Onivyde

Absorpce

Lipozomální enkapsulace irinotekanu prodlužuje cirkulaci a omezuje distribuci v porovnání
s nelipozomálním irinotekanem.

Plazmatická farmakokinetika celkového irinotekanu a celkového SN-38 byla hodnocena u pacientů
s nádorovým onemocněním, kterým byl podáván přípravek ONIVYDE pegylated liposomal jako
monoterapie nebo jako součást kombinované chemoterapie v dávkách 50 až 155 mg/m².
Farmakokinetické parametry analytů celkový irinotekan a SN-38 po podání přípravku
ONIVYDE pegylated liposomal 70 mg/m² jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Přehled průměrných hodnot a celkového SN-
Analyt FK parametry Jednotka Geometrický průměr
u přípravku ONIVYDE
pegylated liposomal
70 mg/mPU
$P
U
X nelipozomálního
irinotekanu
125 mg/mCelkový
irinotekan
AUC⠀㠴㔶㔳㄰㔲⠀㌷㠶Cmax ng/ml &OHDUDQFH13,0
2EMHP t1/2 efektivní K 20,6,07
&HONRYê
SN-AUC⠀㌲㘀⠀Cmax ng/ml 3,27,8
t1/2 efektivní K 40,11,7
SD = standardní odchylka
AUC = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace ONIVYDE pegylated liposomal a AUC24h pro nelipozomální irinotekanCmax = maximální plazmatická koncentrace
t1/2 efektivní = efektivní poločasy
aHodnoty jsou vypočteny z populační FK analýzy
bN = 353 se týká všech subjektů zahrnutých do populační FK analýzy
cHodnoty jsou získány z publikovaných údajů [Schaaf LJ et al. Clin Cancer
Res. 15. června 2006; 12:3782-91]

Distribuce

Přímé měření lipozomálního irinotekanu ukazuje, že 95 % irinotekanu zůstává během cirkulace
v lipozomálním pouzdru. Nelipozomální irinotekan vykazuje velký distribuční objem Distribuční objem přípravku ONIVYDE pegylated liposomal 70 mg/m2 byl 2,6 l/m2, což naznačuje, že
se distribuce přípravku ONIVYDE pegylated liposomal ve značné míře omezuje na vaskulární
tekutinu.
Vazba přípravku ONIVYDE pegylated liposomal na bílkoviny v plazmě je zanedbatelná celkového irinotekanu v přípravku ONIVYDE pegylated liposomalirinotekanu na bílkoviny v plazmě je střední váže ve značné míře
Biotransformace

Irinotekan uvolněný z lipozomálního pouzdra je metabolizován podobnou cestou jako nelipozomální
irinotekan.
Metabolická přeměna irinotekanu na aktivní metabolit SN-38 je zprostředkována
karboxylesterázovými enzymy. Studie in vitro naznačují, že irinotekan, SN-38 a další metabolit
aminopentan-karboxylová kyselina konjugován převážně enzymem UDP-glukuronosyltransferáza 1A1 glukuronidového metabolitu. Aktivita UGT1A1 je omezená u osob s genetickými polymorfismy
vedoucími ke snížené enzymatické aktivitě, jako je tomu u polymorfismu UGT1A1*28. V populační
farmakokinetické analýze pacientů léčených přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal za použití
výsledků podskupiny, která podstoupila genotypové testování UGT1A1*28, v níž byla analýza
provedena s korekcí pro nižší dávku podávanou pacientům, kteří jsou homozygoty alely UGT1A1*28,
měli pacienti, kteří jsou homozygoty SN-38 1,06 a u nehomozygotních pacientů
Eliminace

Dispozice přípravku ONIVYDE pegylated liposomal a nelipozomálního irinotekanu u člověka nebyla
plně objasněna.
Exkrece nelipozomálního irinotekanu močí představuje 11 % až 20 %, SN-38 < 1 % a glukuronidu
SN-38 3 %. Kumulativní exkrece irinotekanu a jeho metabolitů a močí za dobu 48 hodin po podání nelipozomálního irinotekanu se u dvou pacientů pohybovala
přibližně od 25 %
Porucha funkce ledvin

Nebyla provedena žádná specifická farmakokinetická studie u pacientů s poruchou funkce ledvin.
V populační farmakokinetické analýze neměla mírná až střední porucha funkce ledvin vliv na expozici
celkovému SN-38 po korekci pro plochu povrchu těla zahrnovala 68 pacientů se střední poruchou funkce ledvin a 135 pacientů s normální funkcí ledvin vlivu na farmakokinetiku u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin údaje nedostatečné
Porucha funkce jater

Nebyla provedena žádná specifická farmakokinetická studie u pacientů s poruchou funkce jater.
V populační farmakokinetické analýze měli pacienti s počátečními koncentracemi celkového
bilirubinu 1–2 mg/dl o 37 % s počátečními koncentracemi bilirubinu < 1 mg/dl koncentrací ALT/AST na koncentrace celkového SN-38. Údaje o pacientech s celkovým bilirubinem
vyšším než 2násobek ULN nejsou k dispozici.

Jiné zvláštní populace

Věk a pohlaví
Populační farmakokinetická analýza u pacientů ve věku 28 až 87 let, z nichž 11 % bylo ve věku
≥ 75 let, naznačuje, že věk nemá žádný klinicky významný vliv na expozici irinotekanu a SN-38.
Populační farmakokinetická analýza u 196 pacientů mužského pohlaví a 157 pacientek naznačuje, že
pohlaví nemá po korekci na BSA žádný klinicky významný vliv na expozici irinotekanu a SN-38.

Etnická příslušnost
Populační farmakokinetická analýza naznačuje, že asijští pacienti mají o 56 % nižší průměrnou
koncentraci celkového irinotekanu v ustáleném stavu CI: 1,58–1,93] mg/l
Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

V souhrnné analýze údajů od 353 pacientů byla vyšší Cmax SN-38 v plazmě spojena se zvýšenou
pravděpodobností výskytu neutropenie a vyšší Cmax celkového irinotekanu v plazmě byla spojena se
zvýšenou pravděpodobností výskytu průjmu.

V klinické studii prokazující účinnost přípravku ONIVYDE pegylated liposomal
byly plazmatické expozice celkového irinotekanu a SN-38 u pacientů v léčebném ramenu
s přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV spojeny s delším OS a PFS i s vyšší ORR