PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU






1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ogivri 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Ogivri 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ogivri 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 150 mg, humanizované IgG1 monoklonální
protilátky, která je produkována buněčnou suspenzní kulturou savčích buněk křečíkaprocesu inaktivace a odstranění virů.

Ogivri 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 420 mg, humanizovanou IgG1 monoklonální
protilátku, která je produkována buněčnou suspenzní kulturou savčích buněk křečíkaprocesu inaktivace a odstranění virů.

Rekonstituovaný roztok přípravku Ogivri obsahuje trastuzumabum 21 mg/ml.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna injekční lahvička 150 mg obsahuje 115,2 mg sorbitolu Jedna injekční lahvička 420 mg obsahuje 322,6 mg sorbitolu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Bílý až světle žlutý lyofilizovaný prášek.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Karcinom prsu

Metastazující karcinom prsu

Přípravek Ogivri je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím
karcinomem prsu:

– v monoterapii k léčbě pacientů, kteří byli pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeni
nejméně 2 chemoterapeutickými režimy. Předchozí chemoterapie přitom musela zahrnovat
antracyklin a taxan, s výjimkou pacientů, pro které jsou tyto látky nevhodné. U pacientů

s pozitivním testem na hormonální receptory muselo rovněž dojít k selhání předchozí
hormonální léčby, s výjimkou pacientů, pro které je hormonální léčba nevhodná.

– v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě
metastazujícího nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná.

– v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě
metastazujícího nádorového onemocnění.

– v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastazujícím
karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, dosud neléčených trastuzumabem.

Časný karcinom prsu

Přípravek Ogivri je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem
prsu:

– po chirurgickém zákroku, chemoterapii to relevantní
– po adjuvantní chemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem v kombinaci s paklitaxelem
nebo docetaxelem.

– v kombinaci s adjuvantní chemoterapií obsahující docetaxel a karboplatinu.

– v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií s následným podáním přípravku Ogivri v adjuvantní
léčbě při lokálně pokročilém onemocnění v průměru
Přípravek Ogivri má být podáván pouze pacientům s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu,
jejichž nádory mají buď nadměrnou expresi HER2 nebo vykazují amplifikaci genu HER2, stanovenou
přesnou a ověřenou metodou
Metastazující karcinom žaludku

Přípravek Ogivri v kombinaci s kapecitabinem nebo fluoruracilem a cisplatinou je indikován k léčbě
dospělých pacientů s HER2 pozitivním metastazujícím adenokarcinomem žaludku nebo
gastroesofageálního spojení, kteří dosud nebyli léčeni pro metastazující onemocnění.

Ogivri má být podáván pouze pacientům s metastazujícím nádorovým onemocněním žaludku, jejichž
nádory mají nadměrnou expresi HER2 definovanou jako IHC 2+ a potvrzenou pozitivním výsledkem
SISH nebo FISH nebo IHC 3+ výsledkem. Je třeba použít přesné a ověřené analyzační metody body 4.4 a bod 5.1
4.2 Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby je nezbytné provést testování HER2 trastuzumabem má být zahájena pouze lékařem, který má dostatečné zkušenosti s podáváním
cytotoxické chemoterapie
Přípravek Ogivri pro intravenózní podání není určený k subkutánnímu podání a má být podáván pouze
intravenózní infuzí.

Je-li nutná alternativní cesta podání, je třeba použít jiné přípravky obsahující trastuzumab, které
takový způsob umožňují.


Aby nedošlo k záměně, je důležité zkontrolovat štítek injekční lahvičky a ujistit se, že připravovaný
a podávaný přípravek je Ogivri trastuzumab emtansin nebo trastuzumab deruxtecan
Dávkování

Metastazující karcinom prsu

Třítýdenní režim
Doporučená úvodní nasycovací dávka je 8 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka je
mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu 3 týdny, zahajuje se tři týdny po podání nasycovací dávky.

Týdenní režim
Doporučená úvodní nasycovací dávka trastuzumabu je 4 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená
udržovací dávka trastuzumabu je 2 mg/kg tělesné hmotnosti 1x za týden, zahajuje se jeden týden po
podání nasycovací dávky.

Podávání v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem
V pivotních studiích dávce trastuzumabu nebo docetaxeltrastuzumabu dobře tolerována.

Podávání v kombinaci s inhibitorem aromatázy
V pivotní studii stanovena žádná omezení týkající se vzájemného načasování podání trastuzumabu a anastrozolu

Časný karcinom prsu

Třítýdenní a týdenní režim
V třítýdenním režimu je doporučená úvodní nasycovací dávka trastuzumabu 8 mg/kg tělesné
hmotnosti. Doporučená udržovací dávka trastuzumabu je 6 mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu
týdny, zahajuje se tři týdny po podání nasycovací dávky.
V týdenním režimu souběžně s paklitaxelem po chemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem.

Dávkování kombinovaných režimů chemoterapie viz bod 5.1.

Metastazující karcinom žaludku

Třítýdenní režim
Doporučená úvodní nasycovací dávka je 8 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka je
mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu 3 týdny, zahajuje se tři týdny po podání nasycovací dávky.

Karcinom prsu a karcinom žaludku

Délka léčby
Pacienti s metastazujícím karcinomem prsu nebo s metastazujícím karcinomem žaludku mají být
léčeni trastuzumabem do progrese onemocnění. Pacienti s časným karcinomem prsu mají být léčeni
trastuzumabem po dobu 1 roku nebo do rekurence onemocnění, pokud k rekurenci dojde dříve;
u časného karcinomu prsu není doporučeno prodlužování léčby po dobu delší než 1 rok
Snížení dávky
V průběhu klinických studií nebylo prováděno žádné snižování dávky trastuzumabu. Léčba může
pokračovat v průběhu období reverzibilní, chemoterapií navozené myelosuprese, avšak v takovém
případě je nutné pacienty pečlivě sledovat, zda se u nich nerozvíjejí komplikace neutropenie.

Informace týkající se snižování dávek nebo dočasného přerušení podávání paklitaxelu, docetaxelu
nebo inhibitoru aromatázy jsou uvedeny v SmPC příslušného přípravku.

Pokud procento ejekční frakce levé komory vyšetření A pod hodnotu 50 %, léčba má být pozastavena a vyšetření LVEF opakováno v průběhu
přibližně 3 týdnů. Pokud nedojde ke zlepšení LVEF nebo pokud hodnoty dále klesají nebo pokud se
objeví příznaky městnavého srdečního selhání, má být důrazně zvažováno ukončení léčby
trastuzumabem, pokud u konkrétního pacienta přínosy nepřevyšují rizika. Všichni takoví pacienti mají
být odesláni ke kardiologovi a dále sledováni.

Vynechání dávek
Jestliže pacient vynechal dávku přípravku trastuzumabu a od vynechané dávky uplyne jeden týden
nebo méně než jeden týden, má být co nejdříve podána obvyklá udržovací dávka režimu; 6 mg/kg v třítýdenním režimuudržovací dávky mají být podávány v odstupu 7 dní v týdenním režimu nebo 21 dní v třítýdenním
režimu.

Pokud pacient vynechal dávku trastuzumabu a od vynechané dávky uplyne více než jeden týden, má
být podána co nejdříve znovu nasycovací dávka režimuv týdenním režimu; 6 mg/kg v třítýdenním režimurežimu nebo 21 dní v třítýdenním režimu.

Zvláštní populace
Studie zaměřené speciálně na posouzení farmakokinetiky u starších pacientů nebo u pacientů
s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyly prováděny. Farmakokinetické populační analýzy
neprokázaly vliv věku a poruchy funkce ledvin na distribuci a vylučování trastuzumabu.

Pediatrická populace
Použití trastuzumabu u pediatrické populace není relevantní..

Způsob podání

Nasycovací dávka trastuzumabu se má podávat formou intravenózní infuze trvající 90 minut.
Nepodávejte jako intravenózní injekci nebo bolus. Intravenózní infuze trastuzumabu má být podávána
zdravotníky, kteří dokáží řešit případnou anafylaxi, a má být dostupné záchranné vybavení. Pacienti
musí být sledováni alespoň šest hodin po zahájení první infuze a dvě hodiny po zahájení následných
infuzí s ohledem na možnost vzniku horečky, třesavky nebo dalších příznaků spojených s podáváním
infuze takových symptomů. Po ústupu příznaků může být infuze znovu zahájena.

Pokud je úvodní nasycovací dávka dobře tolerována, následující dávky mohou být podávány infuzí
trvající 30 minut.

Návod k rekonstituci léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku, myší proteiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.
• Těžká klidová dyspnoe v důsledku komplikací pokročilého maligního onemocnění nebo
dyspnoe vyžadující léčbu kyslíkem.


4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Z důvodu snadnější zpětné zjistitelnosti biologických léčivých přípravků mají být obchodní název
a číslo šarže podávaného přípravku zřetelně zaznamenány.

Stanovení HER2 musí být provedeno ve specializované laboratoři při zajištění dostatečné validace
testovacích postupů
V současné době nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií o opětovné léčbě, pokud byl
pacientům trastuzumab podáván již v rámci adjuvantní léčby.

Kardiální dysfunkce

Obecné faktory

Pacienti léčení trastuzumabem mají zvýšené riziko rozvoje městnavého srdečního selhání IV. stupně podle klasifikace New York Heart Association [NYHA]dysfunkce. Tyto příhody byly pozorovány u pacientů, kteří dostávali trastuzumab samotný nebo
v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem, především v návaznosti na chemoterapii obsahující
antracykliny které v některých případech vedly až k úmrtí pacienta u pacientů se zvýšeným kardiálním rizikem, např. hypertenzí, dokumentovaným onemocněním
věnčitých tepen, městnavým srdečním selhání, ejekční frakcí levé komory věkem.

U pacientů, u kterých je léčba trastuzumabem plánována, především u těch, kteří již byli léčeni
antracykliny a cyklofosfamidem anamnézu a fyzikální vyšetření, elektrokardiogram pacienty, u kterých dojde k rozvoji kardiální dysfunkce. Kardiologické vyšetření stejné jako před
zahájením léčby má být opakováno každé 3 měsíce v průběhu léčby a každých 6 měsíců po ukončení
léčby po dobu 24 měsíců od posledního podání trastuzumabu. Před zahájením léčby trastuzumabem je
třeba pečlivě zhodnotit poměr přínosů a rizik léčby.

Podle populační farmakokinetické analýzy všech dostupných údajů může trastuzumab přetrvávat
v oběhu až 7 měsíců po ukončení léčby přípravkem Ogivri antracykliny po ukončení léčby trastuzumabem, může být zvýšené riziko kardiální dysfunkce. Je-li to
možné, má se lékař vyvarovat léčby s antracyklinem až po dobu 7 měsíců po ukončení léčby
trastuzumabem. Pokud jsou antracykliny podány, mají být pečlivě sledovány kardiální funkce
pacienta.

U pacientů, u kterých jsou po vstupním skríningovém vyšetření zjištěny kardiovaskulární problémy,
má být zváženo podrobné kardiologické vyšetření. U všech pacientů mají být během léčby
monitorovány kardiální funkce pacienty, u kterých dojde k rozvoji kardiální dysfunkce. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji
asymptomatické kardiální dysfunkce, může být přínosné častější monitorování zvážit ukončení léčby, pokud není pozorován léčebný přínos trastuzumabu.

Bezpečnost pokračujícího nebo obnoveného podávání trastuzumabu u pacientů s kardiální dysfunkcí
nebyla prospektivně hodnocena. Pokud procento LVEF poklesne o ≥ 10 procentních bodů od
vstupního vyšetření A ZÁROVEŇ pod hodnotu 50 %, léčba má být pozastavena a vyšetření LVEF
opakováno v průběhu přibližně 3 týdnů. Pokud nedojde ke zlepšení LVEF, pokud hodnoty dále klesají
nebo dojde k rozvoji městnavého srdečního selhání, má být důrazně zvažováno ukončení léčby

trastuzumabem, pokud u konkrétního pacienta prospěch nepřevyšuje rizika. Všichni takoví pacienti
mají být odesláni ke kardiologovi a dále sledováni.

Pokud během léčby trastuzumabem dojde k rozvoji symptomatického kardiálního selhání, má být
léčeno standardní léčbou městnavého srdečního selhání. U většiny pacientů v pivotních klinických
studiích, u kterých došlo k rozvoji městnavého srdečního selhání nebo asymptomatické kardiální
dysfunkci, došlo ke zlepšení při standardní léčbě městnavého srdečního selhání inhibitorem
angiotensin-konvertujícího enzymu blokátorem. Většina pacientů s kardiálními příznaky a známkami klinického přínosu při léčbě
trastuzumabem pokračovala v léčbě bez dalších klinických kardiálních příhod.

Metastazující karcinom prsu

Při léčbě metastazujícího karcinomu prsu nemají být současně podávány trastuzumab a antracykliny.

Pacienti s metastazujícím karcinomem prsu, kteří byli dříve léčeny antracykliny, mají při léčbě
trastuzumabem rovněž riziko kardiální dysfunkce, toto riziko je však nižší než při současném podávání
trastuzumabu antracyklinů.

Časný karcinom prsu

U pacientů s časným karcinomem prsu má být kardiologické vyšetření, jako před zahájením léčby,
opakováno během léčby každé 3 měsíce a po jejím ukončení každých 6 měsíců po dobu 24 měsíců od
posledního podání trastuzumabu. U pacientů léčených režimem chemoterapie s antracykliny je
doporučeno další monitorování, a to ročně až po dobu 5 let od posledního podání trastuzumabu nebo
déle, pokud je pozorován trvalý pokles ejekční frakce levé komory.

Pacienti s anamnézou infarktu myokardu, s anginou pectoris vyžadující léčbu, dřívějším nebo
stávajícím městnavým srdečním selháním jinou kardiomyopatií, srdeční arytmií vyžadující léčbu, klinicky významným onemocněním srdečních
chlopní, špatně kontrolovanou hypertenzí možnástudií trastuzumabu v adjuvantním nebo neoadjuvantním podání pacientům s časným karcinomem
prsu. Léčba trastuzumabem proto nemůže být u takových pacientů doporučena.

Adjuvantní léčba

Při adjuvantní léčbě nemají být současně podávány trastuzumab a antracykliny.

U pacientů s časným karcinomem prsu byla pozorována zvýšená incidence symptomatických
a asymptomatických kardiálních příhod, pokud byl trastuzumab podáván po chemoterapeutickém
režimu s antracyklinem ve srovnání s režimem bez antracyklinu s docetaxelem a karboplatinou, a byla
výraznější, pokud byl trastuzumab podáván souběžně s taxany než při sekvenčním podání po taxanech.
Většina symptomatických kardiálních příhod se projevila během prvních 18 měsíců, a to bez ohledu na
použitý režim. V jedné ze tří provedených pivotních studií, v níž byly k dispozici údaje při mediánu
doby sledování 5,5 roku symptomatických kardiálních příhod nebo poklesu ejekční frakce levé komory až na 2,37 %
u pacientů, kterým byl trastuzumab podáván souběžně s taxany po předchozí léčbě antracykliny, ve
srovnání s přibližně 1 % ve dvou srovnávacích ramenech taxanem a taxan, karboplatina a trastuzumab
Rizikové faktory kardiálních příhod identifikované ve čtyřech velkých adjuvantních studiích
zahrnovaly vyšší věk zahájení léčby paklitaxelem, klesající hodnotu LVEF o 10–15 bodů a předchozí nebo současné
podávání antihypertenziv.

U pacientů léčených trastuzumabem po dokončení adjuvantní chemoterapie bylo riziko kardiální
dysfunkce spojeno s vyšší kumulativní dávkou antracyklinů podaných před zahájením léčby
trastuzumabem a s indexem tělesné hmotnosti
Neoadjuvantní a adjuvantní léčba

U pacientů s časným karcinomem prsu vhodným pro neoadjuvantní a adjuvantní léčbu má být
trastuzumab podáván souběžně s antracykliny jen u pacientů bez předchozí léčby chemoterapií a jen
s režimy s nízkou dávkou antracyklinu, např. maximální kumulativní dávky doxorubicinu 180 mg/m²
nebo epirubicinu 360 mg/m².

Pokud byli pacienti léčeni současně úplným režimem s nízkou dávkou antracyklinu a trastuzumabem
v neoadjuvantním podání, nemá být po operaci již podávána žádná další cytotoxická chemoterapie.
V ostatních situacích je rozhodnutí o nutnosti další cytotoxické chemoterapie založeno na
individuálních faktorech.

Zkušenost s podáváním trastuzumabu souběžně s režimy s nízkou dávkou antracyklinů je v současné
době omezena na studii MO16432.

V pivotní klinické studii MO16432 byl trastuzumab podáván souběžně s neoadjuvantní chemoterapií,
která sestávala ze tří cyklů doxorubicinu
Incidence symptomatické kardiální dysfunkce v rameni s trastuzumabem byla 1,7 %.

U pacientů ve věku nad 65 let jsou klinické zkušenosti omezené.

Reakce spojené s infuzí a hypersenzitivní reakce

Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, spojené s infuzí trastuzumabu, které zahrnovaly dušnost,
hypotenzi, sípavé dýchání, hypertenzi, bronchospazmus, supraventrikulární tachyarytmii, sníženou
saturaci kyslíkem, anafylaxi, respirační tíseň, kopřivku a angioedém vzniku těchto příhod může být použita premedikace. Většina těchto příhod se projeví během
2,5 hodiny od zahájení první infuze. Objeví-li se reakce spojené s infuzí, je třeba infuzi přerušit nebo
zpomalit a monitorovat pacienta, dokud příznaky neodezní léčeny analgetiky/antipyretiky jako jsou meperidin nebo paracetamol nebo antihistaminiky, např.
difenhydraminem. U většiny pacientů došlo k vymizení těchto příznaků, a proto tito pacienti následně
dostali další infuze trastuzumabu. Závažné reakce byly úspěšně potlačeny podpůrnou léčbou
zahrnující kyslík, beta-agonisty a kortikosteroidy. Ve vzácných případech byly tyto reakce spojeny
s klinickým průběhem končícím úmrtím pacienta. U pacientů trpících klidovou dušností v důsledku
komplikací pokročilého nádorového onemocnění a doprovodných onemocnění může být zvýšené
riziko fatální reakce spojené s infuzí. Z tohoto důvodu nesmějí být tito pacienti trastuzumabem léčeni

Byly hlášeny rovněž případy iniciálního zlepšení následovaného klinickou deteriorací a opožděné
reakce s rychlou klinickou deteriorací. Případy úmrtí byly pozorovány během několika hodin až
jednoho týdne po infuzi. Jen velmi vzácně došlo u pacientů k nástupu příznaků spojených s infuzí
a plicních příznaků po více než šesti hodinách od zahájení infuze trastuzumabu. Pacienti mají být
upozorněni na možnost takových pozdních reakcí a instruováni, aby při výskytu těchto příznaků
kontaktovali svého lékaře.

Plicní příhody

V období po uvedení trastuzumabu na trh byly hlášeny závažné plicní příhody příhody měly občas za následek úmrtí pacienta. Dále byly zaznamenány případy výskytu
intersticiálního plicního onemocnění, včetně plicních infiltrátů, akutního syndromu respirační tísně,
pneumonie, pneumonitidy, pleurálního výpotku, respirační tísně, akutního plicního edému a respirační
insuficience. K rizikovým faktorům souvisejícím s intersticiálním plicním onemocněním patří

předchozí nebo souběžná léčba jinou protinádorovou terapií, o které je známo, že je spojena
s výskytem intersticiálního plicního onemocnění, jako jsou taxany, gemcitabin, vinorelbin
a radioterapie. Tyto příhody mohou být součástí reakcí spojených s infuzí nebo k jejich nástupu může
dojít později po podání přípravku. Zvýšené riziko plicních příhod bylo popsáno u pacientů s klidovou
dušností, která vznikla jako následek pokročilé malignity a doprovázejících onemocnění. Z tohoto
důvodu nesmějí být tito pacienti trastuzumabem léčeni výskytu pneumonitidy, zejména u pacientů souběžně léčených taxany.

Pomocné látky

Obsah sorbitolu
Jedna injekční lahvička přípravku Ogivri 150 mg obsahuje 115,2 mg sorbitolu.
Jedna injekční lahvička přípravku Ogivri 420 mg obsahuje 322,6 mg sorbitolu.
Pacientům s hereditální intolerancí fruktózy není nezbytně nutné.
U každého pacienta musí být před podáním tohoto léčivého přípravku zjištěna podrobná anamnéza se
zaměřením na symptomy HIF.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. V klinických studiích nebyly pozorovány klinicky
významné interakce mezi trastuzumabem a souběžně podávanými přípravky.

Vliv trastuzumabu na farmakokinetiku jiných cytostatik

Farmakokinetické údaje ze studií BO15935 a M77004 u žen s HER2-pozitivním metastazujícím
karcinomem prsu naznačily, že expozice paklitaxelu a doxorubicinu hydroxyl-paklitaxelu a doxorubicinolumg/kg intravenózně v nasycovací dávce, následně 6 mg/kg každé 3 týdny nebo 2 mg/kg týdně
intravenózněTrastuzumab však může zvyšovat celkovou expozici jednoho z metabolitů doxorubicinu 13-dihydro-doxorubicinonvýznam tohoto zvýšení byly nejasné.

Údaje z jednoramenné studie JP16003 s trastuzumabem a dále 2 mg/kg týdně intravenózněs HER2- pozitivním metastazujícím karcinomem prsu naznačily, že souběžné podávání trastuzumabu
nemělo žádný vliv na farmakokinetiku docetaxelu při jednorázovém podání. Podstudie JP19959 studie
BO18255 nebo bez něj. Výsledky této podstudie naznačily, že expozice biologicky aktivních metabolitů
kapecitabinu cisplatinou a trastuzumabem. Kapecitabin samotný však při kombinaci s trastuzumabem vykazoval
vyšší koncentrace a delší poločas. Údaje rovněž naznačily, že farmakokinetika cisplatiny nebyla
ovlivněna souběžně podávaným kapecitabinem nebo souběžně podávaným kapecitabinem plus
trastuzumabem.

Farmakokinetické údaje ze studie H4613g/GO01305 u pacientů s metastazujícím nebo lokálně
pokročilým neoperovatelným HER2-pozitivním karcinomem naznačily, že trastuzumab neměl žádný
vliv na farmakokinetiku karboplatiny.


Vliv cytostatik na farmakokinetiku trastuzumabu

Porovnáním simulovaných koncentrací trastuzumabu v séru při léčbě samotným trastuzumabem
japonských žen s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu nalezeny důkazy o farmakokinetickém vlivu souběžného podání docetaxelu na farmakokinetiku
trastuzumabu.

Porovnání farmakokinetických výsledků ze dvou studií fáze II fáze III dvou studií fáze II, v nichž byl trastuzumab podáván samostatně provedených u žen s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu, ukazuje, že individuální
a průměrné koncentrace trastuzumabu v ustáleném stavu se lišily v rámci jednotlivých studií a mezi
studiemi, avšak nebyl pozorován jasný vliv souběžně podávaného paklitaxelu na farmakokinetiku
trastuzumabu. Porovnání farmakokinetických údajů trastuzumabu ze studie M77004, ve které byly
ženy s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu léčeny souběžně trastuzumabem,
paklitaxelem a doxorubicinem, s farmakokinetickými údaji trastuzumabu ze studií, ve kterých byl
trastuzumab podáván samostatně nebo paklitaxelem farmakokinetiku trastuzumabu.

Farmakokinetické údaje ze studie H4613g/GO01305 naznačily, že karboplatina neměla žádný vliv na
farmakokinetiku trastuzumabu.

Nezdá se, že by souběžné podávání anastrozolu ovlivňovalo farmakokinetiku trastuzumabu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby během léčby trastuzumabem a ještě 7 měsíců po
jejím ukončení používaly účinnou antikoncepci
Těhotenství

Reprodukční studie byly prováděny u samic makaka jávského, kterým byly podávány dávky až 25x
vyšší než týdenní udržovací dávka 2 mg/kg trastuzumabu pro intravenózní podání u člověka, a tyto
studie neprokázaly žádné ovlivnění fertility nebo poškození plodu. Byl pozorován placentární přestup
trastuzumabu v průběhu časného fetálního vývoje. Není známo, zda může trastuzumab ovlivnit reprodukční kapacitu. Vzhledem
k tomu, že z reprodukčních studií na zvířatech nelze vždy přesně předvídat odpověď u člověka, měl by
být trastuzumab podáván v době těhotenství, pouze pokud potenciální prospěšnost léčby pro matku
převáží potenciální riziko pro plod.

Po uvedení přípravku na trh byly u těhotných žen používajících trastuzumab zaznamenány případy
výskytu poruchy fetálního růstu a/nebo funkce ledvin ve spojení s oligohydramnionem, v některých
případech provázené s fatální hypoplasií plic plodu. Ženy, které otěhotní, mají být informovány
o možném poškození plodu. Pokud je trastuzumabem léčena těhotná žena nebo pokud pacientka
otěhotní v průběhu léčby trastuzumabem nebo v následujících 7 měsících po poslední dávce přípravku
trastuzumab, měla by být pečlivě sledována multidisciplinárním týmem.

Kojení

Studie prováděné u samic makaka jávského, kterým byly podávány dávky až 25× vyšší než týdenní
udržovací dávka 2 mg/kg trastuzumabu pro intravenózní podání u lidí od 120. do 150. dne těhotenství,
prokázaly, že trastuzumab je po porodu vylučován do mléka. Expozice trastuzumabu in utero a
přítomnost trastuzumabu v séru opičích mláďat nebyly spojeny s žádnými nežádoucími účinky na

jejich růst nebo vývoj od narození do 1 měsíce věku. Není známo, zda se trastuzumab vylučuje do
lidského mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že lidský IgG je vylučován do mateřského mléka
a potenciál pro poškození kojence není znám, ženy v průběhu léčby a ještě 7 měsíců po poslední dávce
nemají kojit.

Fertilita

Nejsou dostupné žádné údaje týkající se fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Ogivri má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje přípravkem Ogivri se může vyskytnout závrať a spavost spojenými s podáváním infuzí a neobsluhovali stroje, dokud příznaky nevymizí.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

K nejzávažnějším a/nebo nejčastějším dosud hlášeným nežádoucím účinkům při podání trastuzumabu
hematologická toxicita
Tabulkový seznam nežádoucích účinků

V tomto bodě byly použity následující kategorie frekvence výskytu: velmi časté vzácné jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

V níže uvedené tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky, které byly hlášeny při použití trastuzumabu
pro intravenózní podání samotného nebo v kombinaci s chemoterapií v pivotních klinických studiích
a v rámci postmarketingového sledování.

Všechny uvedené termíny jsou zařazeny dle nejvyššího výskytu v klíčových klinických studiích.
Termíny hlášené po uvedení přípravku na trh jsou také zahrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené při léčbě trastuzumabem pro intravenózní podání
v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií v pivotních klinických studiích

Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence
Infekce a infestace Infekce Velmi časté
Nazofaryngitida Velmi časté
Neutropenická sepse Časté
Cystitida Časté
Chřipka Časté
Sinusitida Časté
Kožní infekce Časté
Rinitida Časté
Infekce horních cest dýchacích Časté
Infekce močových cest Časté
Faryngitida Časté

Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence
Novotvary benigní, maligní
a blíže neurčené cysty a polypyProgrese maligní neoplazie Není známo
Progrese neoplazie Není známo
Poruchy krve a lymfatického
systému
Febrilní neutropenie Velmi časté
Anémie Velmi časté
Neutropenie Velmi časté
Pokles počtu leukocytů/leukopenie Velmi časté
Trombocytopenie Velmi časté
Hypoprotrombinemie Není známo
Imunitní trombocytopenie Není známo
Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita Časté
+Anafylaktické reakce Vzácné
+Anafylaktický šok Vzácné
Poruchy metabolismu a výživy Snížení/úbytek tělesné hmotnosti Velmi časté
Anorexie Velmi časté
Syndrom nádorového rozpadu Není známo
Hyperkalemie Není známo
Psychiatrické poruchy Insomnie Velmi časté
Úzkost Časté
Deprese Časté
Poruchy nervového systému 1Třes Velmi časté
Závrať Velmi časté
Bolest hlavy Velmi časté
Parestezie Velmi časté
Dysgeuzie Velmi časté
Periferní neuropatie Časté
Hypertonie Časté
Somnolence Časté
Poruchy oka Konjunktivitida Velmi časté
Zvýšené slzení Velmi časté
Suché oči Časté
Otok papily Není známo
Krvácení do sítnice Není známo
Poruchy ucha a labyrintu Hluchota Méně časté
Srdeční poruchy 1Snížení krevního tlaku Velmi časté
1Zvýšení krevního tlaku Velmi časté
1Nepravidelný srdeční rytmus Velmi časté
1Srdeční flutter Velmi časté
Pokles ejekční frakce* Velmi časté
+Srdeční selhání +1Supraventrikulární tachyarytmie Časté
Kardiomyopatie Časté
1Palpitace Časté
Perikardiální výpotek Méně časté
Kardiogenní šok Není známo

Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence
Galop Cévní poruchy Návaly horka Velmi časté
+1Hypotenze Časté
Vazodilatace Časté
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
+Dyspnoe Velmi časté
Kašel Velmi časté
Epistaxe Velmi časté
Rinorea Velmi časté
+Pneumonie Časté
Astma Časté
Porucha plic Časté
+Pleurální výpotek Časté
+1Sípání Méně časté
Pneumonitida Méně časté
+Plicní fibróza Není známo
+Respirační tíseň Není známo
+Respirační selhání Není známo
+Plicní infiltrace Není známo
+Akutní plicní edém Není známo
+Syndrom akutní respirační tísně Není známo
+Bronchospazmus Není známo
+Hypoxie Není známo
+Snížená saturace kyslíkem Není známo
Laryngeální edém Není známo
Ortopnoe Není známo
Plicní edém Není známo
Intersticiální plicní onemocnění Není známo
Gastrointestinální poruchy Průjem Velmi časté
Zvracení Velmi časté
Nauzea Velmi časté
1Zduření rtů Velmi časté
Bolest břicha Velmi časté
Dyspepsie Velmi časté
Zácpa Velmi časté
Stomatitida Velmi časté
Hemoroidy Časté
Sucho v ústech Časté
Poruchy jater a žlučových cest Hepatocelulární poškození Časté
Hepatitida Časté
Citlivost jater Časté
Žloutenka Vzácné
Poruchy kůže a podkožní tkáně Erytém Velmi časté
Kožní vyrážka Velmi časté
1Otok tváře Velmi časté

Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence
Alopecie Velmi časté
Porucha nehtů Velmi časté
Syndrom palmoplantární
erytrodysestezie
Velmi časté
Akné Časté
Suchá kůže Časté
Ekchymóza Časté
Hyperhydróza Časté
Makulopapulózní vyrážka Časté
Pruritus Časté
Lámání nehtů Časté
Dermatitida Časté
Kopřivka Méně časté
Angioedém Neznámé
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Artralgie Velmi časté
1Ztuhlost svalů Velmi časté
Myalgie Velmi časté
Artritida Časté
Bolest zad Časté
Bolest kostí Časté
Svalové křeče Časté
Bolesti krku Časté
Bolest v končetině Časté
Poruchy ledvin a močových cest Porucha ledvin Časté
Membranózní glomerulonefritida Není známo
Glomerulonefropatie Není známo
Selhání ledvin Není známo
Stavy spojené s těhotenstvím,
šestinedělím a perinatálním
obdobím
Oligohydramnion Není známo
Hypoplazie ledviny Není známo
Hypoplazie plic Není známo
Poruchy reprodukčního systému
a prsu
Zánět prsu/mastitida Časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Astenie Velmi časté
Bolest na hrudi Velmi časté
Zimnice Velmi časté
Únava Velmi časté
Příznaky podobné chřipce Velmi časté
Reakce související s infuzí Velmi časté
Bolest Velmi časté
Pyrexie Velmi časté
Zánět sliznic Velmi časté
Periferní edém Velmi časté
Malátnost Časté
Otok Časté

Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence
Poranění, otravy a procedurální
komplikace
Kontuze Časté
+ Označení nežádoucích účinků, které byly hlášeny v souvislosti s případy končícími úmrtím.
Označení nežádoucích účinků, které jsou hlášeny zpravidla v souvislosti s reakcí související s infuzí.
Specifická incidence vyjádřená v procentech těchto příhod není známa.
* Pozorováno při kombinované léčbě následně po antracyklinech a kombinaci s taxany.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Kardiální dysfunkce
Městnavé srdeční selhání léčbě trastuzumabem a v některých případech končilo fatálně trastuzumabem byly pozorovány známky a příznaky kardiální dysfunkce, jako jsou dyspnoe, ortopnoe,
zvýšené kašlání, plicní edém, S3 gallop nebo snížení ejekční frakce levé komory
Ve třech pivotních klinických studiích s adjuvantní léčbou trastuzumabem podávaným v kombinaci
s chemoterapií byla incidence kardiální dysfunkce stupně 3/4 městnavého srdečního selháníbez trastuzumabuČetnost byla nejvyšší u pacientů, kterým byl trastuzumab podán souběžně s taxanem Zkušenosti se souběžným podáváním trastuzumabu a režimu s nízkou dávkou antracyklinu
v neoadjuvantní léčbě jsou omezené
Pokud byl trastuzumab podán po dokončení adjuvantní chemoterapie, bylo městnavé srdeční selhání
III.-IV. stupně podle klasifikace NYHA pozorováno u 0,6 % pacientů v rameni s léčbou trvající 1 rok
při střední době sledování 12 měsíců. Ve studii BO16348, po střední době sledování 8 let, byla
incidence závažného městnavého srdečního selhání v rameni s jedním rokem léčby trastuzumabem 0,8 % a výskyt mírné symptomatické
a asymptomatické dysfunkce levé komory 4,6 %.

Reverzibilita závažného městnavého srdečního selhání komory ≥ 50 % při nejméně dvou po sobě jdoucích vyšetřeních po příhoděpacientů léčených trastuzumabem Reverzibilita lehké symptomatické a asymptomatické dysfunkce
levé komory byla prokázána u 79,5 % pacientů.
Přibližně 17 % příhod spojených s kardiální dysfunkcí se projevilo po dokončení léčby
trastuzumabem.

V pivotních studiích s trastuzumabem pro intravenózní podání u metastazujícího onemocnění se
incidence kardiální dysfunkce pohybovala mezi 9 % a 12 % při kombinaci s paklitaxelem ve srovnání
s 1 % až 4 % při léčbě samotným paklitaxelem. Při monoterapii byla četnost výskytu 6 % až 9 %.
Nejvyšší četnost kardiálních dysfunkcí byla pozorována při léčbě trastuzumabem podávaným
souběžně s antracyklinem/cyklofosfamidem antracyklinem/cyklofosfamidem funkce byla incidence symptomatického městnavého srdečního selhání 2,2 % u pacientů léčených
trastuzumabem a docetaxelem v porovnání s 0 % u pacientů léčených samotným docetaxelem.
U většiny pacientů zlepšení po standardní léčbě městnavého srdečního selhání.

Reakce na infuzi, reakce podobné alergii a hypersenzitivita
Odhaduje se, že asi 40 % pacientů léčených trastuzumabem bude mít nějakou formu reakce spojené s
infuzí. Tyto reakce však mají většinou lehkou až středně těžkou intenzitu NCI-CTCfrekvence při následujících infuzích klesá. Reakce zahrnují zimnici, horečku, dyspnoi, hypotenzi,
sípání, bronchospasmus, tachykardii, sníženou saturaci kyslíku, respirační tíseň, kožní vyrážku,
nauzeu, zvracení a bolest hlavy
mezi studiemi různý v závislosti na indikaci, způsobu sběru dat a na tom, zda byl trastuzumab podáván
souběžně s chemoterapií nebo samostatně.

Těžké anafylaktické reakce vyžadující okamžitou intervenci se mohou obvykle objevit v průběhu
první nebo druhé infuze trastuzumabu
V ojedinělých případech byly pozorovány anafylaktoidní reakce.

Hematologická toxicita
Febrilní neutropenie, leukopenie, anémie, trombocytopenie a neutropenie se vyskytly velmi často.
Frekvence výskytu hypoprotrombinemie není známa. Riziko neutropenie může být lehce zvýšeno,
pokud je trastuzumab podáván souběžně s docetaxelem po předchozí léčbě antracykliny.

Plicní příhody
Těžké plicní nežádoucí účinky se vyskytují v souvislosti s použitím trastuzumabu a byly spojeny
s fatálními následky. Patří k nim, mimo jiné, plicní infiltrát, syndrom akutní respirační tísně,
pneumonie, pneumonitida, pleurální výpotek, respirační tíseň, akutní plicní edém a respirační
insuficiencet
Podrobnosti o opatřeních k minimalizaci rizik, která odpovídají EU plánu řízení rizik, jsou uvedeny ve
zvláštních upozorněních a opatřeních pro použití
Imunogenita

Při neoadjuvantní a adjuvantní studii vznikly protilátky proti trastuzumabu u 10,1 % intravenózní podání.
Neutralizující protilátky proti trastuzumabu byly zjištěny ve vzorcích u 2 ze 30 pacientů v rameni
s trastuzumabem pro intravenózní podání.

Klinický význam těchto protilátek není znám. Přítomnost protilátek proti trastuzumabu neměla žádný
vliv na farmakokinetiku, účinnost bez událostitrastuzumabu pro intravenózní podání.

Údaje o imunogenitě trastuzumabu u karcinomu žaludku nejsou k dispozici.

Přechod z intravenózního trastuzumabu na trastuzumab pro subkutánní podání a naopak

Studie MO22982 hodnotila přechod z podávání intravenózního trastuzumabu na podávání
trastuzumabu pro subkutánní podání. Primárním cílem bylo zhodnocení, zda pacienti dávají přednost
buď intravenózní, nebo subkutánní formě podávání trastuzumabu V této studii byly hodnoceny dvě
kohorty subkutánní podání v aplikačním systémurandomizováno k léčbě jednou ze dvou různých sekvencí léčby trastuzumabem v třítýdenním režimu
intravenózní [cyklus 5 až 8]nebo již trastuzumabem intravenózně léčeni byli popsány četnosti nežádoucích účinků 56,4 % po změně injekční lahvičkou a se subkutánním aplikačním systémem sloučenynežádoucích účinků Četnost závažných nežádoucích účinků, nežádoucích účinků stupně 3 a nežádoucích účinků vedoucích
k ukončení léčby před změnou

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V klinických studiích nebyly získány žádné zkušenosti s předávkováním. V klinických studiích
s podáváním trastuzumabu v monoterapii nebyla podávána vyšší jednotlivá dávka než 10 mg/kg;
udržovací dávka 10 mg/kg každé tři týdny následně po nasycovací dávce 8 mg/kg byla hodnocena
v klinické studii u pacientů s metastazujícím karcinomem žaludku. Dávky až do této úrovně byly
dobře tolerovány.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, kód ATC: L01XC
Ogivri je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky
http://www.ema.europa.eu.

Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka proti receptoru 2 pro
lidský epidermální růstový faktor primárních karcinomů prsu. Studie hodnotící četnost HER2-pozitivity u karcinomu žaludku za použití
imunohistochemie hybridizace IHC a 7,1 % až 42,6 % pro FISH. Studie naznačují, že pacienti s nádory prsu s nadměrnou expresí
HER2 mají kratší dobu přežití bez známek nemoci ve srovnání s pacienty, jejichž nádory nemají
nadměrnou expresi HER2. Extracelulární doména receptoru krevního oběhu a měřena ve vzorcích séra.

Mechanismus účinku

Trastuzumab se s vysokou afinitou a specificky váže na subdoménu IV, což je juxtamembránová
oblast extracelulární domény HER2. Vazba trastuzumabu na HER2 vede k inhibici na ligandu
nezávislé signalizace HER2 a brání proteolytickému odštěpení extracelulární domény HER2, což je
aktivační mechanismus HER2. Důsledkem je, jak bylo prokázáno ve zkouškách in vitro i ve studiích
na zvířatech, že trastuzumab inhibuje proliferaci lidských nádorových buněk, které ve zvýšené míře
exprimují HER2. Navíc je trastuzumab silný mediátor na protilátce závislé buňkami zprostředkované
cytotoxicity nádorových buňkách s nadměrnou expresí HER2 ve srovnání s nádorovými buňkami bez nadměrné
exprese HER2.

Detekce nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER
Detekce nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u karcinomu prsu
Trastuzumab má být používán pouze u pacientů, jejichž tumory mají prokázanou nadměrnou expresi
HER2 nebo amplifikaci genu HER2, stanovenou přesnou a ověřenou metodou. Nadměrná exprese
HER2 má být určena imunohistochemickým vyšetřením bod 4.4Léčba přípravkem Ogivri je vhodná u pacientů, u kterých se prokáže silně nadměrná exprese HERvyjádřená imunohistochemicky jako skóre 3+ nebo pozitivními výsledky metod FISH nebo CISH.


Aby byla zajištěna přesnost a reprodukovatelnost výsledků, musí být testování prováděno ve
specializované laboratoři při zajištění validace testovacích postupů.

Doporučený systém skórování k posouzení imunohistochemické charakteristiky barvení je uveden
v tabulce 2:

Tabulka 2: Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického u karcinomu prsu

Skóre Charakteristika barvení Posouzení nadměrné
exprese HER0 Žádné barvení nebo membránové barvení u < 10 % nádorových
buněk.
Negativní
1+ Slabé/stěží rozeznatelné membránové barvení u > 10 %
nádorových buněk. Buňky jsou obarvené jen na části své
membrány.
Negativní
2+ Slabé až středně silné barvení na celé membráně u > 10 %
nádorových buněk.
Nejednoznačný nález
3+ Silné barvení na celé membráně u > 10 % nádorových buněk. Pozitivní

Stanovení metodou FISH je většinou považováno za pozitivní, pokud poměr počtu kopií genu HERv jedné nádorové buňce k počtu kopií chromozomu 17 je větší nebo roven 2 nebo pokud jsou nalezeny
více než 4 kopie genu HER2 v jedné nádorové buňce v případě, že chromozom 17 není použit jako
kontrola stanovení.

Stanovení metodou CISH je většinou považováno za pozitivní, pokud je zjištěno více než 5 kopií genu
HER2 v buněčném jádře u více než 50 % nádorových buněk.

Kompletní informace o provádění metod stanovení HER2 pozitivity a interpretaci jejich výsledků
najdete v příbalových informacích validovaných FISH a CISH metod. Uplatnit se mohou rovněž
oficiální doporučení k testování HER2.

Pokud bude pro stanovení genové exprese nebo proteinu HER2 použita jakákoliv jiná metoda, je třeba,
aby analýza byla provedena pouze laboratoří, která poskytuje dostatečné záruky kvality vyšetření.
Tyto metody musí být dostatečně správné a přesné jak pro samotné stanovení nadměrné exprese
HER2, tak pro zřetelné rozlišení střední HER2.

Detekce nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u karcinomu žaludku
K detekci nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 by měla být použita pouze přesná
a validovaná metoda. Jako primární modalita se doporučuje IHC a v případech, kdy je požadován
rovněž stav amplifikace genu HER2, je nutné použít metodu in situ hybridizace s impregnací stříbrem
metoda SISH. Aby byla zajištěna validace testovacích procedur a generování přesných
a reprodukovatelných výsledků, musí být testování HER2 prováděno v laboratoři, která má vyškolený
personál. Mají být použity úplné pokyny pro provádění testu a interpretaci výsledků uvedené
v informaci poskytované s použitým testem.

Ve studii ToGA nádoru. Tito pacienti byli zařazeni do studie. Podle výsledků studie byl přínos většinou omezen na
pacienty s nejvyšší úrovní nadměrné exprese bílkoviny HER2, která je definována jako skóre 3+ při
vyšetření metodou IHC nebo jako skóre 2+ při vyšetření metodou IHC při pozitivním výsledku FISH
vyšetření.


V systematické srovnávací studii k detekci amplifikace genu HER2 u pacientů s karcinomem žaludku vysoký stupeň konkordance
metodou na bázi imunohistochemie použití SISH nebo FISH ve fixovaných blocích nádorové tkáně.

Doporučený systém skórování k posouzení imunohistochemické charakteristiky barvení je uveden
v tabulce 3:

Tabulka 3 Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického u karcinomu žaludku

Skóre Chirurgický vzorek –
charakteristika barvení
Bioptický vzorek – charakteristika
barvení
Posouzení
nadměrné
exprese HER0 Žádná reakce nebo reakce na
membráně u < 10 %
nádorových buněk
Žádná reakce nebo reakce na membráně
u žádné nádorové buňky
Negativní
1+ Slabá/sotva znatelná reakce na
membráně u ≥ 10 %
nádorových buněk; buňky
reagují jen na části své buněčné
membrány
Shluk nádorových buněk se slabou/sotva
znatelnou reakcí na membráně bez ohledu
na procento nádorových buněk, které byly
zbarveny
Negativní
2+ Slabá až středně výrazná úplná,
basolaterální nebo laterální
reakce na membráně u ≥ 10 %
nádorových buněk
Shluk nádorových buněk se slabou až
středně výraznou úplnou, basolaterální
nebo laterální reakcí na membráně bez
ohledu na procento zbarvených buněk
Nejednoznačný
nález
3+ Silná úplná, basolaterální nebo
laterální reakce na membráně
u ≥ 10 % nádorových buněk
Shluk nádorových buněk se silnou
úplnou, basolaterální nebo laterální reakcí
na membráně bez ohledu na procento
zbarvených buněk
Pozitivní

SISH nebo FISH jsou obecně považovány za pozitivní, pokud je poměr počtu kopií genu HER2 na
nádorovou buňku k počtu kopií chromozomu 17 větší nebo roven 2.

Klinická účinnost a bezpečnost

Metastazující karcinom prsu

V klinických studiích byl použit trastuzumab v monoterapii u pacientů s metastazujícím karcinomem
prsu, kteří měli nádor s nadměrnou expresí HER2 a u kterých selhal jeden nebo více režimů
chemoterapie při léčbě metastazujícího onemocnění
Trastuzumab byl použit rovněž v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem k léčbě pacientů, kteří
dosud nebyli léčeny chemoterapií pro metastazující onemocnění. Pacienti, kteří byli dříve léčeni
režimem chemoterapie s antracyklinem v adjuvantním podání byli léčeny paklitaxelem tříhodinové infuzipodstoupilo adjuvantní chemoterapii s antracyklinem. Pacienti byli léčeny trastuzumabem do progrese
onemocnění.

Účinnost trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem u pacientů, kteří dříve nepodstoupili adjuvantní
chemoterapii s antracyklinem, nebyla hodnocena. Kombinace trastuzumabu s docetaxelem však byla
účinná bez ohledu na to, zda byly předtím jako adjuvantní léčba podány antracykliny, či nikoli.


Kritériem pro zařazení pacientů do pivotních studií s trastuzumabem v monoterapii nebo
s trastuzumabem a paklitaxelem byla nadměrná exprese HER2, která byla zjištěna pomocí
imunohistochemického barvení k detekci HER2 ve fixovaném materiálu z karcinomové tkáně prsu za
použití myších monoklonálních protilátek CB11 a 4D5. Tkáň byla fixována formalinem nebo
Boinovým fixativem. Tyto testy pro klinickou studii byly provedeny v centrální laboratoři a k jejich
hodnocení byla použita stupnice 0 až 3+. Pacienti s barvením klasifikovaným jako 2+ nebo 3+ byli
zařazeni do studie, při barvení 0 nebo 1+ byli vyřazeni. Více než 70 % zařazených pacientů
vykazovalo nadměrnou expresi 3+. Data naznačují, že léčebný užitek byl větší u pacientů s vyšší
úrovní nadměrné exprese HER2
Hlavní metodou stanovení HER2-pozitivity v pivotní studii s docetaxelem a s trastuzumabem nebo
bez něj byla imunohistochemie. U menšiny pacientů byl proveden test za použití fluorescenční in situ
hybridizace zařazených do studie mělo onemocnění IHC3+a/nebo FISH-pozitivní.

Týdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu
Výsledky účinnosti léčby při monoterapii a při kombinované terapii jsou shrnuty v tabulce 4:

Tabulka 4 Výsledky účinnosti ve studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou

Parametr Monoterapie Kombinovaná terapie
Trastuzumabn = Trastuzumab
a paklitaxeln = Paklitaxeln = Trastuzumab
a docetaxeln = Docetaxeln = Výskyt odpovědí
spolehlivosti18 %
49 %
17 %
61 %
34 %
Střední doba
sledování spolehlivosti9,8,4,11,5,Medián doby do
progrese spolehlivosti3,7,3,11,6,Medián celkového
přežití spolehlivosti16,24,17,31,22,„ne“ označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen.
Studie H0649g: podskupina pacientů s IHC3+
Studie H0648g: podskupina pacientů s IHC3+
Studie M77001: Celková analýza 24 měsících

Léčba kombinací trastuzumabu a anastrozolu
Trastuzumab v kombinaci s anastrozolem byly studovány pro použití v první linii léčby
postmenopauzálních pacientek s metastazujícím karcinomem prsu s nadměrnou expresí HERa pozitivitou hormonálních receptorů receptoru [PR]zdvojnásobena ve srovnání s anastrozolem zlepšení v rameni kombinované léčby dosaženo u celkové odpovědí klinické prospěšnosti zaznamenán rozdíl mezi oběma rameny pro dobu do dosažení odpovědi a dobu trvání odpovědi.
Střední doba celkového přežití byla u pacientek v rameni kombinované léčby o 4,6 měsíce delší. Tento

rozdíl nebyl statisticky významný, v rameni se samotným anastrozolem však více než polovina
pacientek po progresi onemocnění přešla na léčbu režimem obsahujícím trastuzumab.

Třítýdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu
V tabulce 5 jsou shrnuty výsledky získané z nekomparativních studií s monoterapií a kombinovanou
léčbou:

Tabulka 5: Výsledky účinnosti v nesrovnávacích studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou

Parametr Monoterapie Kombinovaná terapie
Trastuzumabn = Trastuzumabn = Trastuzumab
a paklitaxeln = Trastuzumab
a docetaxeln = Výskyt odpovědí
spolehlivosti24 %
27 %
59 %
73 %
Medián doby
trvání odpovědi
10,7,10,13,Medián doby do
progrese spolehlivosti3,7,12,13,Medián přežití
spolehlivostine ne ne 47,3 „ne“ označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen.
Studie WO16229: nasycovací dávka 8 mg/kg tělesné hmotnosti následovaná dávkou 6 mg/kg tělesné
hmotnosti v třítýdenních intervalech
Studie MO16982: nasycovací dávka 6 mg/kg tělesné hmotnosti týdně × 3, následovaná dávkou 6 mg/kg
tělesné hmotnosti v třítýdenních intervalech
Studie BO4 Studie MO
Místa progrese onemocnění
U pacientek léčených kombinací trastuzumabu a paklitaxelu byla významně snížena frekvence
progresí v játrech ve srovnání se samotným paklitaxelem pacientek léčených trastuzumabem a paklitaxelem mělo progresi v centrálním nervovém systému než
při léčbě samotným paklitaxelem.
Časný karcinom prsu,
Časný karcinom prsu je definován jako nemetastazující primární invazivní karcinom prsu.

Adjuvantní léčba trastuzumabem byla hodnocena ve 4 velkých multicentrických randomizovaných
klinických studiích:

– Cílem studie BO16348 bylo porovnání ročního a dvouletého podávání trastuzumabu
v třítýdenních cyklech oproti observaci u pacientů s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu
po chirurgickém zákroku, obvyklé chemoterapii a radioterapii rovněž provedeno srovnání jednoleté a dvouleté léčby trastuzumabem. Pacienti zařazení do
skupiny léčené trastuzumabem dostávali úvodní nasycovací dávku 8 mg/kg a následně 6 mg/kg
jedenkrát za tři týdny po dobu jednoho roku nebo dvou let.


– Cílem studií NSABP B-31 a NCCTG N9831, které byly vyhodnoceny ve společné analýze, bylo
zhodnocení klinického významu kombinace trastuzumabu a paklitaxelu po chemoterapii
režimem obsahujícím doxorubicin a cyklofosfamid toho hodnoceno sekvenční podání trastuzumabu po chemoterapii režimem obsahujícím
doxorubicin a cyklofosfamid, následně paklitaxel
– Cílem studie BCIRG 006 bylo zhodnocení trastuzumabu buď v kombinaci s docetaxelem po
předchozí chemoterapii AC, nebo v kombinaci s docetaxelem a karboplatinou u pacientů
s HER2-pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku.

Ve studii HERA byl časný karcinom prsu definován jako operabilní primární invazivní
adenokarcinom prsu s pozitivními axilárními uzlinami nebo s negativními uzlinami při velikosti
nádoru nejméně 1 cm v průměru.

Ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl časný karcinom prsu definován jako
operabilní karcinom prsu u žen s vysokým rizikem, to je HER2 pozitivní s pozitivními axilárními
uzlinami nebo HER2 pozitivní s negativními axilárními uzlinami a známkami vysokého rizika
receptorů
Ve studii BCIRG 006 byl časný HER2 pozitivní karcinom prsu definován buď pozitivitou uzlin, nebo
vysokým rizikem při negativních uzlinách bez postižení uzlin faktorů: nádor větší než 2 cm, negativní estrogenní a progesteronový receptor, histologický a/nebo
jaderný stupeň 2–3, nebo věk < 35 let.


Výsledky účinnosti ze studie BO16348 při střední době sledování 12 měsíců* a 8 let** jsou uvedeny
v tabulce 6:

Tabulka 6: Výsledky účinnosti ve studii BO
Medián doby sledování
12 měsíců*
Medián doby sledování
let**
Parametr Sledování
n = Trastuzumabum
rok
n = Sledování
n=1697***
Trastuzumabum
rok
n=1702***
Přežití bez nemoci
– Počet pacientů s příhodou 219 – Počet pacientů bez příhody 1474 P-hodnota ve srovnání se sledováním < 0,0001 < 0,Poměr rizik ve srovnání se sledováním 0,54 0,Přežití bez rekurence
– Počet pacientů s příhodou 208 – Počet pacientů bez příhody 1485 P-hodnota ve srovnání se sledováním < 0,0001 < 0,Poměr rizik ve srovnání se sledováním 0,51 0,Přežití bez vzdálené nemoci
– Počet pacientů s příhodou 184 – Počet pacientů bez příhody 1508 P-hodnota ve srovnání se sledováním < 0,0001 < 0,Poměr rizik ve srovnání se sledováním 0,50 0,Celkové přežití – Počet pacientů s příhodou 40 – Počet pacientů bez příhody 1653 P-hodnota ve srovnání se sledováním 0,24 0,Poměr rizik ve srovnání se sledováním 0,75 0,* Společný primární cílový parametr přežití bez nemoci při léčbě 1 rok oproti při sledování dosáhl předem
specifikované hranice statistické významnosti
** Konečná analýza *** Neshoda v celkovém počtu zařazených pacientů vzhledem k malému počtu pacientů randomizovaných až po
datu hodnocení při střední době sledování 12 měsíců

Při průběžné analýze porovnávající 1 rok léčby trastuzumabem oproti sledování překročily parametry
účinnosti předem stanovenou hranici statistické významnosti. Po střední době sledování 12 měsíců byl
poměr rizik pro přežití bez nemoci 0,54 absolutní prospěšnost léčby ve smyslu dvouletého přežití bez příznaků nemoci, přičemž zjištěný rozdíl
7,6 procentuálních bodů
Konečná analýza byla provedena při střední době sledování 8 let a ukázala, že jeden rok léčby
trastuzumabem vede k 24% redukci rizika ve srovnání se samotným sledováním 95 % interval spolehlivosti 0,67–0,86přežití bez nemoci o 6,4 procentních bodů ve prospěch roční léčby trastuzumabem.

Tato konečná analýza neprokázala, že by prodloužení léčby trastuzumabem na dva roky dále zlepšilo
výsledky ve srovnání s roční léčbou [poměr rizik pro přežití bez nemoci při hodnocení všech
zařazených pacientů 1,13kardiální dysfunkce se zvýšila při léčbě trvající 2 roky
V rameni s dvouletou léčbou byla u vyššího počtu pacientů zaznamenána alespoň jedna nežádoucí
příhoda stupně 3 nebo 4
Ve studiích NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl trastuzumab podáván v kombinaci s paklitaxelem
následně po chemoterapii režimu AC.

Doxorubicin a cyklofosfamid byly podávány souběžně následovně:
– doxorubicin 60 mg/m² intravenózně podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech.
– cyklofosfamid 600 mg/m² intravenózně po dobu 30 minut podávaný každé 3 týdny ve
cyklech.

Paklitaxel v kombinaci s trastuzumabem byl podáván následovně:
– intravenózní paklitaxel – 80 mg/m² v kontinuální intravenózní infuzi podávaný každý týden po
12 týdnů.
nebo
– intravenózní paklitaxel – 175 mg/m² v kontinuální intravenózní infuzi podávaný každé 3 týdny
ve 4 cyklech
Výsledky účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 v době konečné
analýzy přežití bez nemoci* shrnuje tabulka 7. Střední doba sledování byla 1,8 roku u pacientů
v rameni AC→P a 2,0 roky u pacientů v rameni AC→PH.

Tabulka 7: Shrnutí výsledků účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG Nv době konečné analýzy přežití bez nemoci*:

Parametr AC→P
AC→PH
Poměr rizik ve srovnání AC→P
p-hodnota
Přežití bez nemoci
Počet pacientů s příhodou

261
133
0,48 p < 0,Vzdálená rekurence
Počet pacientů s příhodou


193
96
0,47 p < 0,Úmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů s příhodou

92
62
0,67 p = 0,014**
A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab
* Střední doba sledování byla 1,8 roku u pacientů v rameni AC→P a 2,0 roku u pacientů v rameni AC→PH
** p-hodnota u celkového přežití nepřesáhla předem stanovenou statistickou hranici pro srovnání AC→PH
oproti AC→P

Při hodnocení primárního cílového parametru – přežití bez nemoci – vedlo přidání trastuzumabu
k paklitaxelu k 52% poklesu rizika rekurence nemoci. Tento poměr rizik se promítá do absolutního
benefitu tříletého přežití bez nemoci o 11,8 procentního bodu ramene AC→PH
Analýza přežití bez nemoci provedená v době aktualizovaného hodnocení bezpečnosti při střední době
sledování 3,5-3,8 roku potvrdila velikost benefitu prokázaného při konečné analýze přežití bez
nemoci. Navzdory tomu, že v kontrolním rameni byl podáván trastuzumab přidání trastuzumabu k paklitaxelu k 52 % snížení rizika rekurence nemoci. Přidání trastuzumabu
k chemoterapii paklitaxelem vedlo rovněž k 37 % snížení rizika úmrtí.

Předem plánovaná konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-a NCCTG N9831 byla provedena po výskytu 707 úmrtí AC→PH
v porovnání s AC→P rank p-hodnoty < 0,0001a 79,4 % v rameni AC→P, celkový prospěch 7,4 %
Konečné výsledky celkového přežití ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 jsou
shrnuty níže v tabulce 8:

Tabulka 8: Konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG
N
Parametr AC→P
AC→PH
p-hodnota ve
srovnání
AC→P
Poměr rizik
ve srovnání
AC→P
spolehlivostiÚmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů s příhodou 418 A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab

Při konečné analýze celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byla
provedena také analýza přežití bez nemoci. Aktualizované výsledky analýzy přežití bez nemoci
přežití bez nemoci jako v konečné primární analýze přežití bez nemoci, přestože 24,8 % pacientů
v rameni AC→P přešlo na léčbu s podáním trastuzumabu. Po 8 letech byla četnost přežití bez nemoci
stanovena na 77,2 % prospěch 11,8 % v porovnání s ramenem AC→P.

Ve studii BCIRG 006 byl trastuzumab podáván buď v kombinaci s docetaxelem následně po
chemoterapii režimu AC
Docetaxel byl podáván následovně:
– intravenózní docetaxel – 100 mg/m² v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé
týdny ve 4 cyklech nebo
– intravenózní docetaxel – 75 mg/m² v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé
týdny v 6 cyklech následně:
– karboplatina na cílovou hodnotu AUC = 6 mg/ml/min. podávaná v intravenózní infuzi trvající
30–60 minut, opakované každé 3 týdny v celkem 6 cyklech

Trastuzumab byl podáván týdně souběžně s chemoterapií a následně každé 3 týdny, celkem 52 týdnů.

Výsledky účinnosti ve studii BCIRG 006 shrnují tabulky 9 a 10. Střední doba sledování byla 2,9 roku
v rameni AC→D a 3,0 roky v každém z ramen AC→DH a DKarbH.


Tabulka 9: Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D oproti AC→DH

Parametr AC→D
AC→DH
Poměr rizik oproti ramenu AC→D
p-hodnota
Přežití bez nemoci
Počet pacientů s příhodou
195 134 0,61 p < 0,Vzdálená rekurence
Počet pacientů s příhodou
144 95 0,59 p < 0,Úmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů s příhodou
80 49 0,58 p = 0,AC→D = doxorubicin a cyklofosfamid, následně docetaxel; AC→DH = doxorubicin a cyklofosfamid, následně
docetaxel a trastuzumab; CI = interval spolehlivosti

Tabulka 10 Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D oproti DKarbH

Parametr AC→D
DCarbH
Poměr rizik oproti ramenu
AC→D
p-hodnota
Přežití bez nemoci
Počet pacientů s příhodou
195 145 0,67 p = 0,Vzdálená rekurence
Počet pacientů s příhodou
144 103 0,65 p = 0,Úmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů s příhodou
80 56 0,66 p = 0,AC→D = doxorubicin a cyklofosfamid, následně docetaxel; DKarbH = docetaxel, karboplatina a trastuzumab;
CI = interval spolehlivosti

Ve studii BCIRG 006 se při hodnocení primárního cílového parametru – přežití bez nemoci – poměr
rizik promítá do absolutního benefitu tříletého přežití bez nemoci o 5,8 procentního bodu oproti 80,9 %80,9 %
Ve studii BCIRG 006 mělo 213/1075 pacientů v rameni DKarbH AC→DH Karnofského ≤ 90 bez nemoci AC→D oproti AC→D

Dále byla provedena post-hoc explorativní analýza dat ze společné analýzy klinických studií NSABP
B-31/NCCTG N9831* a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení doby přežití bez
nemoci a symptomatické kardiální příhody a sumarizovala je v tabulce 11:

Tabulka 11 Výsledky post-hoc explorativních analýz dat ze společné analýzy klinických studií
NSABP B-31/NCCTG N9831 a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro
stanovení doby přežití bez nemoci a symptomatické kardiální příhody

AC→PH
AC→DH
DCarbH
Primární analýza účinnosti
Poměr rizik přežití bez nemoci
p-hodnota
0,p < 0,0,p < 0,0,p = 0,Analýza účinnosti
dlouhodobého sledování**
Poměr rizik přežití bez nemoci
p-hodnota
0,p < 0,0,p < 0,0,p = 0,Post-hoc explorativní analýza
s dobou přežití bez nemoci
a symptomatickými kardiálními
příhodami
Dlouhodobé sledování**
Poměr rizik
0,67
0,0,77
A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Karb: karboplatina; H: trastuzumab
CI = interval spolehlivosti
* V době konečné analýzy přežití bez nemoci. Střední doba sledování byla 1,8 roku u pacientů v rameni
AC→P a 2,0 roku u pacientů v rameni AC→PH
** Medián trvání dlouhodobého sledování pro společnou analýzu klinických studií byl 8,3 roku 12,1sledování pro studii BCIRG 006 byl 10,3 roku jak v rameni AC→D DCarbH
Časný karcinom prsu
Dosud nejsou k dispozici žádné výsledky porovnávající účinnost trastuzumabu podávaného
s chemoterapií v adjuvantní léčbě s výsledky získanými při neoadjuvantním/adjuvantním podání.

Cílem multicentrické randomizované studie MO16432 s neoadjuvantní a adjuvantní léčbou bylo
zhodnocení klinické účinnosti souběžného podávání trastuzumabu a neoadjuvantní chemoterapie
zahrnující jak antracyklin, tak taxan, a následného adjuvantního podávání tastuzumabu do celkové
doby léčby 1 rok. Do studie byli zařazeni pacienti s nově diagnostikovaným lokálně pokročilým
randomizováni buď k léčbě neoadjuvantní chemoterapií souběžně s neoadjuvantním a adjuvantním
podáním trastuzumabu, nebo k neoadjuvantní chemoterapii samotné.


Ve studii MO16432 byl trastuzumab dávkami 6 mg/kg každé 3 týdny
– doxorubicin 60 mg/m² a paklitaxel 150 mg/m², každé 3 týdny, 3 cykly,

následně
– paklitaxel 175 mg/m², každé 3 týdny, 4 cykly,

následně
– CMF 1. den a 8. den každé 4 týdny po 3 cyklech,

a po operaci následovaly
– další cykly trastuzumabu v adjuvanci
Výsledky účinnosti ve studii MO16432 shrnuje tabulka 12. Střední doba sledování v rameni
s trastuzumabem byla 3,8 roku:

Tabulka 12 Výsledky účinnosti ve studii MO
Parametr Chemoterapie
+ trastuzumab
Chemoterapie
samotná

Přežití bez příhody

Počet pacientů s příhodou




Poměr rizik spolehlivosti0,65 p = 0,Celková patologická úplná
odpověď*
40 %
20,7 %
p = 0,Celkové přežití

Počet pacientů s příhodou




Poměr rizik spolehlivosti0,59 p = 0,* definovaná jako úplná absence jakéhokoli invazivního karcinomu jak v prsu, tak v axilárních uzlinách

Při hodnocení četnosti přežití 3 roky bez příhody se odhaduje absolutní prospěch 13 procentních bodů
ve prospěch ramene s trastuzumabem
Metastazující karcinom žaludku

Trastuzumab byl hodnocen v randomizované, otevřené studii fáze III ToGA s chemoterapií oproti chemoterapii samotné.

Chemoterapie byla podávána následovně:

– kapecitabin – 1000 mg/m² perorálně dvakrát denně po dobu 14 dní každé 3 týdny, 6 cyklů večera dne 1 do rána dne 15 každého cyklunebo
– intravenózně fluoruracil – 800 mg/m²/den jako kontinuální intravenózní infuze po dobu 5 dní
podaná každé 3 týdny, 6 cyklů

Každý z nich byl podáván společně s:

– cisplatinou – 80 mg/m² každé 3 týdny, 6 cyklů, den 1 každého cyklu

Výsledky účinnosti ve studii BO18225 jsou shrnuty v tabulce 13:

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ve studii BO
Parametr FP:
n = FP+H:
n = Poměr rizik spolehlivostip-
hodnota
Celkové přežití, medián měsíců 11,1 13,8 0,74 měsíců
5,5 6,7 0,71 měsíců
5,6 7,1 0,70 FP: Fluoropyrimidin/cisplatina
a Poměr šancí

Do studie byli zařazeni pacienti, kteří dosud nebyli léčeni pro HER2-pozitivní inoperabilní lokálně
pokročilý nebo rekurentní a/nebo metastazující adenokarcinom žaludku nebo gastroesofageálního
spojení, u kterých nebyla indikována kurativní léčba. Primárním cílovým parametrem bylo stanovení
doby celkového přežití, která byla definována jako doba od randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny.
V době analýzy zemřelo celkem 349 randomizovaných pacientů: 182 rameni a 167 s nádorovým onemocněním.

Post-hoc analýza podskupin ukazuje, že pozitivní účinky léčby jsou většinou omezeny na nádory
s vyšší hladinou proteinu HER2 s vysokou expresí HER2 byl 11,8 oproti 16 měsícům, poměr rizik spolehlivosti 0,51–0,83spolehlivosti 0,51–0,79ve skupině s IHC 2+/FISH+ 0,75 3+/FISH+ byl poměr rizik 0,58
V explorativní analýze podskupin provedené ve studii TOGA trastuzumabu žádný zjevný přínos s ohledem na dobu celkového přežití u pacientů, jejichž stav tělesné
výkonnosti spolehlivosti 0,51-1,790,87-3,66
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním léčivým přípravkem obsahujícím trastuzumab u všech podskupin pediatrické populace
pro karcinom prsu a žaludku
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika trastuzumabu byla hodnocena analýzou populačního farmakokinetického modelu, ve
kterém byla použita souhrnná data 1 582 subjektů, včetně pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím
nebo časným karcinomem prsu, pokročilým karcinomem žaludku nebo jiným typem nádoru
a zdravých dobrovolníků, kteří dostávali intravenózní trastuzumab v 18 studiích fáze I, II a III. Profil
koncentrace trastuzumabu v čase byl popsán modelem se dvěma kompartmenty s paralelní lineární

a nelineární eliminací z centrálního kompartmentu. V důsledku nelineární eliminace se celková
clearance zvyšovala s klesající koncentrací. Proto nelze konstantní hodnotu poločasu rozpadu
trastuzumabu odvodit. T1/2 klesá s klesající koncentrací v průběhu dávkovacího intervalu tabulka 16Pacienti s metastazujícím a časným karcinomem prsu měli podobné farmakokinetické parametry
expozici v ustáleném stavu s metastazujícím karcinomem prsu, 0,112 l/den u pacientů s časným karcinomem prsu a 0,u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. Hodnoty parametrů nelineární eliminace u pacientů
s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku byly 8,81 mg/den
pro maximální eliminační poměr Objem centrálního kompartmentu byl 2,62 l u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu
a 3,63 l u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. V konečném farmakokinetickém modelu byly
jako statisticky významné proměnné ovlivňující expozici trastuzumabu identifikovány, kromě typu
primárního nádoru, též tělesná hmotnost, aspartátaminotransferáza a albumin v séru. Výše vlivu těchto
proměnných na expozici trastuzumabu však pravděpodobně nemá klinicky významný vliv na
koncentraci trastuzumabu.

Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice farmakokinetických parametrů při klinicky relevantních koncentracích s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku léčených
schválenými týdenními nebo třítýdenními režimy jsou uvedeny níže v tabulce 14 v tabulce 15
Tabulka 14 Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v cyklu 1 percentila časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku

Režim Typ primárního nádoru n Cmin mg/kg + 6 mg/kg
každé 3 týdny
Metastazující
karcinom prsu 28,Časný karcinom
prsu 30,Pokročilý
karcinom
žaludku
274 23,1 mg/kg + 2 mg/kg
týdně
Metastazující
karcinom prsu 37,76,Časný karcinom
prsu 38,76,

Tabulka 15 Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v rovnovážném stavu
s metastazujícím a časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku

Režim Typ primárního nádoru n Cmin, ss* Doba na
dosažení
rovnovážného
stavu*** mg/kg +
mg/kg
každé týdny
Metastazující
karcinom prsu 44,prsu 53,karcinom žaludku 32,mg/kg
týdně
Metastazující
karcinom prsu 63,1
prsu 72,6
** Cmax, ss = Cmax v rovnovážném stavu
*** doba na dosažení 90 % rovnovážného stavu

Tabulka 16 Populační predikované hodnoty farmakokinetických parametrů v ustáleném stavu pro
režimy s intravenózním trastuzumabem u pacientů s metastazujícím a časným
karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku

Režim
Typ
primárního
nádoru
n
Rozpětí celkové CL
od Cmax, ss do Cmin, ss
Rozpětí t1/2 od Cmax, ss do Cmin, ss
mg/kg + 6 mg/kg
každé 3 týdny
Metastazující
karcinom prsu 805 0,183–0,302 15,1–23,Časný
karcinom prsu 390 0,158–0,253 17,5–26,Pokročilý
karcinom
žaludku
274 0,189–0,337 12,6–20,4 mg/kg + 2 mg/kg
týdně
Metastazující
karcinom prsu 805 0,213–0,259 17,2–20,Časný
karcinom prsu 390 0,184–0,221 19,7–23,
Vymývací období trastuzumabu
Wash-out perioda třítýdenním režimu byla stanovena za použití populačního farmakokinetického modelu. Výsledky
těchto simulací ukazují, že u nejméně 95 % pacientů bude dosaženo koncentrace < 1 μg/ml % populačně predikované hodnoty Cmin, ss nebo kolem 97 % eliminace
Cirkulující uvolněný HER2 ECD
Explorativní analýza proměnných, o kterých byla data jen od části pacientů, naznačuje, že pacienti
s vyšší hladinou odštěpené mimobuněčné domény HER2 mají rychlejší nelineární clearance Kmvysvětlen hladinou SGOT/AST.


Výchozí hladiny uvolněného HER2 ECD zaznamenané u pacientů s metastazujícím karcinomem
žaludku byly srovnatelné s hladinami pozorovanými u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu
časným karcinomem prsu a žádný zřejmý vliv na clearance trastuzumabu nebyl zaznamenán.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyla pozorována akutní toxicita nebo toxicita spojená s opakovaným podáváním ve studiích
trvajících až 6 měsíců, nebyla též pozorována reprodukční toxicita ve studiích teratologických, ve
studiích samičí fertility ani ve studiích pozdní gestační toxicity/placentárního přestupu. Trastuzumab
není genotoxický.

Nebyly prováděny žádné dlouhodobé studie na zvířatech ke stanovení kancerogenního potenciálu
trastuzumabu ani k určení jeho účinku na samčí fertilitu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Histidin-hydrochlorid
Histidin
Sorbitol Makrogol Kyselina chlorovodíková Hydroxid sodný
6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen ani ředěn jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které
jsou uvedeny v bodě 6.6.

Nesmí se ředit roztoky glukózy.

Neředit roztoky glukózy vzhledem k možnosti agregace proteinů.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
roky.

Rekonstituovaný a zředěný roztok
Po rekonstituci vodou pro injekci byla prokázána chemická a fyzikální stabilita rekonstituovaného
roztoku na dobu 10 dní při 2 °C – 8 °C. Veškerý zbylý rekonstituovaný roztok zlikvidujte.

Infuzní roztok přípravku Ogivri k intravenóznímu podání je fyzikálně i chemicky stabilní ve vacích
z polyvinylchloridu, polyetylenu nebo polypropylenu s obsahem injekčního roztoku chloridu sodného
o koncentraci 9 mg/ml teplotě nepřesahující 30 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok a infuzní roztok Ogivri použit okamžitě.
Po rekonstituci a ředění nemá být přípravek uchováván, pokud rekonstituce/ředění neproběhly za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Pokud není přípravek použit okamžitě, doba
a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.


Rekonstituovaný roztok nesmí být zmrazován.6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a zředění jsou uvedeny v bodech
6.3 a 6.6.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Ogivri 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Injekční lahvička o objemu 15 ml z čirého skla třídy I se zátkou z butylové pryže potaženou filmem
z fluorové pryskyřice, obsahující 150 mg trastuzumabu.

Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.

Ogivri 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Injekční lahvička o objemu 50 ml z čirého skla třídy I se zátkou z butylové pryže potaženou filmem
z fluorové pryskyřice, obsahující 420 mg trastuzumabu.

Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Během rekonstituce má být s přípravkem Ogivri manipulováno velmi opatrně. Výrazné napěnění
během rekonstituce nebo třepání s rekonstituovaným roztokem může vést k obtížím se získáním
odpovídajícího množství přípravku Ogivri, které lze natáhnout z injekční lahvičky.


Ogivri 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Je třeba používat vhodnou aseptickou techniku. Obsah každé 150mg injekční lahvičky přípravku
Ogivri se rekonstituuje se 7,2 ml sterilní vody pro injekci k rekonstituci nemají používat. Takto je připraveno 7,4 ml roztoku pro jednotlivou dávku obsahující
přibližně 21 mg/ml trastuzumabu s pH přibližně 6,0. Přebytek objemu o 4 % zajišťuje, že z každé
lahvičky může být natažena deklarovaná dávka 150 mg.

Ogivri 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Obsah každé 420 mg injekční lahvičky přípravku Ogivri se rekonstituuje s 20 ml sterilní vody pro
injekci 21 ml roztoku pro jednotlivou dávku obsahující přibližně 21 mg/ml trastuzumabu s pH přibližně 6,0.
Přebytek objemu o 4,8 % zajišťuje, že z každé injekční lahvičky může být natažena deklarovaná dávka
420 mg.

Ogivri
injekční lahvička
Objem sterilní vody pro
injekci
Konečná koncentrace
150 mg injekční
lahvička
+ 7,2 ml = 21 mg/ml
420 mg injekční
lahvička
+ 20 ml = 21 mg/ml


Návod k rekonstituci:

1injekční lahvičky obsahující lyofilizovaný přípravek Ogivri; proud roztoku směřujte přímo do
lyofilizovaného koláče.

2
Mírné napěnění přípravku během rekonstituce není neobvyklé. Ponechte lahvičku v klidu po dobu
přibližně 5 minut. Rekonstituovaný přípravek Ogivri je bezbarvý až světle žlutý transparentní roztok
bez viditelných částic.

Stanovení objemu roztoku:

• požadovaná nasycovací dávka 4 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo udržovací týdenní
dávka 2 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Objem Tělesná hmotnost udržovací21
• požadovaná nasycovací dávka 8 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo udržovací
třítýdenní dávka 6 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Objem Tělesná hmotnost udržovací21
Z lahvičky se sterilní jehlou a injekční stříkačkou natáhne příslušné množství roztoku a přidá se do
infuzního vaku s obsahem 250 ml roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml Nepoužívejte roztoky s obsahem glukózy promíchali roztok a nedošlo přitom k napěnění. Jakmile je infuze připravena, má být ihned podána.
Pokud je infuze asepticky zředěna, lze ji uchovat až po dobu 90 dnů při teplotě 2 °C – 8 °C a po dobu
24 hodin při teplotě nepřesahující 30 °C.

Parenterální roztoky je třeba před aplikací vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují viditelné částice nebo
nedošlo ke změně barvy.

Přípravek Ogivri je určen pouze k jednorázovému použití, neboť neobsahuje žádné konzervační látky.

Nebyly zaznamenány žádné inkompatibility mezi přípravkem Ogivri a vaky z polyvinylchloridu,
polyetylenu nebo polypropylenu.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Biosimilar Collaborations Ireland Limited
Unit 35/36
Grange Parade,
Baldoyle Industrial Estate,
Dublin DUBLIN
Irsko

D13 R20R


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/18/EU/1/18/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. prosince Datum posledního prodloužení registrace: 4. srpna
10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.






















PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ
LÁTKY/BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK A
VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU




A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/ BIOLOGICKÝCH
LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce/výrobců biologické léčivé látky/biologických léčivých látek
Biocon Biologics Limited
Block No. B1, B2, B3, Q13 of Q1 and W20 &
Unit S18, 1st Floor, Block BSpecial Economic Zone Plot Nos. 2, 3, 4 & Phase-IV-Bommasandra-Jigani Link Road-Bommasandra Post
Bengaluru – 560 Indie

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
McDermott Laboratories Limited T/A Mylan Dublin Biologics
Newenham Court
Northern Cross
Malahide Road
Dublin Irsko

Mylan Germany GmbH
Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse Bad Homburg v. d. Hoehe
Hessen, 61352,
Německo

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného
za propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních
dat Unie změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.


Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku



























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE


























A. OZNAČENÍ NA OBALU




ÚDAJE UVEDENÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Ogivri 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
trastuzumabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 150 mg.
Po rekonstituci obsahuje 1 ml koncentrátu trastuzumabum 21 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Histidin-hydrochlorid, histidin, sorbitol sodný.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Pouze k intravenóznímu podání po rekonstituci a naředění.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ



8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Biosimilar Collaborations Ireland Limited
Unit 35/36
Grange Parade,
Baldoyle Industrial Estate,
Dublin DUBLIN
Irsko
D13 R20R


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO /ČÍSLA

EU/1/18/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN




MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Ogivri 150 mg prášek pro koncentrát
trastuzumabum
Pouze pro i.v. podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ



3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET



6. JINÉ





ÚDAJE UVEDENÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Ogivri 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
trastuzumabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 420 mg.
Po rekonstituci obsahuje 1 ml koncentrátu trastuzumabum 21 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Histidin-hydrochlorid, histidin, sorbitol sodný.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Pouze k intravenóznímu podání po rekonstituci a naředění.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ



8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Biosimilar Collaborations Ireland Limited
Unit 35/36
Grange Parade,
Baldoyle Industrial Estate,
Dublin DUBLIN
Irsko
D13 R20R


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/18/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN




MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Ogivri 420 mg prášek pro koncentrát
trastuzumabum
Pouze pro i.v. podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ



3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET



6. JINÉ



























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE




Příbalová informace: Informace pro pacienta

Ogivri 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Ogivri 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
trastuzumabum


Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
– Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
– Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
– Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Ogivri a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Ogivri podán
3. Jak se přípravek Ogivri podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Ogivri uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Ogivri a k čemu se používá


Přípravek Ogivri obsahuje léčivou látku trastuzumab, což je monoklonální protilátka. Monoklonální
protilátky se vážou na specifické bílkoviny nebo antigeny. Trastuzumab je navržen k tomu, aby se
selektivně vázal na antigen, který se nazývá receptor pro lidský epidermální růstový faktor 2 HER2 se nachází ve velkém množství na povrchu buněk některých karcinomů kde stimuluje jejich růst. Vazbou přípravku Ogivri na HER2 se růst těchto buněk zastavuje a buňky
zanikají.

Lékař Vám může předepsat přípravek Ogivri k léčbě karcinomu prsu nebo karcinomu žaludku, pokud:
• Máte časný karcinom prsu s vysokým obsahem bílkoviny nazývané HER2.
• Máte metastazující karcinom prsu s vysokým obsahem bílkoviny HER2. Přípravek Ogivri může být předepsán v kombinaci
s chemoterapeutiky paklitaxelem nebo docetaxelem jako první léčba metastazujícího karcinomu
prsu nebo může být předepsán samostatně, pokud předchozí léčba byla neúspěšná. U pacientů
s metastazujícím karcinomem prsu s vysokým obsahem HER2 a pozitivitou hormonálních
receptorů s léky, které se nazývají inhibitory aromatázy.
• Máte metastazující karcinom žaludku s vysokým obsahem HER2, kdy je podáván v kombinaci
s dalšími protinádorovými léky kapecitabinem nebo fluoruracilem a cisplatinou.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Ogivri podán

Nepoužívejte přípravek Ogivri
• jestliže jste alergickýpřípravku • máte z důvodu onkologického onemocnění i v klidu závažné dýchací problémy, nebo
potřebujete-li podpůrnou kyslíkovou léčbu.


Upozornění a opatření
Lékař bude na Vaši léčbu pečlivě dohlížet.

Vyšetření srdce
Léčba přípravkem Ogivri samotným nebo v kombinaci s taxany může ovlivnit činnost Vašeho srdce,
zejména pokud jste bylskupiny léků používané k léčbě nádorových onemocněníTyto účinky mohou být středně těžké až těžké a mohou zapříčinit úmrtí. Proto bude činnost Vašeho
srdce kontrolována před zahájením léčby přípravkem Ogivri, v jejím průběhu ukončení léčby selhání léčba přípravkem Ogivri.

Předtím, než Vám bude podán přípravek Ogivri, informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní
sestru, pokud:

• jste mělužíváte léky na vysoký krevní tlak.

• jste bylnádorových onemocněnímohou poškodit srdeční sval a zvýšit riziko srdečních komplikací při léčbě přípravkem Ogivri.

• se zadýcháváte, zejména pokud v současné době užíváte taxan. Přípravek Ogivri může
způsobovat dechové obtíže, zejména pokud je podáván poprvé. Tyto potíže mohou být
závažnější, pokud se zadýcháváte již před jeho podáním. Velmi vzácně došlo u pacientů, kteří
již před započetím léčby měli těžké dýchací obtíže, po podání přípravku Ogivri k úmrtí.

• jste kdykoli byl
V případě, že používáte přípravek Ogivri společně s jiným léčivým přípravkem k léčbě nádorových
onemocnění, jako jsou paklitaxel, docetaxel, inhibitor aromatázy, kapecitabin, fluoruracil nebo
cisplatina, měl
Děti a dospívající
Léčba přípravkem Ogivri se u osob mladších než 18 let nedoporučuje.

Další léčivé přípravky a Ogivri
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste
v nedávné době užíval
Vylučování přípravku Ogivri z organizmu může trvat až 7 měsíců. Upozorněte proto svého lékaře,
lékárníka nebo zdravotní sestru, že jste byljakoukoli léčbu novým přípravkem do 7 měsíců po skončení terapie.

Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat.

Těhotenství

• V průběhu léčby přípravkem Ogivri a nejméně 7 měsíců po ukončení léčby máte používat
účinnou antikoncepci.
• Lékař Vám objasní přínos léčby i možná rizika spojená s léčbou přípravkem Ogivri v průběhu
těhotenství. Ve vzácných případech došlo u těhotných žen léčených přípravkem Ogivri k úbytku

v děloze a může vést k neúplnému vývoji plic, což může způsobit úmrtí plodu.

Kojení

V průběhu léčby a ještě 7 měsíců po ukončení léčby přípravkem Ogivri nekojte, protože přípravek
Ogivri se prostřednictvím mléka může dostat k Vašemu dítěti. Poraďte se se svým lékařem nebo
lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv přípravek.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Ogivri může ovlivnit Vaši schopnost řídit motorová vozidla či obsluhovat stroje. Pokud se u Vás
během léčby přípravkem Ogivri objeví příznaky jako závrať, ospalost, zimnice nebo horečka, nemělbyste řídit motorová vozidla ani obsluhovat stroje, dokud příznaky nevymizí.

Ogivri obsahuje sorbitol Ogivri 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje 115,2 mg sorbitolu.

Ogivri 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje 322,6 mg sorbitolu.

Sorbitol je zdrojem fruktózy. Pokud máte vrozenou nesnášenlivost fruktózy, což je vzácné genetické
onemocnění, nesmí Vám být tento přípravek podán. Pacienti s vrozenou nesnášenlivostí fruktózy
nejsou schopni rozložit fruktózu, což může způsobit závažné nežádoucí účinky.
Informujte lékaře před zahájením léčby tímto přípravkem, pokud máte vrozenou nesnášenlivost
fruktózy nebo pokud nemůžete jíst sladké potraviny nebo pít sladké nápoje, protože Vám to způsobuje
pocit na zvracení, zvracení nebo nepříjemné pocity jako nadýmání, žaludeční křeče nebo průjem.

Přípravek Ogivri obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Ogivri podává

Před zahájením léčby lékař stanoví množství bílkoviny HER2 ve Vašem nádoru. Přípravkem Ogivri
budou léčeni jen pacienti s vysokým obsahem HER2 v nádoru. Přípravek Ogivri může podávat pouze
lékař nebo zdravotní sestra. Lékař určí dávku a léčebný režim, který bude pro Vás vhodný. Dávka
přípravku Ogivri závisí na Vaší tělesné hmotnosti.

První dávka se podává 90 minut a během infuze Vás bude zdravotnický pracovník pečlivě sledovat pro
případ jakýchkoli nežádoucích účinků. Pokud budete první dávku dobře snášet, mohou být další dávky
podány během 30 minut na léčbu. Lékař Vás s těmito záležitostmi seznámí.

Přípravek Ogivri se podává jako nitrožilní infuze podání a má být podán pouze jako nitrožilní infuze.

U časného karcinomu prsu, metastazujícího karcinomu prsu a metastazujícího karcinomu žaludku se
přípravek Ogivri podává jedenkrát za tři týdny. U metastazujícího karcinomu prsu se přípravek Ogivri
může též podávat jednou týdně.

Aby nedošlo k záměně, je důležité zkontrolovat štítek injekční lahvičky a ujistit se, že připravovaný
a podávaný lék je přípravek Ogivri

Jestliže jste přestalNepřestávejte používat tento přípravek bez předchozí domluvy s lékařem. Všechny dávky mají být
podávány v pravidelných intervalech každý týden nebo každé 3 týdny dávkování
Může trvat až 7 měsíců, než je přípravek Ogivri úplně vyloučen z těla. Lékař proto může nadále
kontrolovat činnost Vašeho srdce, i když již byla Vaše léčba ukončena.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné a mohou vést k nutnosti hospitalizace.

Během infuze přípravku Ogivri se může objevit zimnice, horečka a další příznaky podobné chřipce.
Tyto nežádoucí účinky jsou velmi časté Dalšími nežádoucími účinky vznikajícími v souvislosti s infuzí jsou: nevolnost zvracení, bolest, zvýšené svalové napětí a třes, bolest hlavy, závrať, potíže s dýcháním, zvýšení nebo
snížení krevního tlaku, poruchy srdečního rytmu tepNěkteré z těchto příznaků mohou být závažné a několik pacientů zemřelo a opatření“
Tyto účinky se mohou objevit zejména při první nitrožilní infuzi prvních hodin po zahájení infuze. Obvykle jsou dočasné. V průběhu infuze a nejméně šest hodin po
zahájení první infuze a dvě hodiny po zahájení dalších infuzí budete sledovánpracovníkem. V případě vzniku reakce infuzi zpomalí nebo zastaví a může Vám podat léky, které
působí proti nežádoucím účinkům. Když se příznaky zlepší, může infuze pokračovat.

Někdy se příznaky mohou objevit po více než šesti hodinách od zahájení infuze. V takovém případě
ihned kontaktujte lékaře. Někdy se příznaky mohou zmírnit a následně opět zhoršit.

Závažné nežádoucí účinky
Další nežádoucí účinky se mohou objevit kdykoliv v průběhu léčby přípravkem Ogivri, nikoli pouze
v přímé souvislosti s infuzí. Okamžitě informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud si
všimnete jakéhokoli z následujících nežádoucích účinků:
• Někdy se v průběhu a občas i po ukončení léčby vyskytují srdeční potíže, které mohou být
závažné. Mezi tyto potíže patří oslabení srdečního svalu, které může vést k srdečnímu selhání,
zánět osrdečníku a poruchy srdečního rytmu. To může vést k příznakům, jako jsou: dýchací
obtíže rukou, bušení srdce v bodě 2
Ošetřující lékař Vám bude v průběhu léčby a po léčbě pravidelně kontrolovat srdeční činnost, ihned
lékaře informujte, pokud zaznamenáte některý z výše uvedených příznaků.
• Syndrom nádorového rozpadu rakoviny a které jsou charakterizované vysokými hladinami draslíku a fosfátu a nízkými
hladinami vápníku v krviúnavu a zmatenostfrekvence

Pokud budete po ukončení léčby přípravkem Ogivri pozorovat některý z výše uvedených příznaků,
měl
Velmi časté nežádoucí účinky • infekce
• průjem
• zácpa
• pálení žáhy • únava
• kožní vyrážka
• bolest na hrudi
• bolest břicha
• bolest kloubů
• snížení počtu červených krvinek a bílých krvinek s horečkou
• bolest svalů
• zánět spojivek • zvýšené slzení
• krvácení z nosu
• rýma
• vypadávání vlasů
• třes
• návaly horka
• závrať
• poruchy nehtů
• snížení tělesné hmotnosti
• nechutenství
• nespavost
• změněné vnímání chuti
• snížení počtu krevních destiček
• tvorba podlitin
• necitlivost nebo brnění prstů na rukou a nohou, což se výjimečně může rozšířit do zbytku
končetiny
• zčervenání, otok nebo bolest v ústech a/nebo krku
• bolest, otok, zčervenání nebo brnění rukou a/nebo nohou
• dušnost
• bolest hlavy
• kašel
• zvracení
• pocit na zvracení
Časté nežádoucí účinky • alergické reakce
• sucho v ústech a suchá kůže
• infekce v hrdle
• suché oči
• infekce močového měchýře a kůže
• pocení
• pocit slabosti a celkový pocit nemoci
• zánět prsu
• úzkost
• zánět jater
• deprese
• poruchy ledvin
• zvýšení svalového napětí nebo tenze
• astma
• infekce plic

• bolest v pažích anebo nohou
• poruchy plic
• svědivá vyrážka
• bolest zad
• spavost • bolest krku • hemoroidy • bolest kostí
• svědění
• akné
• křeče v dolních končetinách

Méně časté nežádoucí účinky • hluchota
• kožní vyrážka s kopřivkovým výsevem
• sípání
• zánět nebo zjizvení

Vzácné nežádoucí účinky • žloutenka • anafylaktické reakce dýchání nebo závratě či mdloba
Nežádoucí účinky s frekvencí není známo • abnormální nebo narušená srážlivost krve
• vysoké hladiny draslíku
• otok nebo krvácení v zadní části oka
• šok dýchání, studená a vlhká pokožka, rychlý a slabý puls, závratě, slabost či mdloba• abnormální srdeční rytmus
• dechová tíseň
• dechové selhání
• akutní hromadění tekutiny v plicích
• akutní zúžení dýchacích cest
• abnormálně nízká hladina kyslíku v krvi
• dechové obtíže při poloze vleže
• poškození jater
• otok obličeje, rtů, hrdla
• selhání ledvin
• abnormálně nízké množství tekutiny, která obklopuje dítě v děloze
• selhání vývoje plic dítěte v děloze
• abnormální vývoj ledvin dítěte v děloze

Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být způsobeny karcinomem. Pokud používáte přípravek
Ogivri v kombinaci s chemoterapií, některé nežádoucí účinky mohou být vyvolány chemoterapií.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Ogivri uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.


Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na nálepce injekční
lahvičky za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce
Infuzní roztoky je třeba použít ihned po jejich naředění. Nepoužívejte přípravek Ogivri, pokud si před
podáním všimnete, že roztok obsahuje jakékoli pevné částice nebo že došlo ke změně jeho barvy.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Ogivri obsahuje

– Léčivou látkou je trastuzumabum. Jedna injekční lahvička obsahuje:
o trastuzumabum 150 mg, který je nutno rozředit v 7,2 ml vody pro injekci, nebo
o trastuzumabum 420 mg, který je nutno rozředit ve 20 ml vody pro injekci.
– Výsledný roztok obsahuje přibližně trastuzumabum 21 mg v jednom mililitru.
– Dalšími složkami jsou histidin-hydrochlorid, histidin, sorbitol obsahuje sorbitol
Jak přípravek Ogivri vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Ogivri je prášek pro koncentrát pro infuzní roztok k intravenóznímu podání, který je
dodáván ve skleněné injekční lahvičce s pryžovou zátkou, která obsahuje 150 mg nebo 420 mg
trastuzumabu. Prášek je bílá až světle žlutá peleta. Krabička obsahuje 1 injekční lahvičku s práškem.

Držitel rozhodnutí o registraci

Biosimilar Collaborations Ireland Limited
Unit 35/36
Grange Parade,
Baldoyle Industrial Estate,
Dublin DUBLIN
Irsko
D13 R20R

Výrobce

McDermott Laboratories Limited T/A Mylan Dublin Biologics
Newenham Court
Northern Cross
Malahide Road
Dublin Irsko


Mylan Germany GmbH
Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse Bad Homburg v. d. Hoehe
Hessen, 61352,
Německo


Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM.RRRR}

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.


Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky

Aby se zabránilo chybám při podání léčivého přípravku, je nutné zkontrolovat označení na injekční
lahvičce a ubezpečit se, že je připravován a podáván přípravek Ogivri přípravek obsahující trastuzumab
Vždy uchovávejte tento přípravek v uzavřeném původním obalu při teplotě 2 °C – 8 °C v chladničce.
Obsah jedné injekční lahvičky přípravku Ogivri rozpuštěný ve vodě pro injekci je stabilní 10 dní po rekonstituci, pokud je uchováván při teplotě 2 °C – 8 °C, a nesmí zmrznout.

Během rekonstituce má být s přípravkem Ogivri manipulováno velmi opatrně. Výrazné napěnění
během rekonstituce nebo třepání s rekonstituovaným roztokem přípravku Ogivri může vést k obtížím
se získáním odpovídajícího množství přípravku Ogivri, které lze natáhnout z injekční lahvičky.

Ogivri 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Je třeba používat vhodnou aseptickou techniku. Obsah každé 150mg injekční lahvičky přípravku
Ogivri se rekonstituuje se 7,2 ml sterilní vody pro injekci k rekonstituci nemají používat. Takto je připraveno 7,4 ml roztoku pro jednotlivou dávku obsahující
přibližně 21 mg/ml trastuzumabu. Přebytek objemu o 4 % zajišťuje, že z každé lahvičky může být
natažena deklarovaná dávka 150 mg.

Ogivri 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Je třeba používat vhodnou aseptickou techniku. Obsah každé 420mg injekční lahvičky přípravku
Ogivri se rekonstituuje s 20 ml sterilní vody pro injekci k rekonstituci nemají používat. Takto je připraveno 21 ml roztoku pro jednotlivou dávku obsahující
přibližně 21 mg/ml trastuzumabu. Přebytek objemu o 4,8 % zajišťuje, že z každé injekční lahvičky
může být natažena deklarovaná dávka 420 mg.

Ogivri
injekční lahvička
Objem sterilní vody pro
injekci
Konečná koncentrace
150mg injekční
lahvička
+ 7,2 ml = 21 mg/ml
420mg injekční
lahvička
+ 20 ml = 21 mg/ml

Návod k rekonstituci:

1injekční lahvičky obsahující lyofilizovaný přípravek Ogivri; proud roztoku směřujte přímo do
lyofilizovaného koláče.
2
Mírné napěnění přípravku během rekonstituce není neobvyklé. Ponechte lahvičku v klidu po dobu
přibližně 5 minut. Rekonstituovaný přípravek Ogivri je bezbarvý až světle žlutý transparentní roztok
bez viditelných částic.

Stanovení objemu roztoku:

• požadovaná nasycovací dávka 4 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo udržovací týdenní
dávka 2 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Objem Tělesná hmotnost udržovací21

• požadovaná nasycovací dávka 8 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo udržovací
třítýdenní dávka 6 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Objem Tělesná hmotnost udržovací21
Z injekční lahvičky se sterilní jehlou a injekční stříkačkou natáhne příslušné množství roztoku a přidá
se do infuzního vaku z polyvinylchloridu, polyetylenu nebo polypropylenu s obsahem 250 ml roztoku
chloridu sodného o koncentraci 0,9% mg/ml obracejte vakem, abyste dostatečně promíchali roztok a nedošlo přitom k napěnění. Parenterální
roztoky je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují viditelné částice nebo zda
nedošlo ke změně barvy. Jakmile je infuze připravena, má být ihned podána. Pokud je infuze asepticky
zředěna, lze ji uchovat až po dobu 90 dnů při teplotě 2 °C – 8 °C a po dobu 24 hodin při teplotě
nepřesahující 30 °C.