 v nádoru nekvantifikovatelnézařazeni bez ohledu na stav exprese PD-L1 v nádoru. Exprese PD-L1 v nádoru byla stanovena za
pomoci PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu.

Celkem 358 pacientů bylo randomizováno k léčbě buď nivolumabem v kombinaci s chemoterapií na
bázi platiny v kombinaci s chemoterapií dostávali nivolumab 360 mg podávaný intravenózně po dobu 30 minut
v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny každé 3 týdny po dobu až 3 cyklů. Pacienti v rameni
s chemoterapií dostávali chemoterapii na bázi platiny podávanou každé 3 týdny po dobu až 3 cyklů.
Chemoterapie na bázi platiny zahrnovala podle výběru zkoušejícího paklitaxel 175 mg/m2 nebo
200 mg/m2 a karboplatinu AUC 5 nebo AUC 6 léčebné režimy: vinorelbin 25 mg/m2 nebo 30 mg/m2 a cisplatina 75 mg/m2; nebo docetaxel 60 mg/mnebo 75 mg/m2 a cisplatina 75 mg/m2
Hodnocení nádoru bylo prováděno při vstupu do studie, do 14 dnů po operaci, každých 12 týdnů po
operaci po dobu 2 let, poté každých 6 měsíců po dobu 3 let a každý rok po dobu 5 let až do recidivy
nebo progrese onemocnění. Primárními parametry účinnosti byly přežití bez příhody survival, EFScomplete response, pCRindependent pathology review, BIPRúčinnosti a mezi další výzkumné cíle patřila proveditelnost chirurgického zákroku.

Charakteristiky ITT populace při vstupu do studie byly u léčebných skupin v zásadě vyvážené.
Medián věku byl 65 let věku ≥ 75 let, 50 % pacientů byli Asijci, 47 % byli běloši a 71 % pacientů byli muži. Výchozí skóre
fyzické aktivity podle ECOG bylo 0 mělo PD-L1 < 1 %, 5 % mělo stadium IB, 17 % mělo stadium IIA, 13 % mělo stadium IIB a 64 %
mělo stadium IIIA nemoci; 51 % mělo skvamózní a 49 % neskvamózní histologii a 89 % byli bývalí
nebo současní kuřáci. Definitivní chirurgický zákrok byl proveden u 83 % pacientů v rameni
s nivolumabem v kombinaci s chemoterapií a u 75 % pacientů v rameni s chemoterapií. Adjuvantní
systémovou léčbu podstoupilo 14,8 % pacientů v rameni s nivolumabem v kombinaci s chemoterapií
a 25 % pacientů v rameni s chemoterapií.

Při závěrečné analýze pCR a předem specifikované průběžné analýze EFS 21 měsícůa EFS u pacientů randomizovaných k nivolumabu v kombinaci s chemoterapií ve srovnání se
samotnou chemoterapií. Míra odpovědi pCR byla v rameni s nivolumabem v kombinaci
s chemoterapií 24 % a v rameni s chemoterapií 2,2 % relativního rizika pCR 13,9, 99% CI: 3,49; 55,7 stratifikovaná p-hodnota < 0,000131,6 měsíce v rameni s nivolumabem v kombinaci s chemoterapií a 20,8 měsíce v rameni
s chemoterapií OS byl 0,57
Explorativní analýza podskupin podle exprese PD-L1 v nádoru a stadia onemocnění
Klíčové výsledky účinnosti u podskupiny pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % a stadiem II–
IIIA pocházející z explorativní analýzy s minimální dobou sledování 32,9 měsíce jsou shrnuty
v tabulce 15.

Tabulka 15: Výsledky účinnosti u pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % a stadiem II–
IIIA* nivolumabPřežití bez příhody podle BICR
Příhody 22 Poměr rizika
Medián NR
26,Patologická kompletní odpověď podle BIPR
Odpovědi⠀刀潺擭b Kaplanovo‑Meierovo stanovení.
c Založeno na Clopperově a Pearsonově metodě.
d Oboustranný 95% interval spolehlivosti pro nevážený rozdíl byl vypočten pomocí Newcombovy metody.
* 7.vydání stagingových kritérií AJCC/UICC.
Minimální doba sledování u EFS byla 32,9 měsíců, data cut-off: 06/Data cut-off pro pCR: 28/
Kaplanovy-Meierovy křivky pro EFS u podskupiny pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 %
a onemocněním ve stadiu II–IIIA, s minimální dobou sledování 32,9 měsíců, jsou znázorněny na
obrázku 11.

Obrázek 11: Kaplanovy-Meierovy křivky pro EFS u pacientů s nádorovou expresí
PD-L1 ≥ 1 % a onemocněním ve stadiu II–IIIA
Přežití bez příhody podle BICR Počet pacientů v riziku
Nivolumab + chemoterapie
81 69 62 59 58 55 53 51 51 50 47䌀栀敭 
 Nivolumab + chemoterapie - - -- - - Chemoterapie Založeno na data cut-off: 06/09/2022, minimální doba sledování 32,9 měsíce

V době aktualizované analýzy EFS byla provedena průběžná analýza OS 32,9 měsícestadiu onemocnění II–IIIA byl 0,43 vs. chemoterapie. Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS u podskupiny pacientů s nádorovou expresí
PD-L1 ≥ 1 % a onemocněním ve stadiu II–IIIA, s minimální dobou sledování 32,9 měsíců, jsou
znázorněny na obrázku 12.

Pravděpodobnost přežití bez příhody podle BICR

Obrázek 12: Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 %
a ve stadiu onemocnění II–IIIA
Celkové přežití Počet pacientů v riziku
Nivolumab + chemoterapie
81 80 76䌀栀敭 
Založeno na data cut-off: 06/09/2022, minimální doba sledování 32,9 měsíce

Léčba NSCLC v první linii

Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a 2 cykly chemoterapie na
bázi platiny proti 4 cyklům chemoterapie na bázi platiny Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 360 mg každé 3 týdny v kombinaci s ipilimumabem v
dávce 1 mg/kg každých 6 týdnů a 2 cykly chemoterapie na bázi platiny byla hodnocena v
randomizované otevřené studii fáze 3 histologicky potvrzeným neskvamózním nebo skvamózním NSCLC stadia IV nebo rekurentním
NSCLC aktivity 0 nebo 1 a bez předchozí protinádorové léčby zařazeni bez ohledu na stav PD-L1 tumoru.

Ze studie byli vyloučeni pacienti se senzitizujícími mutacemi EGFR nebo translokacemi ALK,
aktivními autoimunitním onemocněním nebo zdravotními stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi.
Pacienti s léčenými mozkovými metastázami byli vhodní k zařazení, pokud se neurologicky vrátili na
výchozí hodnotu alespoň 2 týdny před zařazením, a to buď bez kortikosteroidů, nebo při stabilní nebo
Pravděpodobnost celkového přežití

klesající dávce odpovídající < 10 mg ekvivalentu prednisonu denně. Randomizace byla stratifikována
podle histologie
Celkem 719 pacientů bylo randomizováno k léčbě buď nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a
chemoterapií na bázi platiny nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií na bázi platiny dostávali nivolumab v dávce
360 mg podávaný intravenózně po dobu 30 minut každé 3 týdny v kombinaci s ipilimumabem v dávce
mg/kg podávaným intravenózně po dobu 30 minut každých 6 týdnů a chemoterapií na bázi platiny
podávanou každé 3 týdny ve 2 cyklech. Pacienti v rameni s chemoterapií dostávali chemoterapii na
bázi platiny podávanou každé 3 týdny ve 4 cyklech; neskvamózní pacienti mohli dostávat volitelnou
udržovací léčbu pemetrexedem.
Chemoterapie na bázi platiny sestávala z karboplatiny 500 mg/m2 nebo cisplatiny v dávce 75 mg/m2 a pemetrexedu 500 mg/m2 u neskvamózního NSCLC
nebo karboplatiny
Léčba pokračovala do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 24 měsíců. Léčba
mohla pokračovat i po progresi onemocnění, pokud byl pacient klinicky stabilní a léčba mu podle
názoru zkoušejícího přinášela prospěch. Pacientům, kteří přerušili kombinovanou léčbu kvůli
nežádoucímu účinku přičítanému ipilimumabu, bylo povoleno pokračovat v monoterapii
nivolumabem. Hodnocení nádorové odpovědi bylo prováděno každých 6 týdnů po první dávce studijní
léčby během prvních 12 měsíců a poté každých 12 týdnů, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo
nebyla léčba ve studii ukončena.

Výchozí charakteristiky byly ve studii CA2099LA obecně vyvážené ve všech léčebných skupinách.
Medián věku byl 65 let Většina pacientů byli běloši skvamózní a 69 % neskvamózní histologii, 17 % mělo mozkové metastázy a 86 % byli bývalí nebo
současní kuřáci. Žádní pacienti nedostávali předchozí imunoterapii.

Primárním měřítkem účinnosti ve studii CA2099LA bylo OS. Dalšími kritérii účinnosti byly PFS,
ORR a trvání odpovědi hodnocené podle BICR.

Studie prokázala statisticky významný přínos v OS, PFS a ORR u pacientů randomizovaných k
nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií na bázi platiny ve srovnání se samotnou
chemoterapií na bázi platiny při předem specifikované průběžné analýze, v níž bylo hodnoceno
351 případů OS byla 8,1 měsíce.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny na obrázku 13 sledování 12,7 měsíceAktualizovaná analýza účinnosti byla provedena, když všichni pacienti dosáhli minimální délky
sledování 12,7 měsíce 0,80
Obrázek 13: Kaplanovy-Meierovy křivky OS

Celkové přežití
Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab + chemoterapie
361 326 292 250 227䌀栀敭㌵ 
 Nivolumab + ipilimumab + chemoterapie 19,98- - -- - - Chemoterapie
Tabulka 16: Výsledky účinnosti
nivolumabchemoterapie
chemoterapie
Celkové přežití
Případy 156 Poměr rizik
0,Stratifikovaná log瀀Medián ⠀ᄂⰀ㄀ 
⠀ᆪⰀ10,⠀㤬㐶㬀Výskyt Pravděpodobnost přežití
 

nivolumabchemoterapie
chemoterapie
Přežití bez progrese
Případy 232 Poměr rizik
0,Stratifikovaná log瀀Medián ⠀㘬㐬㤶 
Výskyt Celkové přežitíe 136 ⠀Stratifikovaný CMH test:
瀀Kompletní odpověď Částečná odpověď Trvání odpovědi 
㄰Ⰰ〲 
⠀㠬㔬卄 
─⁳⁴b p-hodnota je porovnávána s alokovanou hodnotou alfa 0,0329 pro tuto průběžnou analýzu
c p-hodnota je porovnávána s alokovanou hodnotou alfa 0,0252 pro tuto průběžnou analýzu
d Kaplanovo-Meierovo stanovení
e Podíl pacientů s kompletní nebo částečnou odpovědí; CI založena na Clopperově-Pearsonově metodě.
f p-hodnota je porovnávána s alokovanou hodnotou alfa 0,025 pro tuto průběžnou analýzu.
g Založeno na stanovení doby trvání odpovědi podle Kaplana-Meiera
CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Následnou systémovou léčbu dostalo 28,8 % pacientů v rameni s kombinací a 41,1 % pacientů v
rameni s chemoterapií. Následnou imunoterapii 3,9 % pacientů v rameni s kombinací a 27,9 % pacientů v rameni s chemoterapií.

V deskriptivní analýze podskupin vzhledem k chemoterapii byl ve studii CA2099LA prokázán přínos
OS u pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií se skvamózní
histologií [95% CI] 0,72 [0,55; 0,93], n = 492
Tabulka 17 shrnuje výsledky účinnosti podle nádorové exprese PD-L1 u OS, PFS a ORR v analýze
předem specifikovaných podskupin.

Tabulka 17: Výsledky účinnosti podle nádorové exprese PD-L1
nivolumab 
⬀ 
ipilimumab
+
chemo-
terapie 
chemo-
terapie
nivolumab
+
ipilimumab
+
chemoterapie
chemo-
terapie
nivolumab 
⬀ 
ipilimumab
+
chemo-
terapie 
chemo-
terapie
nivolumab 
⬀ 
ipilimumab
+
chemo-
terapie 
chemo-
terapie
PD-L1 < 1 % PD%
PD-L1 ≥ 50 %
OS poměr
rizik
0,0,0,0,PFS
poměr
rizik
0,0,0,0,ORR % 31,1 20,9 41,9 27,6
Do studie CA2099LA bylo zařazeno celkem 70 pacientů s NSCLC ve věku ≥ 75 let rameni nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií a 33 pacientů v rameni s
chemoterapiíchemoterapií vs. chemoterapie pozorován HR 1,36 0,64; 1,96chemoterapií a 15,2 % v rameni s chemoterapií. Čtyřicet tři procent pacientů ve věku ≥ 75 let přerušilo
léčbu nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií. Údaje o účinnosti a bezpečnosti
nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií jsou u této populace pacientů omezené.

V analýze podskupin byl u pacientů, kteří nikdy nekouřili, pozorován snížený přínos nivolumabu v
kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií ve srovnání s chemoterapií. Vzhledem k malému počtu
pacientů však z těchto údajů nelze vyvodit žádné konečné závěry.

Léčba NSCLC po předchozí chemoterapii
Skvamózní NSCLC

Randomizovaná studie fáze 3 vs. docetaxel Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii v léčbě pokročilého nebo
metastazujícího skvamózního NSCLC byly hodnoceny v randomizované, otevřené studii fáze po jedné předchozí chemoterapii platinovým dubletem a s ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1.
Pacienti byli zařazeni bez ohledu na jejich stav nádorového PD-L1. Ze studie byli vyřazeni pacienti s
aktivním autoimunitním onemocněním, symptomatickým intersticiálním plicním procesem nebo
aktivními mozkovými metastázami. Pacienti s léčenými metastázami mozku byli vhodní, pokud se
neurologicky vrátili na výchozí hodnotu nejméně 2 týdny před zařazením, a byli buď bez léčby
kortikosteroidy, nebo byli na stabilní nebo snižující se dávce odpovídající < 10 mg prednisonu denně.

Celkem 272 pacientů bylo randomizováno buď k nivolumabu podávanému intravenózně po dobu
60 minut v dávce 3 mg/kg každé dva týdny týdny než léčba přestala být tolerována. Vyhodnocení účinku léčby na tumor pomocí RECIST 1.1 se
provádělo po 9 týdnech od randomizace a poté pokračovalo každých 6 týdnů. Primárním měřítkem
účinnosti bylo OS. Klíčovým sekundárním měřítkem účinnosti byly zkoušejícím hodnocený ORR a
PFSprůměrného indexu symptomové zátěže a celkový zdravotní stav pomocí skóre EQ-5D a vizuální
analogovou škálou
Charakteristiky při vstupu do studie byly mezi skupinami vyvážené. Medián věku byl 63 let
Třicet jedna procent mělo progresi onemocnění hlášenou jako nejlepší odpověď na jejich poslední
předchozí režim a 45 % pacientů dostalo nivolumab do 3 měsíců od ukončení svého posledního
předchozího režimu. Počáteční skóre fyzické aktivity podle škály ECOG bylo 0
Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS jsou znázorněny na obrázku 14.

Obrázek 14: Kaplanovy-Meierovy křivky OS

Celkové přežití
Počet subjektů s rizikem
Nivolumab 3 mg/kg
135 113 86 69 52 31 15 7137 

Pozorovaný přínos v celkovém přežití byl shodně prokázán napříč podskupinami pacientů. Přínos
v přežití byl pozorován bez ohledu na to, zda pacienti měli nádory, které byly označeny jako PD-Lnegativní nebo PD-L1 pozitivní 10 %objasněna. Po následném sledování pacientů trvajícím minimálně 62,6 měsíce byl již pozorovaný
přínos v celkovém přežití shodně prokázán napříč podskupinami pacientů.

Součástí studie CA209017 byl i omezený počet pacientů ≥ 75 let skupině docetaxeluPFS nelze z těchto údajů vyvodit žádné definitivní závěry.

Výsledky účinnosti jsou zachyceny v tabulce 18.

Pravděpodobnost přežití
 
Tabulka 18: Výsledky účinnosti nivolumab 
docetaxel 
Primární analýza 
Minimální doba následného sledování: 10,6 měsíce 
Celkové přežití Případy 86 Poměr rizik 0,96.85% CI p-hodnota 0,
Medián Výskyt
Potvrzená objektivní odpověďMíra relativního rizika 2,64 p-hodnota 0,
Kompletní odpověď Stabilní onemocnění
Medián doby trvání odpovědi Měsíce
Medián doby do nástupu
odpovědi 

Měsíce
Přežití bez progrese Případy 105 Poměr rizik 0,95% CI p-hodnota < 0,
Medián Výskyt Aktualizovaná analýza 
Minimální doba následného sledování: 24,2 měsíce
Celkové přežitía Případy 110 Poměr rizik 0,95% CI Výskyt
Potvrzená objektivní odpověď
nivolumab
docetaxel
Medián doby trvání odpovědi
Měsíce
Přežití bez progrese
Výskyt progredovali, byli cenzorováni
nebo nemohli být následně
sledováni
Aktualizovaná analýza
0LQLPiOQtCelkové přežitía
3
tSDG\ 3RP
U Výskyt ⠀Potvrzená objektivní odpověď⠀Medián doby trvání odpovědiPřežití bez progrese灲潧nebo nemohli být následně
sledováni
a Šest pacientů „+“ Označuje cenzorované sledování.

Výskyt zlepšení příznaků souvisejících s onemocněním, měřeno pomocí LCSS, byl podobný mezi
skupinami s nivolumabem času zvýšila u obou léčebných skupin, což naznačuje lepší celkový zdravotní stav pacientů, kteří
zůstali na léčbě.

Jednoramenná studie fáze 2 Studie CA 209063 byla jednoramenná, otevřená studie hodnotící 117 pacientů s lokálně pokročilým
nebo metastazujícím skvamózním NSCLC po dvou nebo více terapeutických režimech; kromě toho
byla použita podobná vstupní kritéria jako ve studii CA209017. Nivolumab v dávce 3 mg/kg vykázal
stejný ORR 14,5 % PFS 1,87 měsíce Odhadovaný výskyt 1ročního přežití byl 41 %.

Jednoramenná studie fáze 2 Studie CA209171 byla jednoramenná otevřená studie s nivolumabem v monoterapii u pacientů s již
léčeným pokročilým nebo metastazujícím skvamózním NSCLC. Primárním cílovým parametrem byla
bezpečnost a sekundárním účinnost. Z 811 léčených pacientů mělo 103 skóre 2, 686 nebyly identifikovány nové bezpečnostní signály a celkový bezpečnostní profil nivolumabu byl napříč
podskupinami podobný. Výsledky účinnosti založené na ORR stanoveném zkoušejícím jsou uvedeny
v tabulce 19 níže.

Tabulka 19: ORR založený na odpovědi hodnotitelných pacientů – celkem a podle podskupin
Výsledkyn odpovídající/
n hodnotitelnía

95% CIb




a zahrnuje potvrzené i nepotvrzené odpovědi, vyšetření byla povinná pouze v týdnu 8/9 a týdnu 52.
b CR+PR, interval spolehlivosti podle Clopperova-Pearsonovy metody

Neskvamózní NSCLC

Randomizovaná studie fáze 3 proti docetaxelu Bezpečnost a účinnost samotného nivolumabu v dávce 3 mg/kg v léčbě pokročilého nebo
metastazujícího neskvamózního NSCLC byla hodnocena v otevřené randomizované studii fáze během nebo po podání jedné terapie založené na platinovém dubletu, která mohla zahrnovat udržovací
terapii, a kteří měli hodnoty ECOG skóre 0 nebo 1. Další linie TKI léčby byla povolena pacientům se
známou mutací EGFR nebo translokací ALK. Pacienti byli zahrnuti bez ohledu na jejich PD-L1 stav.
Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, symptomatickým intersticiálním plicním procesem
nebo aktivními mozkovými metastázami byli ze studie vyloučeni. Pacienty s léčenými mozkovými
metastázami bylo možné zařadit, pokud se neurologický obraz vrátil k počátečnímu stavu alespoň
týdny před vstupem do studie a to bez kortikosteroidů nebo s jejich stabilní nebo klesající dávkou
odpovídající < 10 mg prednisonu denně.

Celkem bylo randomizováno 582 pacientů buď k nivolumabu v dávce 3 mg/kg podávané 60 minut
intravenózně každé 2 týdny Léčba probíhala, dokud byl pozorován klinický přínos nebo dokud nepřestala být tolerována.
Hodnocení nádoru bylo provedeno podle RECIST verze 1.1. Primárním cílem v hodnocení účinnosti
bylo OS. Hlavními sekundárními cíly v hodnocení účinnosti byly ORR a PFS hodnocené zkoušejícím.
Byly provedeny další předem specifikované analýzy podskupin k posouzení účinnosti u exprese
PD-L1 na nádorových buňkách na předdefinované úrovni 1 %, 5 % a 10 % nádorových buněk.
Posouzení podle intervalů PD-L1 exprese nebylo do předem specifikovaných analýz zahrnuto
vzhledem k malé velikosti vzorků v jednotlivých intervalech.

Před randomizací byly systematicky shromažďovány vzorky nádorové tkáně odebrané před vstupem
do studie, aby bylo možno provést předem plánované analýzy účinnosti podle úrovně exprese PD-Lna nádorových buňkách. Úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla stanovena pomocí
PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu.

Medián věku byl 62 let Většina pacientů byli běloši
Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS jsou znázorněny na obrázku 15.

Obrázek 15: Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS

Celkové přežití
Počet subjektů s rizikem
Nivolumab 3 mg/kg
292 232 194 169 146 123 62 32 9 Docetaxel
290 244 194 150 111 88 34 10 5
 
Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných k užívání nivolumabu
ve srovnání s docetaxelem v předdefinované interim analýze, ve které bylo pozorováno 413 případů

Tabulka 20: Výsledky účinnosti nivolumab 
docetaxel 
Předdefinovaná interim analýza 
Minimální doba následného sledování: 13,2 měsíce
Celkové přežití Případy 190 Poměr rizika 0, p-hodnotab 0,
Medián Výskyt
Pravděpodobnost přežití

nivolumab
docetaxel
Potvrzená objektivní odpověď 56 Míra relativního rizika ratio1,68 p-hodnota 0,
Kompletní odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění
Medián doby trvání odpovědi
Měsíce
Medián doby do nástupu odpovědi
Měsíce
Přežití bez progrese
Případy 234 Poměr rizik 0, 95% CI p-hodnota 0,
Medián Výskyt Aktualizovaná analýza
Minimální doba následného sledování: 24,2 měsíce
Celkové přežitíc
Případy 228 Poměr rizika 0, Výskyt
Potvrzená objektivní odpověď 19,2 % 12,4 %

Medián doby trvání odpovědi
Měsíce
Přežití bez progrese
Výskyt nivolumab
docetaxel
Aktualizovaná analýza
Minimální doba následného sledování: 62,7 měsíce
Celkové přežitíd
Případy 250 Poměr rizika 0, Výskyt
Potvrzená objektivní odpověď 19,5 % 12,4 %

Medián doby trvání odpovědi
Měsíce
Přežití bez progrese
Výskyt byli cenzorováni nebo nemohli být
následně sledováni
a Odvozeno z modelu stratifikovaných proporčních rizik.
b P-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle předchozí udržovací terapie a linie terapie;
odpovídající hladina významnosti hranice účinnosti podle O’Brien-Fleminga je 0,0408.
c 16 pacientů d 17 pacientů „+“ Označuje cenzorované sledování.

Kvantitativní exprese nádorového PD-L1 byla měřena u 79 % pacientů ve skupině nivolumabu a u
77 % pacientů ve skupině docetaxelu. Výskyt exprese nádorového PD-L1 u obou léčebných skupin
PD-L1: ≥ 1 %
Pacienti se všemi předdefinovanými úrovněmi exprese PD-L1 na nádorových buňkách ve skupině
nivolumabu prokázali vyšší pravděpodobnost zlepšení přežití ve srovnání s docetaxelem, zatímco u
pacientů s nízkou nebo žádnou expresí nádorového PD-L1 bylo přežití podobné jako u docetaxelu.
Pokud jde o ORR, zvýšená exprese PD-L1 byla spojena s vyšším ORR. Ve srovnání s celkovou
populací se medián trvání odpovědi zvýšil u nivolumabu proti docetaxelu u pacientů bez PD-Lexprese
Tabulka 21 shrnuje výsledky ORR a OS podle exprese PD-L1 na nádorových buňkách.

Tabulka 21: ORR a OS podle exprese PD-L1 na nádorových buňkách PDORR podle exprese PDMinimální doba následného sledování: 13,2 měsíce 
Míra relativního
rizika < 1 % 10/108 95% CI: 4,5; 16,15/101 95% CI: 8,6; 23,0,59 ≥ 1 % 38/123 95% CI: 22,9; 39,15/123 95% CI: 7,0; 19,3,22 ≥ 1 % až < 10 %a 6/37 95% CI: 6,2; 32,5/ 44 95% CI: 3,8; 24,1,51 ≥ 10 % až < 50 %a 5/20 95% CI: 8,7; 49,7/33 95% CI: 9,0; 38,1,24 ≥ 50 %a 27/66 95% CI: 29,0; 53,3/46 95% CI: 1,4; 17,9,92 &HONRYpMinimální doba následného sledování: 13,2 měsíce
3RþHWSRP
U &,
< 1 % 77 ≥ 1 % 68 ≥ 1 % až < 10 %a 27 ≥ 10 % až < 50 %a 11 ≥ 50 %a 30
$NWXDOL]RYDQiMinimální doba následného sledování: 24,2 měsíce
< 1 % 91 ≥ 1 % 87
$NWXDOL]RYDQiMinimální doba následného sledování: 62,7 měsíce
< 1 % 100 ≥ 1 % 96 a Následná analýza; výsledky je třeba interpretovat s opatrností vzhledem k malé velikosti vzorků a ke skutečnosti, že test
PD-L1 IHC 28-8 pharmDx nebyl pro expresi na úrovni 10 % a 50 % buněk analyticky validován.

Podíl úmrtí během prvních 3 měsíců u pacientů v rameni nivolumabu byl vyšší rameni docetaxelu horší prognózou nebo agresivním onemocněním léčení nivolumabem mohou mít vyšší riziko úmrtí
během prvních 3 měsíců, pokud mají zároveň nižší nádorových buňkách.

V analýze podskupin pacientů, kteří nikdy nekouřili nebo jejichž nádory obsahovaly mutace aktivující
EGFR, nebylo prokázáno lepší přežití; nicméně vzhledem k malým počtům pacientů nelze z těchto
údajů učinit definitivní závěry.

Maligní mezoteliom pleury

Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem proti chemoterapii
Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny v kombinaci s ipilimumabem v
dávce 1 mg/kg každých 6 týdnů byly hodnoceny v randomizované otevřené studii fáze 3 Studie zahrnovala pacienty pleurálním mezoteliomem epiteloidní nebo neepiteloidní histologie, ECOG skóre fyzické aktivity nebo 1 a bez paliativní radioterapie do 14 dnů od první studie. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na
stav PD-L1 tumoru.

Pacienti s primárním mezoteliomem peritonea, perikardu nebo obalu varlete pacienti s intersticiálním plicním procesem, aktivním autoimunitním onemocněním, zdravotním
stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi a mozkovými metastázami chirurgické resekci nebo léčeny stereotaxickou radioterapií a do 3 měsíců před zařazením do studie
nedošlo k jejich dalšímu vývojihistologie
Celkem 605 pacientů bylo randomizováno k léčbě buď nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem
dostávali nivolumab v dávce 3 mg/kg podávaný intravenózně infuzí po dobu 30 minut každé 2 týdny v
kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg podávaným intravenózně infuzí po dobu 30 minut
každých 6 týdnů po dobu až 2 let. Pacienti v rameni s chemoterapií dostávali chemoterapii v délce až
cyklů pemetrexedu v dávce 500 mg/m2 nebo z karboplatiny
Léčba pokračovala až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 24 měsíců.
Léčba mohla pokračovat i po progresi onemocnění, pokud byl pacient klinicky stabilní a léčba mu
podle názoru zkoušejícího přinášela prospěch. Pacientům, kteří přerušili kombinovanou léčbu kvůli
nežádoucímu účinku přičítanému ipilimumabu, bylo povoleno pokračovat v monoterapii
nivolumabem. Hodnocení nádorové odpovědi bylo prováděno každých 6 týdnů po první dávce studijní
léčby během prvních 12 měsíců a poté každých 12 týdnů, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo
nebyla léčba ve studii ukončena.

Výchozí charakteristiky byly ve studii CA209743 obecně vyvážené ve všech léčených skupinách.
Medián věku byl 69 let Většina pacientů byli běloši epiteloidní histologii a 25 % mělo neepiteloidní histologii.

Primárním měřítkem účinnosti ve studii CA209743 bylo OS. Klíčovými sekundárními cílovými
parametry účinnosti byly PFS, ORR a doba trvání odpovědi hodnocené podle Blinded Independent
Central Review Deskriptivní analýzy pro tyto sekundární cílové parametry účinnosti jsou uvedeny v tabulce 21.

Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných k nivolumabu v
kombinaci s ipilimumabem ve srovnání s chemoterapií při předem specifikované průběžné analýze,
přičemž bylo pozorováno 419 případů Minimální doba sledování u OS byla 22 měsíců.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny na obrázku 16 a v tabulce 22.

Obrázek 16: Kaplanovy-Meierovy křivky OS
Celkové přežití
Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
303 273䌀栀敭 
 
Tabulka 22: Výsledky účinnosti nivolumabCelkové přežití
Případy 200 Poměr rizik
0,⠀〬Stratifikovaná log瀀Medián ⠀⠀ᆭⰀ㠻′ㄬ㔩 
ᄂⰀ㄀ 
⠀ᄁⰀ㔻
Přežití bez progrese 
PřípadyPoměr rizik 
⠀㄀ⰰ 
⠀〬㠲㬀Medián ⠀㘀ⰸ 
⠀㔬㘻7,⠀㘬㤻‸Ⰰㄩ 
Pravděpodobnost přežití
 
nivolumabCelková míra odpovědi 40 % 43 %
Kompletní odpověď
Trvání odpovědi
Medián 11,6,a Coxův model stratifikovaných proporčních rizik.
b p-hodnota je pro tuto průběžnou analýzu porovnávána s alokovanou hodnotou alfa 0,0345.
c Kaplanovo-Meierovo stanovení.

Následnou systémovou léčbu dostalo 44,2 % pacientů v rameni s kombinací a 40,7 % pacientů v
rameni s chemoterapií. Následnou imunoterapii 3,3 % pacientů v rameni s kombinací a 20,2 % pacientů v rameni s chemoterapií.

Tabulka 23 shrnuje výsledky účinnosti u OS, PFS a ORR podle histologie v analýze předem
specifikovaných podskupin.

Tabulka 23: Výsledky účinnosti podle histologie Epiteloiodní 
nivolumab 
⬀ 
ipilimumab
chemoterapie 
nivolumab 
⬀ 
ipilimumab
chemoterapie 
Celkové přežití 
Případy 157 164 43 Poměr rizik
0,0,Medián ⠀18,ᆭⰀ⠀ᄂⰀ　㤻ᆭⰀ㠹 
⠀㠬㠰 
Výskyt ⠀㐱Ⰰ㌱Ⰰ9,⠀㌬㠻 
Přežití bez progrese
Poměr rizik 
⠀ㄬᄂ 
⠀〬〬㔸 
⠀〬Medián ⠀6,7,㠬㌱ 
⠀㌬㠴㬀㔬㔹 

Celková míra odpovědi⠀ 
Trvání odpovědi 8,44 6,83 24,02 4,Medián ⠀a Poměr rizik založen na Coxově modelu nestratifikovaných proporčních rizik.
b Interval spolehlivosti založen na Clopperově-Pearsonově metodě.
c Medián stanoven podle Kaplanovy-Meierovy metody.

Tabulka 24 shrnuje výsledky účinnosti u OS, PFS a ORR podle výchozí nádorové exprese PD-Lv analýze předem specifikovaných podskupin.

Tabulka 24: Výsledky účinnosti podle nádorové exprese PD-L1 PD 
nivolumab 
⬀ 
ipilimumab
chemoterapie 
nivolumab 
⬀ 
ipilimumab
chemoterapie 
Celkové přežití 
Případy 40 58 150 Poměr rizik
0,0,Medián ⠀17,⠀㄰Ⰰᆱ′㐬㌩ 
ᆭⰀ㔀 
⠀ᆪⰀ㐻′〬㔩 
⠀ᆭⰀ㠻′ㄬ㔩 
ᆪⰀ⠀Výskyt 38,⠀⠀㐰Ⰰ 
Přežití bez progrese
Poměr rizik 
⠀1,⠀ㄬ〬⠀〬㘴㬀Medián ⠀4,7,⠀㔬㠻‸Ⰰ㔩 
7,
Celková míra odpovědi⠀b Medián stanoven podle Kaplanovy-Meierovy metody.
c Interval spolehlivosti založen na Clopperově-Pearsonově metodě.

Do studie CA209743 bylo zařazeno celkem 157 pacientů s MPM ve věku ≥ 75 let nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem a 79 v rameni s chemoterapiíipilimumabem vs. chemoterapie byl v této podskupině studie u OS pozorován HR 1,02 1,48nežádoucích účinků u pacientů ve věku 75 let nebo starších ve srovnání se všemi ostatními pacienty,
kteří dostávali nivolumab v kombinaci s ipilimumabem explorativnímu charakteru této analýzy podskupin nelze učinit z těchto údajů žádné konečné závěry.

Renální karcinom

Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem v monoterapii ve srovnání s everolimem Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii v léčbě pokročilého RCC
s komponentou světlých buněk byla hodnocena v randomizované otevřené studii Ve studii byli zahrnuti pacienti nebo 2 předcházejících anti-angiogenních terapiích a po ne více než celkem 3 předchozích
systémových léčebných režimech. Pacienti museli mít skóre podle Karnofského studie zahrnovala pacienty bez ohledu na status nádorového PD-L1. Pacienti s výskytem mozkových
metastáz aktuálně nebo v anamnéze, s předchozí léčbou inhibitorem savčího rapamycinového cíle
byli ze studie vyřazeni.

Celkem 821 pacientů bylo randomizováno k užívání buď nivolumabu v dávce 3 mg/kg podávanému
intravenózně 60 minut každé 2 týdny hodnocení nádorové odpovědi byla provedena 8 týdnů po randomizaci a dále každých 8 týdnů během
prvního roku a potom každých 12 týdnů do progrese onemocnění nebo ukončení léčby, podle toho, co
nastalo později. U pacientů, kteří léčbu ukončili z jiných důvodů než kvůli progresi, pokračovalo
hodnocení nádorové odpovědi i po ukončení léčby. Pokračování léčby po progresi zhodnocené
zkoušejícím podle definice RECIST, verze 1.1, bylo dovoleno, pokud měla léčba podle hodnocení
zkoušejícího pro pacienta klinický přínos a byla jím snášena. Primárním cílem účinnosti bylo celkové
přežití
Počáteční charakteristiky byly mezi oběma skupinami vyvážené. Medián věku činil 62 let 18-88zastoupeny a 34 % resp. 66 % mělo počáteční hodnotu KPS 70 resp. 80 % a 90 resp. 100 %. Většina
pacientů randomizace činila 2,6 roku jak ve skupině nivolumabu, tak everolimu. Střední doba trvání léčby byla
5,5 měsíce dní-25,7+ měsíceU 44 % pacientů podávání nivolumabu pokračovalo i po progresi onemocnění.

Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS jsou znázorněny na obrázku 17.

Obrázek 17: Kaplanovy-Meierovy křivky OS
Celkové přežití
Počet subjektů s rizikem
Nivolumab
410 389 359 337䔀癥㐱㄀ 
 
Studie prokázala statisticky významné zlepšení celkového přežití u pacientů randomizovaných
k užívání nivolumabu ve srovnání s everolimem v předem určené interim analýze, která hodnotila
398 případů Přínos v OS byl pozorován bez ohledu na úroveň exprese PDL1 na nádorových buňkách.
Výsledky účinnosti jsou zachyceny v tabulce 25.

Pravděpodobnost přežití
 
Tabulka 25: Výsledky účinnosti nivolumab 
everolimus 
Celkové přežití Případy 183 Poměr rizik 0,98,52% CI p-hodnota 0,
Medián Výskyt v 6 měsících 89,2 ve 12 měsících 76,0
Objektivní odpověďMíra relativního rizika 5,98 p-hodnota < 0,
Kompletní odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění
Medián doby trvání odpovědi Měsíce
Medián doby do nástupu
odpovědi 

Měsíce
3,5 Přežití bez progrese
Případy 318 Poměr rizik 0,95% CI p-hodnota 0, Medián „+“ označuje cenzorované sledování.
NE = nelze stanovit

Medián doby do nástupu objektivní odpovědi byl 3,5 měsíce terapie nivolumabem. U čtyřiceti devíti v rozmezí 0,0-27,6+ měsíce.

Celkové přežití mohlo být spojeno se zlepšením příznaků souvisejících s onemocněním
i v nespecifické QoL, což bylo hodnoceno podle validních a spolehlivých škál Functional Assessment
of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms EQ-5D. Zjevně významné zlepšení příznaků p < 0,001rameni nivolumabu. Protože obě ramena ve studii užívala aktivní léčbu, mají být QoL data
interpretována v kontextu otevřeného designu studie a tedy přijímána s opatrností.

Studie bezpečnosti fáze 3b/4 Další výsledky bezpečnosti a deskriptivní data o účinnosti jsou k dispozici ze studie CA209374,
otevřené studie bezpečnosti fáze 3b/4 s nivolumabem v monoterapii u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím RCC histologií.

U pacientů s nesvětlobuněčnou histologií byly při minimální době následného sledování v délce
přibližně 16,7 měsíce ORR a medián trvání odpovědi 13,6 %, resp. 10,2 měsíce. Klinická aktivita byla
pozorována bez ohledu na stav exprese PD-L1.

Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem proti sunitinibu
Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg v
léčbě pokročilého/metastazujícího RCC byla hodnocena v randomizované otevřené studii fáze metastazujícím karcinomem ledviny s komponentou světlých buněk. Populace pro stanovení primární
účinosti zahrnovala pacienty se středním až vysokým rizikem, s 1 až 6 prognostickými rizikovými
faktory podle International Metastatic RCC Database Consortium od první diagnózy renálního karcinomu do randomizace, skóre podle Karnofského < 80 %, hladina
hemoglobinu méně než dolní hranice normy, korigovaná hladina vápníku vyšší než 10 mg/dl, počet
trombocytů více než horní hranice normy a absolutní počet neutrofilů vyšší než horní hranice normyTato studie zahrnovala pacienty bez ohledu na stav nádorového PD-L1. Pacienti se skóre podle
Karnofského < 70 % a pacienti s mozkovými metastázami autoimunitním onemocněním nebo stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi byli ze studie
vyloučeni. Pacienti byli stratifikování podle prognostického IMDC skóre a oblasti.

Do studie bylo randomizováno celkem 1096 pacientů, z čehož mělo 847 pacientů středně/vysoce
rizikový RCC a dostávali buď nivolumab v dávce 3 mg/kg 60 minut v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg podávaným intravenózně po dobu 30 minut
každé 3 týdny u prvních 4 dávek a následně nivolumab v monoterapii v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny
nebo sunitinib v každém cyklu. Léčba trvala, dokud byl pozorován klinický přínos nebo dokud byla tolerována. První
hodnocení nádoru se provedlo 12 týdnů po randomizaci, pak následovalo každých 6 týdnů během
prvního roku a dále každých 12 měsíců do progrese nebo ukončení léčby, k čemu došlo později. Léčba
po progresi hodnocené zkoušejícím podle definice RECIST verze 1.1 byla povolena, pokud měl
pacient klinický prospěch a podle zhodnocení zkoušejícím léčbu toleroval. Primárním kritériem
účinnosti bylo OS, ORR a PFS určené dle BICR u pacientů se středním/vysokým rizikem.

Počáteční charakteristiky byly mezi oběma skupinami vyvážené. Medián věku činil 61 let 21-85od prvotní diagnózy do randomizace činila 0,4 roku jak u nivolumabu v dávce 3 mg/kg v kombinaci
s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg, tak u sunitinibu. Střední doba trvání léčby byla 7,9 měsíce
podávání nivolumabu s ipilimumabem i po progresi onemocnění.

Výsledky účinnosti u pacientů se středním až vysokým rizikem jsou uvedeny v tabulce 26 analýza s minimální délkou následného sledování 17,5 měsíce a s minimální délkou následného
sledování 60 měsícůVýsledky OS při další deskriptivní analýze provedené po sledování v délce minimálně 60 měsíců
potvrzují závěry původní primární analýzy.

Tabulka 26: Výsledky účinnosti u pacientů se středním/vysokým rizikem nivolumabsunitinib 
Primární analýza 
minimální délka následného sledování: 17,5 měsíce
Celkové přežití Případy 140 Poměr rizika 0,99,8% CI p-hodnotab, c < 0,
Medián Výskyt v 6 měsících 89,5 ve 12 měsících 80,1 Přežití bez progrese
PřípadyPoměr rizika 0,95% CI p-hodnotab,h 0, Medián
11,6 Potvrzená objektivní odpověď
177 Rozdíl v ORR p-hodnotae,f < 0,
Kompletní odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění
Medián doby trvání odpovědig Měsíce
Medián doby do nástupu
odpovědi 

Měsíce Aktualizovaná analýza* 
minimální délka následného sledování: 60 měsíců
Celkové přežití Případy 242 Poměr rizika 0,95% CI
Medián Výskyt ve 24 měsících 66,3 v 36 měsících 54,6 ve 48 měsících 49,9 v 60 měsících 43,0 nivolumab + ipilimumab
sunitinib
Přežití bez progrese
Případy 245 Poměr rizika 0,95% CI Medián Potvrzená objektivní odpověď
179 Rozdíl v ORR
Kompletní odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění
Medián doby trvání odpovědig
Měsíce
Medián doby do nástupu
odpovědi

Měsíce a Založeno na modelu stratifikovaných proporčních rizik.
b Založeno na stratifikovaném log-rank testu.
c p-hodnota je porovnána s alpha 0,002, aby se dosáhlo statistické významnosti.
d Rozdíl zohledňuje podskupiny.
e Založeno na stratifikovaném DerSimonian-Lairdově testu.
f p-hodnota je porovnána s alpha 0,001, aby se dosáhlo statistické významnosti.
g Vypočteno za použití Kaplanovy-Meierovy metody.
h p-hodnota je porovnána s alpha 0,009, aby se dosáhlo statistické významnosti.
„+“ označuje cenzorované sledování.
NE = nelze stanovit
* Deskriptivní analýza na základě data cut-off: 26/02/2021.

Obrázek 18: Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů se středním/vysokým rizikem


Celkové přežití
Počet subjektů v riziku
Nivolumab + ipilimumab
425 372Sunitinib 
㐲 
 
Když všichni pacienti dosáhli minimální délky následného sledování 24 měsíců, byla provedena
aktualizovaná deskriptivní analýza OS. V okamžiku této analýzy byl poměr rizik 0,66 0,48-0,91U pacientů se středním/vysokým rizikem byl přínos u OS pozorován v rameni nivolumabu
v kombinaci s ipilimumabem ve srovnání se sunitinibem nezávisle na expresi PD-L1 na nádorových
buňkách. Medián OS pro úroveň nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 % nebyl dosažen u nivolumabu
v kombinaci s ipilimumabem a v rameni sunitinibu byl 19,61 měsíce U nádorové exprese PD-L1 < 1 % byl medián OS 34,7 měsíce u nivolumabu v kombinaci
s ipilimumabem a 32,2 měsíce v rameni sunitinibu
Ve studii CA209214 bylo také randomizováno 249 pacientů s příznivou mírou rizika podle kritérií
IMDC k nivolumabu s ipilimumabem hodnoceni v rámci populace pro stanovení primární účinnosti. Při minimální 24měsíční době
sledování dosáhlo OS u pacientů s příznivou mírou rizika dostávajících nivolumab s ipilimumabem
proti skupině sunitinibu poměru rizik 1,13 následného sledování 60 měsíců byl HR pro OS 0,94
Nejsou k dispozici žádné údaje o použití nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem v první linii
u pacientů s RCC s pouze nesvětlobuněčnou histologií.

Pravděpodobnost přežití
 
Pacienti ve věku ≥ 75 let a starší představovali ve studii CA209214 8 % všech pacientů se středním
nebo vysokým rizikem a kombinace nivolumabu s ipilimumabem vykazovala při následném sledování
v minimální délce 17,5 měsíce numericky nižší účinek v OS podskupině vzhledem k celkové populaci. Vzhledem k malé velikosti této podskupiny nelze z těchto
údajů učinit konečné závěry.

Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem v kombinaci s kabozantinibem ve srovnání se sunitinibem
Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 240 mg v kombinaci s kabozantinibem v dávce 40 mg v
léčbě pokročilého/metastazujícího RCC v první linii byla hodnocena v randomizované otevřené studii
fáze 3 RCC s komponentou světlých buněk, se skóre podle Karnofského onemocněním podle definice RECIST verze 1.1 bez ohledu na jejich PD-L1 nebo míru rizika podle
kritéria IMDC. Studie vyloučila pacienty s autoimunitním onemocněním nebo jinými zdravotními
stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi, pacienty, kteří byli dříve léčeni protilátkami anti-PD-1,
anti PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4, pacienty s nedostatečně kontrolovanou
hypertenzí navzdory antihypertenzní terapii, pacienty s aktivními mozkovými metastázami a s
nekontrolovanou adrenální insuficiencí. Pacienti byli stratifikováni podle prognostického skóre IMDC,
exprese nádoru PD-L1 a oblasti původu.

Celkově bylo randomizováno 651 pacientů, kteří dostávali buď nivolumab v dávce 240 mg podávaný intravenózně každé 2 týdny v kombinaci s kabozantinibem v dávce 40 mg jednou denně
perorálně nebo sunitinib následnými 2 týdny bez podávání. Léčba pokračovala až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné
toxicity, přičemž nivolumab byl podáván po dobu až 24 měsíců. Léčba u pacientů po počáteční
progresi definované kritérii RECIST verze 1.1 byla povolena, pokud měl podle hodnocení
zkoušejícího pacient klinický přínos a toleroval studovaný přípravek. První hodnocení nádoru po
vstupu do studie bylo provedeno 12 týdnů provádělo každých 6 týdnů progrese potvrzené BICR. Primárním měřítkem účinnosti bylo PFS stanovené podle BICR. Další
měřítka účinnosti zahrnovala OS a ORR jako klíčové sekundární cílové parametry.

Základní charakteristiky byly mezi oběma skupinami obecně vyvážené. Medián věku byl 61 let
běloši 76,5 % pacientů mělo výchozí KPS 90 až 100%. Distribuce pacientů podle kategorií míry rizika podle
kritéria IMDC byla u 22,6 % nízká, u 57,6 % střední a u 19,7 % vysoká. Pro expresi nádorového
PD-L1 mělo 72,5 % pacientů expresi PD-L1 <1 % nebo neurčitou a 24,9 % pacientů mělo expresi
PD-L1 ≥ 1 %. 11,5 % pacientů mělo nádory se sarkomatoidními rysy. Medián trvání léčby byl
14,26 měsíce s kabozantinibem a 9,23 měsíce
Studie prokázala statisticky významný přínos v PFS, OS a ORR u pacientů randomizovaných
k nivolumabu v kombinaci s kabozantinibem ve srovnání se sunitinibem. Výsledky účinnosti
z primární analýzy v tabulce 27.

Tabulka 27: Výsledky účinnosti nivolumabsunitinib 
Přežití bez progrese Případy 144 Poměr rizika 0,95% CI p-hodnotab,c < 0,
Medián Celkové přežití
PřípadyPoměr rizika 0,99,89% CI p-hodnotab, c, e 0, Medián Výskyt v 6 měsících 93,1 Potvrzená objektivní odpověď
180 Rozdíl v ORR p-hodnotah < 0,
Kompletní odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění
Medián doby trvání odpovědid
Měsíce
Medián doby do nástupu odpovědi
Měsíce a Coxův model stratifikovaných proporčních rizik. Poměr rizik ukazuje nivolumab a kabozantinib proti sunitinibu
b Založeno na stratifikovaném log-rank testu podle prognostického skóre IMDC zadáno do IRT.
c 2stranné p-hodnoty ze stratifikovaného pravidelného log-rank testu.
d Založeno na odhadu podle Kaplanovy-Meierovy metody
e Hranice pro statistickou významnost p-hodnoty <0,0111.
f CI založený na Clopperově a Pearsonově metodě.
g Upravený rozdíl výskytu objektivních odpovědí DerSimonian-Lairdově testu
h 2stranné p-hodnoty z CMH testu.
NE = nelze stanovit

Primární analýza PFS zahrnovala cenzorování s ohledem na novou protinádorovou léčbu Výsledky PFS s cenzorováním s ohledem na novou protinádorovou léčbu a bez něj byly konzistentní.

Přínos PFS byl pozorován v rameni nivolumabu v kombinaci s kabozantinibem oproti sunitinibu bez
ohledu na míru rizika podle kritéria IMDC. Medián PFS u skupiny s nízkou mírou rizika nebyl
dosažen u nivolumabu v kombinaci s kabozantinibem a byl 12,81 měsíce v rameni se sunitinibem
pro nivolumab v kombinaci s kabozantinibem a 8,38 měsíce v rameni se sunitinibem 95% CI: 0,41; 0,73kombinaci s kabozantinibem a 4,21 měsíce v rameni se sunitinibem
Přínos u PFS byl pozorován v rameni nivolumabu v kombinaci s kabozantinibem ve srovnání se
sunitinibem bez ohledu na nádorovou expresi PD-L1. Medián PFS pro nádorovou expresi
PD-L1 ≥1 % byl 13,08 měsíce u nivolumabu v kombinaci s kabozantinibem a 4,67 měsíce v rameni
sunitinibu nivolumabu v kombinaci s kabozantinibem 19,84 měsíce a v rameni sunitinibu 9,26 měsíce

Aktualizovaná analýza PFS a OS byla provedena, když všichni pacienti dosáhli minimálního
sledování v délce 16,0 měsíce a mediánu sledování 23,5 měsíce PFS byl 0,52 údaje o účinnosti rizikem.

Obrázek 19: Kaplanovy-Meierovy křivky PFS

Přežití bez progrese dle BICR
Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + kabozantinib
323 280 236 201 166 145 102 56 26 5 2 Sunitinib 
㌲ 
 
Pravděpodobnost přežití bez progrese
 
Obrázek 20: Kaplanovy-Meierovy křivky OS

Celkové přežití
Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + kabozantinib
323 308 295 283 269 255 220 147Sunitinib 
㌲ 
 
Klasický Hodgkinův lymfom

Bezpečnost a účinnost nivolumabu 3 mg/kg v monoterapii v léčbě recidivujícího nebo rezistentního
cHL po ASCT byla hodnocena ve dvou multicentrických, otevřených, jednoramenných klinických
studiích
CA209205 je otevřená, multikohortová, jednoramenná studie fáze 2 s nivolumabem u cHL. Zahrnuje
243 pacientů, kteří prodělali ASCT; kohorta A zahrnovala 63 brentuximab vedotin; kohorta B zahrnovala 80 po selhání ASCT a kohorta C zahrnovala 100 a/nebo po ASCT, z nichž 33 pacienti dostávali nivolumab 3 mg/kg v monoterapii intravenózně po dobu 60 minut každé 2 týdny.
První hodnocení nádorové odpovědi byla provedena 9 týdnů po zahájení léčby a dále pokračovala až
do progrese onemocnění nebo ukončení léčby. Primárním měřítkem účinnosti byla ORR stanovená
podle IRRC. Další měřítka účinnosti zahrnovala dobu trvání odpovědi, PFS a OS.

CA209039 je otevřená, multicentrická, vícedávková studie fáze 1b s eskalací dávky hodnotící
nivolumab u recidivujících/rezistentních hematologických malignit zahrnující i 23 pacientů s cHL
léčených nivolumabem 3 mg/kg v monoterapii; z nich pak 15 pacientů s předchozí léčbou
brentuximab vedotinem jako záchrannou léčbou po ASCT, podobně jako v kohortě B studie
CA209205. První hodnocení nádorové odpovědi byla prováděna 4 týdny po zahájení léčby a dále
Pravděpodobnost přežití

pokračovala až do progrese onemocnění nebo ukončení léčby. Hodnocení účinnosti zahrnovalo
zkoušejícím hodnocenou ORR, hodnocenou dále retrospektivně podle IRRC a dobu trvání odpovědi.

Údaje od 80 pacientů z kohorty B studie CA209205 a 15 pacientů ze studie CA209039, kteří dostávali
předchozí léčbu brentuximab vedotinem po provedené ASCT, byly sloučeny. Jsou rovněž uvedeny
i další údaje od 100 pacientů z kohorty C studie CA209205, kteří dostávali brentuximab před a/nebo
po ASCT. Charakteristiky pacientů při vstupu do studie byly v obou studiích a kohortách podobné tabulka 28 níže
Tabulka 28: Charakteristiky pacientů při vstupu do studie v kohortě B a C studie CAa ve studii CA CAkohorta B a
CA&$
NRKRUWD Ba
CA209039 Medián věku, roky Pohlaví 61 34 51 29 10 56 44 ECOG status
0 49 1 46 ≥ 5 předchozích systémových
terapií
49 Předchozí radioterapie 72 Předchozí ASCT
1 87 ≥ 2 8 Počet let mezi poslední
transplantací a první dávkou
studijní léčby, medián
3,5 a 18/80 b 25/100
Účinnost v obou studiích byla hodnocena stejnou IRRC. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 28.

Tabulka 29: Výsledky účinnosti u pacientů s recidivujícím/rezistentním klasickým
Hodgkinovým lymfomem
CAkohorta Ba
asledování Objektivní odpověď, n 84 Kompletní remise, n Částečná remise, n 84Stabilní onemocnění, n Doba trvání odpovědi Medián Rozmezí 0,0+- 23,1+ 0,0+-14,2+ 1,8- 23,1+
Medián doby do nástupu odpovědi
Měsíce CAkohorta Ba
asledování Medián doby následného sledování Měsíce Přežití bez progrese
Výskyt „+“ označuje cenzorované sledování.
a Následné sledování v době, kdy byly údaje ze studie předkládány, dosud probíhalo.
b Nestabilní údaje vzhledem k omezenému trvání odpovědi v kohortě B v důsledku cenzorování.
NE = nelze stanovit

Aktualizované údaje účinnosti z delšího následného sledování kohorty B a kohorty C
Tabulka 30: Aktualizované výsledky účinnosti u pacientů s recidivujícím/rezistentním
klasickým Hodgkinovým lymfomem z delšího sledování ve studii CA CA209205 kohorta B CA209205 kohorta C
Počet sledování Objektivní odpověď,Stabilní onemocnění,Doba trvání odpovědi u všech odpovídajících Doba trvání odpovědi u CR Doba trvání odpovědi u PR Medián doby do nástupu odpovědiMedián délky sledování
Měsíce Přežití bez progrese Výskyt Výskyt Celkové přežití 
Výskyt „+“ označuje cenzorované sledování
a Pacienti v kohortě C 879,4; 30,9b Stanoveno pro pacienty s CR nebo PR
NE = nelze stanovit

B příznaky byly při vstupu do studie přítomny u 22 % nivolumabem měla za následek rychlé vymizení B příznaků u 88,7 % do vymizení činil 1,9 měsíce.

V dodatečné analýze 80 pacientů z kohorty B studie CA209205 nemělo 37 z nich žádnou odpověď na
předchozí léčbu brentuximab vedotinem. U těchto 37 pacientů bylo po léčbě nivolumabem dosaženo
ORR 62,2 % v předchozí léčbě brentuximab vedotinem, je medián trvání odpovědi 25,6 měsíce
Skvamózní karcinom hlavy a krku

Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii v léčbě metastazujícího nebo
recidivujícího SCCHN byla hodnocena v otevřené randomizované studii fáze 3 zahrnovala pacienty SCCHN záměrem onemocnění během nebo po terapii léčebným režimem založeným na platinových derivátech a měli
ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1. Předchozí terapie platinovými deriváty byla podávána jako
adjuvantní, neoadjuvantní, primární, v případě recidivy nebo metastáz. Pacienti byli zařazeni bez
ohledu na PD-L1 stav nádoru a přítomnost lidského papilomaviru autoimunitním onemocněním, stavy vyžadujícími imunosupresi, recidivujícím nebo metastazujícím
nádorem nosohltanu, skvamózním karcinomem s neznámou primární histologií, karcinomem slinných
žláz nebo karcinomem s neskvamózní histologií mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami nebyli do studie zařazeni. Pacienti s léčenými
mozkovými metastázami byli vhodní k zařazení, pokud se jejich neurologický nález vrátil do
výchozího stavu alespoň 2 měsíce před zařazením a zároveň neužívali kortikosteroidy buď vůbec nebo
jen ve stabilní či snižující se dávce < 10 mg ekvivalentu prednisonu denně.

Celkem 361 pacientů bylo randomizováno k používání buď nivolumabu 3 mg/kg podávaného intravenózně po dobu 60 minut každé 2 týdny nebo cetuximabu stratifikována podle předchozí léčby cetuximabem. Léčba pokračovala, dokud byl pozorován klinický
přínos a dokud byla tolerována. Hodnocení nádoru podle RECIST verze 1.1 se provádělo po 9 týdnech
od randomizace a poté pokračovalo každých 6 týdnů. Léčba po progresi vyhodnocené zkoušejícím
podle RECIST verze 1.1 byla povolena pacientům používajícím nivolumab, pokud podle názoru
zkoušejícího pacient z léčby profitoval a toleroval ji. Primárním parametrem účinnosti bylo OS.
Klíčovými sekundárními parametry účinnosti byly zkoušejícím posuzované PFS a ORR. Další
předdefinované analýzy podskupin byly prováděny k hodnocení účinnosti podle předem stanovených
úrovní exprese nádorového PD-L1 ve výši 1 %, 5 % a 10 %.

Vzorky nádorové tkáně byly systematicky shromažďovány před randomizací, aby bylo možné provést
předem naplánované analýzy podle úrovně exprese nádorového PD-L1. Exprese nádorového PD-Lbyla stanovena za pomoci PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu.

Charakteristiky při vstupu do studie byly u obou skupin v zásadě vyvážené. Medián věku činil 60 let
skóre fyzické výkonnosti bylo 0 pacientů mělo onemocnění stupně IV, 66 % mělo 2 nebo více lézí, 45 %, 34 % a 20 % prošlo 1, 2 resp.
nebo více liniemi předchozí systémové terapie a 25 % bylo HPV-16 pozitivní.

S minimálním následným sledováním v délce 11,4 měsíce prokázala studie statisticky významné
zlepšení OS u pacientů randomizovaných k nivolumabu ve srovnání s léčbou podle volby
zkoušejícího. Kaplanovy-Meierovy křivky OS jsou znázorněny na obrázku 21. Výsledky účinnosti
jsou uvedeny v tabulce 31.

Obrázek 21: Kaplanovy-Meierovy křivky OS
Celkové přežití
Počet pacientů v riziku
Nivolumab
240 169 132 98 76ᄁ㄀ 
 
Tabulka 31: Výsledky účinnosti nivolumab 
volba zkoušejícího 
Celkové přežití Případy 184 Poměr rizika 0, p-hodnotab 0, Medián Výskyt Výskyt Výskyt Přežití bez progrese Případy 204 Poměr rizik 0, 95% CI p-hodnota 0, Medián Výskyt Výskyt Pravděpodobnost přežití

nivolumab
volba zkoušejícího
Potvrzená objektivní odpověďc 32 Míra relativního rizika Úplná odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění Medián doby do nástupu odpovědi
Měsíce Medián doby trvání odpovědi
Měsíce a Odvozeno z modelu stratifikovaných proporčních rizik.
b P-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle předchozího podání cetuximabu; odpovídající hladina
významnosti hranice účinnosti podle O’Brien-Fleminga je 0,0227.
c Ve skupině nivolumabu s úrovní exprese nádorového PD-L1 < 1 % dosáhli dva pacienti CR a sedm pacientů PR.

Úroveň exprese nádorového PD-L1 byla kvantifikována u 67 % pacientů ve skupině nivolumabu
a u 82 % pacientů ve skupině podle volby zkoušejícího. Úroveň exprese nádorového PD-L1 byla mezi
oběma léčebnými skupinami definovaných úrovní exprese nádorového PD-L1: ≥ 1 % a ≥ 10 %
Pacienti s expresí nádorového PD-L1 všech předem definovaných úrovní ve skupině nivolumabu
prokázali vyšší pravděpodobnost zlepšeného přežití ve srovnání se skupinou s léčbou podle volby
zkoušejícího. Výše přínosu u OS byla u všech úrovní exprese nádorového PD-L1 a ≥ 10 %
Tabulka 32: OS podle exprese nádorového PD-L1 PDOS podle exprese nádorového PDrizik < 1 % 56 ≥ 1 % 66 ≥ 5 % 39 ≥ 10 % 30
V následné výzkumné analýze byla za použití nevalidovaného testu analyzována jak exprese PD-Lna nádorových buňkách, tak exprese PD-L1 na imunitních buňkách asociovaných s nádorem
s léčbou podle volby zkoušejícího. Tato analýza ukázala, že nejen exprese PD-L1 na nádorových
buňkách, ale i na TAIC se zdá být spojena s přínosem u léčby nivolumabem vzhledem k léčbě podle
volby zkoušejícího a výzkumnému charakteru analýzy nelze učinit z těchto údajů žádné konečné závěry.

Tabulka 33: Účinnost podle exprese PD-L1 na nádorové buňce a TAIC Medián OSa HRb nivolumab volba
zkoušejícího
nivolumab volba
zkoušejícího
nivolumab volba
zkoušejícího
PD-L1 ≥ 1 %,
PD-L1+ TAIC
častád
47 volba
zkoušejícího9,10 4,60 3,19   PD-L1 ≥ 1 %,
PD-L1+ TAIC
vzácnád
14 volba
zkoušejícího6,67PD-L1 < 1 %,
PD-L1+ TAIC
častád
25 volba
zkoušejícího11,730,67 PD-L1 < 1 %,
PD-L1+ TAIC
vzácnád
10 volba
zkoušejícího3,71ㄬ卄
〬㔀〻b Poměr rizik v každé podskupině je odvozen z Coxova modelu proporčních rizik, s léčbou jako jedinou závislou
proměnnou
c Interval spolehlivosti u ORR je vypočítán Clopper-Personovou metodou
d PD-L1 + TAIC v mikroprostředí nádoru bylo kvantitativně zhodnoceno a na základě posouzení patologa definováno
jako „četné“, „středně četné“ a „vzácné“. Skupiny „četné“ a „středně četné“ byly následně společně zahrnuty do
skupiny „častá“.

Pacienti, u nichž byl jako místo primárního výskytu nádoru určen orofarynx, byli testováni na HPV
přítomnost HPV 0,40, 1,03, a HPV-neznámý: HR = 0,78; 95% CI: 0,55, 1,10
Výsledky hlášené pacienty QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 a 3úrovňového EQ-5D. Během 15týdenního následného sledování
vykazovali pacienti léčení nivolumabem stabilní PROs, zatímco skupina léčená podle volby
zkoušejícího vykazovala významný pokles funkcí a zhoršení zdravotního stavu, stejně jako zvýšení symptomatologie k jídlu, bolest, smyslové obtíže, problémy se sociálním kontaktemv kontextu otevřené studie a přijímat je s opatrností.

Uroteliální karcinom

Léčba pokročilého uroteliálního karcinomu

Otevřená studie fáze 2 Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii v léčbě pacientů s lokálně
pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem byly hodnoceny v multicentrické, otevřené,
jednoramenné studii fáze 2 Studie zahrnovala dospělé pacienty metastazujícího onemocnění při nebo po léčbě chemoterapií zahrnující platinové deriváty nebo měli
progresi onemocnění během 12měsíční neoadjuvantní či adjuvantní léčby chemoterapií zahrnující
platinové deriváty. Pacienti měli ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1 a byli zařazeni bez ohledu na
jejich stav nádorového PD-L1. Ze studie byli vyřazeni pacienti s aktivními mozkovými metastázami či
leptomeningeálními metastázami, s aktivním autoimunitním onemocněním nebo se zdravotním stavem
vyžadujícím systémovou imunosupresi. Ze studie byli také vyloučeni pacienti s předchozími více než
dvěmi léčbami chemoterapií a jaterními metastázami.

Celkem 270 pacientů, kterým byl podáván nivolumab v dávce 3 mg/kg intravenózně 60 minut každé
týdny s minimální dobou následného sledování 8,3 měsíce, bylo hodnotitelných z hlediska účinnosti.
Léčba pokračovala, dokud byl pozorován klinický přínos a dokud byla léčba snášena. První hodnocení
nádorové odpovědi bylo provedeno 8 týdnů po začátku léčby a dále každých 8 týdnů až do 48. týdne,
poté každých 12 týdnů do progrese onemocnění nebo ukončení léčby, podle toho, co nastalo později.
U pacientů, kteří léčbu ukončili z jiných důvodů než kvůli progresi, pokračovalo hodnocení nádorové
odpovědi i po ukončení léčby. Pokračování léčby po progresi zhodnocené zkoušejícím podle definice
RECIST, verze 1.1, bylo dovoleno, pokud měl pacient podle zhodnocení zkoušejícího z léčby klinický
prospěch, nedošlo k rychlé progresi onemocnění a léčba byla snášena. Primárním kritériem účinnosti
byl ORR hodnocený dle BICR. Další hodnocení účinnosti zahrnovala trvání odpovědi, PFS a OS.

Medián věku byl 66 let Většina pacientů byli běloši
Tabulka 34: Výsledky účinnosti nivolumab 
Potvrzená objektivní odpověď Kompletní odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění Medián doby trvání odpovědib Měsíce Medián doby do nástupu odpovědi Měsíce Přežití bez progrese
Příhody Medián Výskyt Celkové přežitíc Příhody Medián Výskyt nivolumab
Úroveň nádorové exprese PD-L < 1 % ≥ 1 %
Potvrzená objektivní odpověď
16 % n = 25 % n = Medián doby trvání odpovědi
Měsíce 10,4 Přežití bez progrese
Medián Výskyt Celkové přežití
Medián Výskyt „+“označuje cenzorované sledování.
a medián následného sledování 11,5 měsíce.
b Nestabilní data vzhledem k omezené době trvání odpovědi.
c včetně 4 úmrtí souvisejících s podáním: 1 pneumonitida, 1 akutního respiračního selhání, 1 respirační selhání a
kardiovaskulární selhání.
NE = nelze stanovit

Výsledky z post-hoc výzkumné analýzy ukazují, že u pacientů s nízkou expresí nádorového PD-L1 mohly další pacientovy charakteristiky metastázy, výchozí hemoglobin < 10g/dl a skóre fyzické aktivity ECOG = 1výsledku studie.

Otevřená studie fáze 1/2 CA209032 byla otevřená, multikohortová studie fáze 1/2, která zahrnovala kohortu 78 pacientů
s uroteliálním karcinomem nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kgCA209275 s monoterapií nivolumabem 3 mg/kg. Po minimální 9měsíční době sledování bylo
dosaženo zkoušejícím hodnocené potvrzené ORR 24,4 % odpovědi nebylo dosaženo 16,16
Adjuvantní léčba uroteliálního karcinomu

Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem v adjuvanci vs. placebo Bezpečnost a účinnost nivolumabu v monoterapii u adjuvantní léčby uroteliálního karcinomu byla
hodnocena v multicentrické randomizované placebem kontrolované dvojitě zaslepené studii fáze resekci uroteliálního karcinomu postihujícího svalovinu horním močovém traktu patologického stadia MIUC, definující pacienty s vysokým rizikem, byla ypT2-ypT4a nebo ypN+
u dospělých pacientů, kteří dostávali neoadjuvantní chemoterapii na bázi cisplatiny a pT3-pT4a nebo
pN+ u dospělých pacientů, kteří nedostávali neoadjuvantní chemoterapii na bázi cisplatiny a nebyli
vhodní k léčbě adjuvantní chemoterapií na bázi cisplatiny nebo ji odmítli. Do studie byli zařazeni
pacienti bez ohledu na jejich PD-L1 status, kteří měli skóre fyzické výkonnosti ECOG 0 nebo cisplatinyPD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu. Pacienti s aktivním potvrzeným nebo suspektním autoimunitním
onemocněním, pacienti, kteří byli léčeni jakoukoli chemoterapií, radiační terapií, biologickou
protinádorovou terapií, intravezikulární terapií nebo experimentální terapií v období 28 dní před
prvním podáním studijní léčby byli ze studie vyloučeni.

Celkem 709 pacientů bylo randomizováno buď k nivolumabu v dávce 240 mg nebo placebu maximální dobu trvání léčby až 1 rok. Z nich 282 mělo úroveň exprese PD-L1 na nádorových
buňkách ≥ 1 %; 140 v rameni nivolumabu a 142 v rameni placeba. Randomizace byla stratifikována
podle patologického stavu lymfatických uzlin neoadjuvantní chemoterapie na bázi cisplatiny. Hodnocení léčby pomocí zobrazovacích metod byla
prováděna každých 12 týdnů od data podání první dávky do týdne 96, poté každých 16 týdnů od
týdne 96 do týdne 160, poté každých 24 týdnů do recidivy onemocnění mimo močový trakt nebo do
ukončení léčby přežití bez progrese s úrovní exprese PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 1 %. DFS bylo definováno jako doba mezi datem
randomizace a datem první zdokumentované recidivy hodnocené zkoušejícím traktu, lokální mimo močový trakt nebo vzdálenájako první. Sekundární měřítka účinnosti zahrnovala celkové přežití
Charakteristiky při vstupu do studie byly napříč léčebnými skupinami v zásadě vyvážené. U pacientů
s expresí PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 1 % byl medián věku 66 let byli muži a 76 % byli běloši. Osmdesát dva procent pacientů mělo uroteliální karcinom postihující
svalovinu močovoduradikální resekci, pacienti měli skóre fyzické výkonnosti ECOG 0 % pacientů mělo hladinu hemoglobinu < 10 g/dl.

V primární předem specifikované interim analýze pacientů s expresí PD-L1 na nádorových
buňkách ≥ 1 % v rameni nivolumaburandomizovaných k nivolumabu ve srovnání s placebem. Medián DFS hodnocený zkoušejícím nebyl
u nivolumabu dosažen HR 0,55 pro novou protinádorovou léčbu. Výsledky DFS s a bez cenzorování pro novou protinádorovou léčbu
byly konzistentní.

V aktualizované deskriptivní analýze DFS u pacientů s expresí PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 1 %
v rameni nivolumabuVýsledky účinnosti z této deskriptivní aktualizované analýzy jsou uvedeny v tabulce 35 a na
obrázku 22.

Tabulka 35: Výsledky účinnosti u pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % nivolumab 
placebo 
Přežití bez progrese
Příhody Poměr rizik Medián
Výskyt Výskyt Výskyt NR: nedosaženo, NE: nelze stanovit.
a Coxův model stratifikovaných proporčních rizik Poměr rizik: nivolumab vzhledem k placebu.
b Založeno na Kaplanově-Meierově stanovení.

Obrázek 22: Kaplanovy-Meierovy křivky DFS u pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 %


Přežití bez onemocnění
Počet pacientů v riziku
Placebo
142 90 74一ᄂ　 
䴀
Exploratorní deskriptivní analýzy předem specifikovaných podskupin byly provedeny u pacientů na
základě předchozí léčby cisplatinou v neoadjuvanci.
V podskupině pacientů s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 %, kteří byli dříve léčeni cisplatinou
v neoadjuvanci v rameni nivolumabu a s mediánem DFS 8,41 měsíce v rameni placeba. V podskupině pacientů
s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 %, kteří nebyli dříve léčeni cisplatinou v neoadjuvanci byl DFS HR 0,69 resp. placeba.

Kolorektální karcinom s dMMR nebo MSI-H

Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg při
léčbě metastazujícího CRC s dMMR nebo MSI-H byla hodnocena v multicentrické, otevřené,
jednoramenné studii fáze 2 Studie zahrnovala pacienty kterých došlo k progresi onemocnění během či po předchozí léčbě fluorpyrimidinem a oxaliplatinou
nebo irinotekanem nebo tuto léčbu netolerovali. U pacientů, kteří podstoupili poslední předchozí léčbu
jako adjuvantní, mělo dojít k progresi do 6 měsíců od ukončení této adjuvantní chemoterapie. Pacienti
měli ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1 a byli zařazeni bez ohledu na stav PD-L1 v nádoru.
Pravděpodobnost přežití bez onemocnění
 
Pacienti s aktivními mozkovými metastázami, aktivním autoimunitním onemocněním nebo
zdravotním stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi byli ze studie vyloučeni.

Celkem 119 pacientů bylo léčeno nivolumabem v dávce 3 mg/kg podávaným intravenózně po dobu
60 minut v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg podávaným intravenózně po dobu 90 minut
každé 3 týdny ve 4 dávkách s následnou monoterapií nivolumabem v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny.
Léčba pokračovala, dokud byl pozorován klinický přínos nebo dokud byla léčba tolerována.
Hodnocení nádoru podle kritérií RECIST verze 1.1 bylo provedeno každých 6 týdnů během prvních
24 týdnů a dále každých 12 týdnů. Primárním měřítkem účinnosti byla ORR hodnocená zkoušejícím.
Sekundárním měřítkem účinnosti byla ORR hodnocená podle BICR a míra kontroly onemocnění.
Analýza ORR zahrnovala dobu trvání odpovědi a dobu do nástupu odpovědi. Explorativní měřítka
účinnosti zahrnovala PFS a OS.

Medián věku byl 58 let 92 % běloši. Výchozí stav fyzické aktivity podle ECOG byl 0 mělo BRAF mutaci, 37 % mělo KRAS mutaci a u 12 % nebyla mutace známa. Ze 119 léčených
pacientů bylo 109 po předchozí léčbě chemoterapií na bázi fluorpyrimidinu u metastazujícího
onemocnění a 9 po adjuvantní léčbě. Před zařazením do studie ze 119 léčených pacientů dostávalo 24 % a 16 % pacientů dostávalo 1, 2, 3 a 4 nebo více předchozích terapií a 29 % pacientů dostávalo
inhibitor EGFR.

Výsledky účinnosti 51,1 měsíce
Tabulka 36: Výsledky účinnosti nivolumabPotvrzená objektivní odpověď, n Kompletní odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění Délka trvání odpovědi
Medián Medián doby do nástupu odpovědi
Měsíce * dle hodnocení zkoušejícího
„+“ označuje cenzorované sledování.
NR = nedosaženo

ORR hodnocená podle BICR byla 61,3 % 13,4; 28,522,7 % pacientů. Hodnocení podle BICR bylo obecně v souladu s hodnocením zkoušejícího.
Potvrzené odpovědi byly pozorovány bez ohledu na stav mutace BRAF nebo KRAS a hladiny exprese
PD-L1 v nádoru.

Ze 119 pacientů bylo 11 byla 45,5 %
Skvamózní karcinom jícnu

Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem v monoterapii u dříve léčených pacientů CA209473Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 240 mg v monoterapii v léčbě neresekovatelného
pokročilého, rekurentního nebo metastazujícího skvamózního karcinomu jícnu hodnocena v randomizované, aktivně kontrolované, otevřené studii fáze 3 Studie zahrnovala dospělé pacienty u alespoň jednoho kombinovaného režimu na bázi fluorpyrimidinu a platiny, přičemž byli pacienti
zařazeni bez ohledu na úroveň exprese nádorového PD-L1. Pacienti, kteří neodpovídali nebo
netolerovali léčbu při podávání taxanů, měli mozkové metastázy, které byly symptomatické nebo
vyžadovaly léčbu, měli aktivní autoimunitní onemocnění, zdravotní stavy vyžadující systémovou
imunosupresi a pacienti se zjevnou invazí nádoru do orgánů sousedících s jícnem respiračního traktu
Celkem 419 pacientů bylo randomizováno v poměru 1 : 1 a dostávali buď nivolumab v dávce 240 mg
podávaný intravenózně po dobu 30 minut každé 2 týdny volby zkoušejícího: buď docetaxel nebo paklitaxel týden bez léčby. Randomizace byla stratifikována podle místa orgánů s metastázami pokračovala až do progrese onemocnění podle hodnocení zkoušejícím podle RECIST verze 1.1, nebo
do rozvoje nepřijatelné toxicity. Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů po dobu 1 roku a
poté každých 12 týdnů. Léčba přes počáteční progresi podle hodnocení zkoušejícího byla povolena
u pacientů užívajících nivolumab bez rychlé progrese, s přínosem podle hodnocení zkoušejícího,
s dobrou tolerancí léčby, stabilní fyzickou výkonností a u pacientů, u nichž léčba přes progresi
nezapříčinila odklad bezprostřední intervence zabraňující vážným komplikacím spojeným s progresí
onemocnění sekundárními měřítky účinnosti byly ORR a PFS podle hodnocení zkoušejícího. Byly provedeny další
analýzy podle předem specifikovaných podskupin k vyhodnocení účinnosti podle exprese nádorového
PD-L1 na předem definované úrovni 1 %. Úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla
stanovena pomocí PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu.

Výchozí charakteristiky ve studii byly u obou skupin obecně vyvážené. Medián věku byl 65 let
Asiaté a 4 % byli běloši. Počáteční ECOG skóre fyzické výkonnosti bylo 0
S minimální dobou sledování 17,6 měsíce studie prokázala statisticky významné zlepšení OS
u pacientů randomizovaných k nivolumabu ve srovnání s chemoterapií taxany podle volby
zkoušejícího. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 37 a na obrázku 23.

V prvních 2,5 měsících byl pozorován vyšší počet úmrtí u nivolumabu s chemoterapií nebyly.

Tabulka 37: Výsledky účinnosti nivolumab 
volba zkoušejícího 
Celkové přežitíaPřípady 160 Poměr rizik p-hodnotac 0,Medián nivolumab
volba zkoušejícího
Objektivní odpověďd,e 33 Kompletní odpověď 1 Částečná odpověď 32 Stabilní onemocnění 31 Medián doby trvání odpovědi Přežití bez progresea
Případy 187 Medián Poměr rizik a Založeno na analýze ITT.
b Založeno na modelu stratifikovaných proporčních rizik.
c Založeno na stratifikovaném log-rank testu.
d Založeno na analýze dle Response Evaluable Set volby zkoušejícího.
e Není významné, p-hodnota 0,6323.

Obrázek 23: Kaplanova-Meierova křivka OS

Celkové přežití
Počet pacientů v riziku
Nivolumab
210 182 167 
 Nivolumab - - - - - - Volba zkoušejícího

Ze 419 pacientů mělo 48 % úroveň nádorové exprese PD-L1 ≥1 %. Zbývajících 52 % pacientů mělo
úroveň nádorové exprese PD-L1 <1 %. V pozitivní PD-L1 podskupině byl u OS poměr rizik 0,69 s chemoterapií taxanem. V negativní PD-L1 podskupině s ESCC byl HR u OS 0,84 1,14Pravděpodobnost celkového přežití  

Randomizovaná studie fáze 3 hodnotící nivolumab v kombinaci s ipilimumabem vs. chemoterapie a
nivolumab v kombinaci s chemoterapií vs. chemoterapie v první linii léčby Bezpečnost a účinnost nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem a nivolumabu v kombinaci
s chemoterapií byly hodnoceny v randomizované, aktivně kontrolované, otevřené studii Do studie byli zařazeni dospělí pacienti neresekovatelným pokročilým rekurentním nebo metastazujícím ESCC. Pacienti byli zařazeni bez
ohledu na status nádorové exprese PD-L1; úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla
stanovena pomocí PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu. Požadavkem bylo, aby pacienti měli skvamózní
karcinom jícnu nebo skvamózní adenokarcinom jícnu, bez záměru chemoradiační a/nebo chirurgické
léčby. Předchozí adjuvantní, neoadjuvantní nebo definitivní chemoterapie, radioterapie nebo
chemoradioterapie byla povolena, pokud byla součástí režimu podaného s léčebným záměrem před
zařazením do studie. Pacienti, kteří měli výchozí skóre fyzické výkonnosti ≥ 2, symptomatické
mozkové metastázy, aktivní autoimunitní onemocnění, užívali systémové kortikosteroidy nebo
imunosupresiva nebo pacienti s vysokým rizikem krvácení nebo píštělí v důsledku zjevné invaze
nádoru do orgánů v okolí nádoru jícnu byli ze studie vyřazeni. Randomizace byla stratifikována na
základě statusu PD-L1 na nádorových buňkách vs. zbytek Asie vs. zbytek světas metastázami
Celkem 970 pacientů bylo randomizováno buď k nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem nivolumabu v kombinaci s chemoterapií mělo úroveň nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 %, 158 bylo v rameni nivolumabu s ipilimumabem,
158 v rameni nivolumabu s chemoterapií a 157 v rameni s chemoterapií. Pacienti v rameni
s nivolumabem a ipilimumabem dostávali nivolumab v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny v kombinaci
s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg každých 6 týdnů a pacienti v rameni s nivolumabem a chemoterapií
dostávali nivolumab v dávce 240 mg každé 2 týdny ve dnech 1 a 15, fluoruracil v dávce
800 mg/m2/den intravenózně ve dnech 1 až 5 800 mg/m2/den intravenózně ve dnech 1 až 5 toxicity nebo po dobu až 24 měsíců. Pacientům v rameni s nivolumabem a ipilimumabem, kteří
přerušili léčbu z důvodu nežádoucích účinků připisovanch ipilimumabu, bylo umožněno pokračovat
v léčbě nivolumabem v monoterapii. Pacientům v rameni s nivolumabem a chemoterapií, u nichž byla
ukončena buď léčba fluoruracilem a/nebo cisplatinou, bylo umožněno pokračovat v léčbě ostatními
složkami léčebného režimu.

Charakteristiky při vstupu do studie byly obecně vyvážené napříč léčebnými skupinami. U pacientů
s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 % byl medián věku 63 let věku ≥ 75 let, 81,8 % byli muži, 73,1 % byli Asiaté a 23,3 % byli běloši. Pacienti měli histologicky
potvrzený skvamózní karcinom ECOG skóre fyzické výkonnosti bylo 0
Nivolumab v kombinaci s ipilimumabem vs. chemoterapie

Primárním měřítkem účinnosti bylo PFS nádorových buňkách ≥ 1 %. Sekundární cílové parametry podle předem specifikované hierarchie
testování zahrnovaly OS, PFS Hodnocení léčby bylo prováděno podle RECIST verze 1.1 každých 6 týdnů až do týdne 48 včetně a
poté každých 12 týdnů.

V primární předem specifikované analýze s minimálním sledováním v délce 13,1 měsíce studie
prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 %.
Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 38.

Tabulka 38: Výsledky účinnosti u pacientů s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 %
nivolumabchemoterapiea 
Celkové přežitíPřípady 106 Poměr rizik p-hodnotac 0,Medián Výskyt Přežití bez progreseePřípady 123 Poměr rizik p-hodnotac 0,Medián Výskyt Celkový výskyt odpovědí, n Kompletní odpověď 28 Částečná odpověď 28 Trvání odpovědieMedián Rozpětí 1,4+, 34,5+ 1,4+, 31,8+
a Fluorouracil a cisplatina.
b Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik.
c Založeno na stratifikovaném 2stranném log-rank testu.
d Založeno na Kaplanově-Meierově stanovení
e Potvrzeno pomocí BICR.

V aktualizované deskriptivní analýze s minimálním sledováním v délce 20 měsíců byla zlepšení OS
konzistentní s primární analýzou. Medián OS byl 13,70 měsíce a ipilimumab vs. 9,07 měsíce 0,8228,0; 43,4Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS s minimálním sledováním v délce 20 měsíců jsou uvedeny na
obrázku 24.

Obrázek 24: Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů s úrovní nádorové exprese
PD-L1 ≥ 1 %
Celkové přežití
Počet pacientů v riziku
Nivolumab + ipilimumab
158 136 116 98 89 72䌀栀敭157 
 Nivolumab + ipilimumab - - -  - - - Chemoterapie Založeno na data cut-off: 23/08/2021, minimální sledování 20 měsíců

Nivolumab v kombinaci s chemoterapií vs. chemoterapie

Primárními měřítky účinnosti byly PFS buňkách ≥ 1 %. Sekundární cílové parametry podle předem specifikované hierarchie testování
zahrnovaly OS, PFS Hodnocení léčby bylo prováděno podle RECIST verze 1.1 každých 6 týdnů až do týdne 48 včetně a
poté každých 12 týdnů.

V primární předem specifikované analýze s minimálním sledováním v délce 12,9 měsíce studie
prokázala statisticky významné zlepšení OS a PFS u pacientů s úrovní nádorové exprese ≥ 1 %.
Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 39.

Pravděpodobnost přežití
 
Tabulka 39: Výsledky účinnosti u pacientů s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 %
nivolumabchemoterapiea 
Celkové přežitíPřípady 98 Poměr rizik p-hodnotac < 0,Medián Výskyt Přežití bez progreseePřípady 117 Poměr rizik p-hodnotac 0,Medián Výskyt Celková míra odpovědi, n Kompletní odpověď 26 Částečná odpověď 58 Trvání odpovědieMedián Rozpětí 1,4+; 34,6 1,4+; 31,8+
a Fluorouracil a cisplatina.
b Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik.
c Založeno na stratifikovaném 2stranném log-rank testu.
d Založeno na Kaplanově-Meierově stanovení.
e Potvrzeno pomocí BICR.

V aktualizované deskriptivní analýze s minimálním sledováním v délce 20 měsíců, byla zlepšení OS
konzistentní s primární analýzou. Medián OS byl 15,05 měsíce a chemoterapii vs. 9.07 měsíce 0,764,44 měsíce Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS a PFS s minimálním sledováním v délce 20 měsíců jsou uvedeny
na obrázcích 25 a 26.

Obrázek 25: Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů s úrovní nádorové exprese
PD-L1 ≥ 1 %
Celkové přežití
Počet pacientů v riziku
Nivolumab + chemoterapie
158 143 129 105 88 76䌀栀敭157 
Založeno na data cut-off: 23/08/2021, minimální sledování 20 měsíců
Pravděpodobnost přežití
 
Obrázek 26: Kaplanovy-Meierovy křivky PFS u pacientů s úrovní nádorové exprese
PD-L1 ≥ 1 %
Přežití bez progrese
Počet pacientů v riziku
Nivolumab + chemoterapie
158 107䌀栀敭157 
Založeno na data cut-off: 23/08/2021, minimální následné sledování 20 měsíců

Adjuvantní léčba karcinomu jícnu nebo gastroezofageální junkce

Bezpečnost a účinnost monoterapie nivolumabem u adjuvantní léčby karcinomu jícnu nebo
gastroezofageální junkce byly hodnoceny v multicentrické, randomizované, placebem kontrolované,
dvojitě zaslepené studii fáze 3 následovanou úplnou chirurgickou resekcí karcinomu do 16 týdnů před randomizací a kteří měli
reziduální patologické onemocnění potvrzené zkoušejícím s minimálně ypN1 nebo ypT1. Pacienti s
výchozím skóre fyzické aktivity ≥ 2, pacienti, kteří před operací nedostali souběžně CRT, s
resekovatelným onemocněním stadia IV, aktivním autoimunitním onemocněním nebo se zdravotními
stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi byli ze studie vyloučeni. Pacienti byli zařazeni bez
ohledu na úroveň exprese nádoru PD-L1.

Celkem bylo randomizováno 794 pacientů v poměru 2:1, kteří dostávali buď nivolumab v dávce
240 mg 30 minut každé 2 týdny po dobu 16 týdnů, poté následovalo podávání nivolumabu v dávce 480 mg
infuzí po dobu 30 minut každé 4 týdny počínaje 17. týdnem. Pacienti dostávali placebo po dobu
30 minut se stejným dávkovacím schématem jako u nivolumabu. Randomizace byla stratifikována
podle stavu nádorového PD-L1 stavu lymfatických uzlin adenokarcinomroku celkem. Primárním měřítkem účinnosti bylo přežití bez onemocnění zkoušejícím, definované jako doba mezi datem randomizace a datem první recidivy regionální nebo vzdálené od primárního resekovaného místatoho, co nastalo dříve. Pacienti na léčbě podstoupili vyšetření nádoru pro recidivu zobrazovací
Pravděpodobnost přěžití bez progrese

metodou každých 12 týdnů po dobu 2 let a poté bylo provedeno minimálně jedno vyšetření každých až 12 měsíců v letech 3 až 5.

Základní charakteristiky byly obecně mezi oběma skupinami vyvážené. Medián věku byl 62 let
Výchozí stav ECOG skóre fyzické aktivity byl 0
Při primární předem specifikované průběžné analýze medián doby sledování v délce 24,4 měsícepacientů randomizovaných k nivolumabu ve srovnání s placebem. Medián DFS tak, jak byl zhodnocen
zkoušejícím, byl 22,41 měsíce 8,34, 14,32zahrnovala cenzorování s ohledem na novou protinádorovou léčbu. Výsledky DFS cenzorované i
necenzorované s ohledem na novou protinádorovou léčbu byly konzistentní. V aktualizované
deskriptivní analýze DFS s minimální dobou sledování v délce 14 měsíců a mediánem v délce
32,2 měsíce bylo zlepšení DFS potvrzeno. Výsledky účinnosti z této sekundární deskriptivní analýzy
jsou uvedeny v tabulce 40 a na obrázku 27.

Tabulka 40: Výsledky účinnosti nivolumab 
placebo 
Přežití bez onemocněnía s minimální dobou sledování v délce 14 měsícůc

Případy Poměr rizik Medián
Výskyt Výskyt Výskyt a Odvozeno ze všech randomizovaných pacientů.
b Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik.
c Deskriptivní analýza na základě data cut-off:18/02/2021.

Obrázek 27: Kaplanovy-Meierovy křivky DFS
Přežití bez onemocnění
Počet pacientů v riziku
Nivolumab
532 433 371 
Založeno na data cut-off: 18/02/2021, minimální následné sledování 14 měsíců

Přínos v DFS byl pozorován bez ohledu na histologii a expresi PD-L1.

Adenokarcinom žaludku, gastroezofageální junkce nebo jícnu

Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce v 240 mg každé 2 týdny nebo 360 mg každé 3 týdny
v kombinaci s chemoterapií chemoterapeutickém režimu, viz nížepokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem žaludku, gastroezofageální junkce jícnu bez předchozí systémové terapie nádorových buňkách byla stanovena pomocí PD-L1 IHC 28-8 pharmDX testu. Retrospektivní
opětovné hodnocení statusu PD-L1 pomocí CPS bylo provedeno za užití vzorků nádorové tkáně
barvených za účelem zjištění exprese PD-L1 použitých pro randomizaci. Pacienti s HER2-pozitivními
tumory, výchozím skóre fyzické aktivity ≥ 2, neléčenými metastázami centrálního nervového systému,
aktivním potvrzeným nebo suspektním autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem
vyžadujícím systémovou imunosupresi byli ze studie vyloučeni. Do studie bylo zařazeno celkem
643 pacientů s neurčeným statusem HER2 stratifikována podle nádorového statusu PD-L1 světaPravděpodobnost přežití bez onemocnění
 
z režimu FOLFOX oxaliplatina
Celkem 1581 pacientů bylo randomizováno buď k užívání nivolumabu v kombinaci s chemoterapií
nebo k chemoterapii. Z toho 955 pacientů mělo PD-L1 CPS ≥ 5 %, 473 pacientů bylo v rameni
s nivolumabem a chemoterapií a 482 pacientů v rameni s chemoterapií. Pacienti v rameni
s nivolumabem a chemoterapií obdrželi buď nivolumab v dávce 240 mg intravenózní infuzí v délce
30 minut v kombinaci s režimem FOLFOX fluoruracil 400 mg/m2 intravenózně 1. den a fluoruracil 1200 mg/m2 intravenózně kontinuální infuzí
po dobu 24 hodin denně nebo dle lokálních zvyklostí 1. nebo 2. denv dávce 360 mg intravenózní infuzí po dobu 30 min v kombinaci s režimem CapeOX 130 mg/m2 intravenózně 1. den a kapecitabin 1000 mg/m2 perorálně dvakrát denně 1.-14. dentýdny. Léčba pokračovala do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo v případě nivolumabu
až 24 měsíců. U pacientů, kteří obdrželi nivolumab v kombinaci s chemoterapií a u kterých byla
chemoterapie ukončena, byla povolena monoterapie nivolumabem v dávce 240 mg každé 2 týdny,
360 mg každé 3 týdny nebo 480 mg každé 4 týdny až po dobu 24 měsíců od zahájení léčby.
Hodnocení nádoru byla prováděna každých 6 týdnů až do týdne 48
Charakteristiky při vstupu do studie byly u léčebných skupin v zásadě vyvážené. U pacientů s PD-LCPS ≥ 5 % činil medián věku 62 let muži, 25 % byli Asiaté a 69 % byli běloši. Počáteční ECOG skóre fyzické výkonnosti bylo 0 nebo 1 12 % jícen.

Primárními kritérii účinnosti byly PFS základě PD-L1 IHC 28-8 pharmDX. Sekundární cílové parametry účinnosti podle předem
specifikované hierarchie testování byly OS u pacientů s PD-L1 CPS ≥ 1 a u všech randomizovaných
pacientů; další cílové parametry zahrnovaly ORR randomizovaných pacientů. V primární předem specifikované analýze s minimální dobou sledování
12,1 měsíce studie prokázala statisticky významné zlepšení OS a PFS u pacientů s PD-L1 CPS ≥ 5.
Medián OS byl 14,4 měsíce 11,1 měsíce Medián PFS byl 7,69 měsíce 6,05 měsíce byl 60 % chemoterapii.

Při aktualizované deskriptivní analýze s minimální dobou následného sledování v délce 19,4 měsíce,
byla zlepšení OS konzistentní s primární analýzou. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 41 a na
obrázcích 28 a 29.

Tabulka 41: Výsledky účinnosti u pacientů s PD-L1 CPS ≥ 5 nivolumabchemoterapie 
Minimální doba sledování 19,4 měsícea
Celkové přežití
Případy 344 Poměr rizik Medián Výskyt 14,4 57,3 㐶Ⰰ㐠⠀㐱Ⰰ㠻Přežití bez progresed
PřípadyPoměr rizik 䴀Výskyt 8,31 36,3 㘬〵
㔬㔀㔻21,9 nivolumab + chemoterapie
chemoterapie
Objektivní odpověď, nd,e 227/378 Kompletní odpověď 12,2 % 6,7 %
Částečná odpověď 47,9 % 38,5 %
Délka trvání odpovědid,e
Medián a Deskriptivní anylýza na základě data cut-off: 04/01/2021.
b Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik.
c Kaplanovo-Meierovo stanovení.
d Potvrzeno pomocí BICR.
e Na základě pacientů s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.

Obrázek 28: Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů s PD-L1 CPS ≥ 5
Celkové přežití
Počet pacientů v riziku
Nivolumab + chemoterapie
473䌀栀敭㐸 
䴀
Pravděpodobnost přežití
 
Obrázek 29: Kaplanovy-Meierovy křivky PFS u pacientů s PD-L1 CPS ≥ 5
Přežití bez progrese
Počet pacientů v riziku
Nivolumab + chemoterapie
473䌀栀敭㐸 
䴀
Pediatrická populace

Otevřená studie fáze 1/2 Studie CA209070 byla otevřená, jednoramenná studie fáze 1/2 pro potvrzení dávky a rozšíření dávky
zkoumající nivolumab jako samostatný přípravek a v kombinaci s ipilimumabem u pediatrických
a mladých dospělých pacientů s recidivujícími nebo refrakterními solidními nebo hematologickými
nádory, včetně neuroblastomu, osteosarkomu, rhabdomyosarkomu, Ewingova sarkomu, pokročilého
melanomu, cHL a nehodgkinského lymfomu pacientů bylo 97 pediatrických pacientů ve věku od 12 měsíců do < 18 let. Z 97 pediatrických pacientů
bylo 64 léčeno nivolumabem v monoterapii týdnynebo 3 mg/kg podávané intravenózně po dobu 60 minut v kombinaci s ipilimumabem 1 mg/kg
podávaným intravenózně po dobu 90 minut každé 3 týdny po dobu prvních 4 dávek, poté nivolumab
mg/kg jako monoterapie každé 2 týdnys mediánem 2 dávek dávek a protinádorová aktivita hodnocená pomocí deskriptivní analýzy ORR a OS.

Pravděpodobnost přežití bez progrese
 
Mezi 64 pediatrickými pacienty léčenými nivolumabem v monoterapii bylo 60 pacientů
s hodnotitelnou odpovědí U 48 pediatrických pacientů s melanomem nebo solidními nádory, u kterých bylo možné hodnotit
odpověď, nebyla pozorována žádná objektivní odpověď. U 12 pediatrických pacientů
s hematologickými nádory s hodnotitelnou odpovědí byla ORR 25,0 % kompletní odpovědi u cHL a 2 částečných odpovědí, jedné u cHL a druhé u NHL. V deskriptivních
analýzách 64 pediatrických pacientů léčených nivolumabem v monoterapii byl medián
OS 6,67 měsíce nebo solidními nádory a nebyl dosažen u pacientů s hematologickými nádory.

U 30 pediatrických pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem nádory jiné než melanomobjektivní odpověď. U 33 pediatrických pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem
byl v deskriptivní analýze medián OS 8,25 měsíce
Otevřená studie fáze 1b/2 Studie CA209908 byla otevřená klinická studie fáze 1b/2 se sekvenčními rameny hodnotící nivolumab
v monoterapii a nivolumab v kombinaci s ipilimumabem u pediatrických pacientů a mladých
dospělých s primárními nádory CNS s vysokým stupněm malignity, včetně difúzního vnitřního
pontinního gliomu dalších rekurentních podtypů nádorů CNS s vysokým stupněm malignity atypický teratoidní rhabdoidní tumor a embryonální nádory CNSvěku od ≥ 6 měsíců do < 18 letv dávce 3 mg/kg následovaný ipilimumabem v dávce 1 mg/kg, každé 3 týdny u prvních 4 dávek,
následováno nivolumabem v monoterapii v dávce 3 mg/kg každé 2 týdnyúčinnosti byly OS v kohortě DIPG a PFS hodnocené zkoušejícím na základě kritérií RANO u všech
ostatních typů nádorů. Medián OS v kohortě DIPG byl 10,97 měsíce léčených nivolumabem v monoterapii a 10,50 měsíce nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem. U všech ostatních studovaných typů nádorů CNS
u pediatrických pacientů se medián PFS pohyboval v rozmezí od 1,23 do 2,35 měsíce u pacientů
léčených nivolumabem v monoterapii a 1,45 do 3,09 měsíce u pacientů léčených nivolumabem
v kombinaci s ipilimumabem. Ve studii nebyly pozorovány žádné objektivní odpovědi s výjimkou
jednoho pacienta s ependymomem léčeného nivolumabem v monoterapii, který měl částečnou
odpověď. Výsledky u OS, PFS a ORR pozorované ve studii CA209908 nenaznačují klinicky
významný přínos ve srovnání s tím, co lze u těchto populací pacientů očekávat.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s nivolumabem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě maligních novotvarů lymfatické tkáně

Bezpečnost a účinnost u starších pacientů
Celkově nebyly zjištěny rozdíly v bezpečnosti či účinnosti mezi staršími pacienty melanomu a pacientů s adjuvantní léčbou EC nebo GEJC ve věku 75 let a více jsou příliš omezená na
vyvození závěrů ohledně této populace. Data získaná sledováním pacientů s cHL ve věku 65 let a více
jsou příliš omezená na vyvození závěrů pro tuto populaci. Data získaná sledováním pacientů s MPM
ukázala vyšší výskyt závažných nežádoucích účinků a výskyt ukončení léčby v důsledku nežádoucích
účinků u pacientů ve věku 75 let nebo starších dostávali nivolumab v kombinaci s ipilimumabem