Myozyme

Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, enzymy.
ATC kód: A16AB
Pompeho nemoc

Pompeho nemoc je vzácná, progresivní a fatální metabolická myopatie, která se podle odhadů
vyskytuje v poměru 1: 40 000 porodům. Další názvy Pompeho nemoci jsou nemoc ze střádání
glykogenu typu II deficiency, AMDglykogenu, neboť je způsobena deficitem přirozeně se vyskytující lyzozomální hydrolázy, kyselé α-
glukosidázy kumulaci glykogenu v různých tkáních, zvláště v srdečním svalu, svalech dýchacího ústrojí a
kosterním svalstvu a vede ke vzniku hypertrofické kardiomyopatie a progresivní svalové slabosti,
včetně poškození dýchací funkce.

Klinický projev Pompeho nemoci lze popsat jako spektrum onemocnění, které se pohybují v rozsahu
od rychle progredující infantilní formy života a předpokládaná délka života je velmi krátkáformou.

Infantilní forma Pompeho nemoci je charakterizována masivním ukládáním glykogenu v srdci a
kosterním svalstvu, což vede k rychle progredující kardiomyopatii, všeobecné svalové slabosti a
hypotonii. Motorický rozvoj bývá často zcela zastaven, a pokud se dosáhne důležitých bodů
v motorickém rozvoji, následně dojde k jejich vymizení. K úmrtí obvykle dochází vlivem srdečního
a/nebo respiračního selhání ještě před dosažením jednoho roku věku.

Ve studii přirozené anamnézy u pacientů s infantilní formou Pompeho nemoci věku při propuknutí symptomů 2,0 měsíce a medián věku při úmrtí byl 9,0 měsíců. Kaplan-Meierova
analýza míry přežití ve 12, 24 a 36 měsících věku činila 26 %, 9 % a 7 %.

Byla popsána netypická a méně progredující forma infantilní formy Pompeho nemoci, pro niž je
charakteristická méně závažná kardiomyopatie, a tudíž i delší doba přežití.

Juvenilní/adultní forma Pompeho nemoci se projevuje v kojeneckém věku, v dětství, adolescenci a
někdy dokonce i v dospělosti a její progrese je mnohem pomalejší než u její infantilní formy. Obvykle
je charakterizována přítomností dostatečné aktivity reziduální GAA, která brání rozvoji
kardiomyopatie, nicméně částečné srdeční postižení bylo hlášeno u přibližně 4 % pacientů
s juvenilní/adultní formou Pompeho nemoci.

U pacientů s juvenilní/adultní formou Pompeho nemoci se obvykle projevuje progresivní myopatie,
především u proximálních svalů pletence pánevního a ramenního, a různým stupněm respiračních
obtíží, které v konečném stádiu vyústí v těžké postižení a/nebo potřebu ventilační podpory. Doba
progrese nemoci je značně proměnlivá a nelze ji předpovědět, u některých pacientů dochází
k rychlému zhoršení funkce kosterního svalstva a respiračního svalstva, což vede ke ztrátě volní
pohyblivosti a respiračnímu selhání, zatímco u jiných je progrese pomalejší, a u dalších dochází k
přerušení progrese postižení kosterního a respiračního svalstva.

Mechanismus účinku

Předpokládá se, že přípravek Myozyme obnoví lyzozomální aktivitu GAA, což vede ke stabilizaci
nebo obnově funkce srdečního a kosterního svalstva účinku hematoencefalické bariéry a množství enzymu je absorpce alglukosidázy alfa centrální
nervovou soustavou nepravděpodobná.

Klinická účinnost a bezpečnost

Infantilní forma Pompeho nemoci; klinická studie u pacientů ve věku 6 měsíců a méně
Bezpečnost a účinnost přípravku Myozyme byla hodnocena v pivotní, randomizované, otevřené,
anamnesticky kontrolované klinické studii u 18 neventilovaných pacientů s infantilní formou nemoci,
kterým bylo v době zahájení léčby 6 měsíců nebo méně. Neléčená anamnestická kohorta byla
přiřazena k populaci pivotní studie a byla založena na retrospektivní studii přirozené anamnézy pacientů s infantilní formou Pompeho nemoci. Pacienti byli randomizováni do skupin, kterým bylo
podáváno buď 20 mg/kg, nebo 40 mg/kg jednou za dva týdny po dobu 52 týdnů. Po minimálně
52 týdnech bylo 16 z těchto 18 pacientů zahrnuto do prodloužené studie, aby dále dostávali léčbu
stejnou dávkou po celkovou dobu trvání až 3 roky
Primárním cílovým parametrem byl poměr pacientů, kteří byli naživu a bez invazivní ventilační
podpory. Nicméně přežití bez invazivní ventilace se v neléčené anamnestické kohortě
nezaznamenávalo a srovnání tohoto výsledného parametru nebylo možné. Po uplynutí 52 týdnů léčby
bylo naživu všech 18 pacientů léčených přípravkem Myozyme a 15 z nich bylo naživu a bez invazivní
ventilační podpory, zatímco v neléčené anamnestické kohortě byl v 18 měsících věku naživu 1 ze
42 pacientů. Dva pacienti zemřeli a neúčastnili se prodloužené studie. Po 104 týdnech léčby bylo
všech 16 pacientů zahrnutých do prodloužené studie naživu a 10 z těchto 16 pacientů nepotřebovalo
invazivní ventilaci. Na konci studie 150 týdnů, s průměrnou dobou sledování 119 týdnůbylo naživu a bez invazivní ventilační podpory. Jeden pacient zemřel po skončení studie a jeden další
pacient zemřel po vyřazení ze studie.

Srovnání křivek přežití od diagnózy oproti neléčené anamnestické kohortě se provádělo pomocí
Coxovy regresní analýzy proporcionálního rizika. U pacientů léčených přípravkem Myozyme se
projevila delší doba přežití oproti přežití u neléčené anamnestické kohorty
Tabulka 2: Výsledky cílových parametrů přežívajících pacientů zjištěné pomocí Coxova regresního
modelu
Léčení
pacienti
Anamnestický
referenční
komparátor
Cílový
parametr
Poměr účinku
a rizika léčby
95% interval
spolehlivosti
hodnota p

n=
n=
Přežití

0,

<0,Poznámka: Výsledky byly získány Coxovou regresní analýzou proporcionálních rizik, která
zahrnuje léčbu jako kovariátu proměnlivou v čase a dále věk v době diagnózy a věk při
propuknutí symptomů.
Subjekty byly ve věku 6 měsíců a méně při zahájení léčby.
Subjekty v anamnestické referenční skupině byly narozeny v roce 1993 a později.

Echokardiografické ukazatele kardiomyopatie měřené zmenšením hmotnosti levé komory zlepšily. Po 52 týdnech léčby se LVM snížilo oproti výchozímu stavu u všech 14 pacientů, u nichž
byly údaje dostupné, a bylo v rozmezí normálu u 3 ze 14 pacientů. Po prvním roce léčby se LVM snížilo u 8 pacientů. Ve 104. týdnu léčby bylo hodnocení LVM dostupné u 8 pacientů,
přičemž u 5 došlo ke snížení do normálních limitů.

Jak bylo měřeno skórem motorické výkonnosti odpovídající věku podle Alberta Infant Motor Scale
posledním hodnocení ve studii s průměrnou dobou sledování 94 týdnůseděli při posledním hodnocení ve studii 130 týdnů, s průměrnou dobou sledování 110 týdnůZbývajících 7 pacientů nezaznamenalo žádný klinicky významný motorický rozvoj nebo nebyli
schopni udržet motorický rozvoj, jehož dosáhli a měli při posledním hodnocení ve studii velmi
omezený motorický pohyb s průměrnou dobou sledování 103 týdnů
Po 52 týdnech léčby si 14 z 18 pacientů věku 12 z 15 17 pacientů dále vylepšilo percentil váha vzhledem k věku v rozmezí od 78 do 142, s průměrnou dobou sledování 111 týdnůzlepšení v percentilu výška vzhledem k věku 90 do 130, s průměrnou dobou sledování 113 týdnůobvodu hlavy vzhledem k věku s průměrnou dobou sledování 110 týdnůúdaji udrželo nebo zlepšilo percentil váhy vzhledem k věku s dostupnými údaji bylo nad 3. percentilem u výšky a všech 12 pacientů s dostupnými údaji bylo nad
3. percentilem u obvodu hlavy.

Analýzy účinnosti neprokázaly významné rozdíly mezi 2 skupinami dávkování, co se týče přežití,
přežití bez invazivního ventilátoru, přežití bez jakéhokoliv ventilátoru, snížení LVM, přírůstků
v růstových parametrech a dosažení důležitých bodů motoriky. Na základě těchto výsledků se
doporučuje dávka 20 mg/kg tělesné hmotnosti.

Infantilní forma Pompeho nemoci; klinická studie u pacientů ve věku 6 měsíců až 3,5 roku
Druhá otevřená klinická studie rovněž hodnotila bezpečnost a účinnost přípravku Myozyme u
21 pacientů s predominantně netypickou infantilní formou Pompeho nemoci ve věkovém rozmezí
měsíců až 3,5 roku na začátku léčby. Pacientům bylo podáváno 20 mg/kg přípravku Myozyme
jednou za dva týdny po dobu 52 týdnů, vyjma 8 pacientů, kterým bylo podáváno 40 mg/kg po
minimálně 26 týdnech léčby. Po 52 týdnech pokračovali v léčbě všichni pacienti po celkovou dobu
trvání více než 3 roky
Primárním cílovým parametrem pivotní studie byl poměr pacientů, kteří byli naživu. Po 52 týdnech
léčby bylo 16 z 21 pacientů bylo 14 z 21 pacientů zachován až do konce studie s průměrnou dobou sledování 109 týdnů
Přežití u léčených pacientů bylo porovnáváno s přežitím v podobné anamnestické kohortě neléčených
subjektů pomocí Coxovy regresní analýzy proporcionálních rizik
Tabulka 3: Výsledky konečných bodů přežití získané pomocí Coxova regresního modelu
Léčení
pacienti
Anamnesti
cký
referenční
komparátor
Cílový parametr Poměr účinku
a rizika léčby
95% interval
spolehlivosti
hodnota p

n=
n=
Přežití

0,

0,Poznámka: Výsledky byly získány Coxovou regresní analýzou proporcionálních rizik, která
zahrnuje léčbu jako kovariátu proměnlivou v čase a dále věk v době diagnózy a věk při
propuknutí symptomů.
Subjekty byly ve věku 6 měsíců až 3,5 roku při zahájení léčby.
Subjekty v neléčené historické referenční kohortě byly narozeny v roce 1995 a později.

Doplňující údaje o účinnosti ukázaly, že u 16 pacientů, kteří nepotřebovali invazivní ventilační
podporu na začátku, bylo 7 v tomto stavu po 104 týdnech léčby. Zbývajících 9 pacientů buď zemřelo
začátku dostávali invazivní ventilační podporu, potřebovali ventilaci i nadále během studie přežili nad týden 104 a jeden zemřel
Po 52 týdnech léčby pokleslo LVM oproti výchozímu stavu u všech 12 pacientů s dostupnými údaji a
bylo v normálních hranicích u 6 z 12 pacientů. Po prvním roce léčby pokleslo u 9 z 12 pacientů s dostupnými údaji. Ve 104. týdnu léčby bylo hodnocení LVM dostupné u
10 pacientů, z nichž 9 kleslo do normálních hranic.

Po 52 týdnech léčby došlo u 3 z 8 pacientů s dostupnými údaji ke zlepšení motorických funkcí oproti
výchozímu stavu měřených hrubým skóre a skórem odpovídajícímu věku od výchozího stavu v AIMS.
Šest z 11 pacientů s dostupnými údaji dále pokračovalo v rozvoji motorických dovedností i po 52.
týdnu sledování 121 týdnůposlední návštěvě ve studii. Zbývajících 5 pacientů nevykázalo žádnou významnou změnu
v motorickém rozvoji po 52. týdnu 168 týdnů, s průměrnou dobou sledování 140 týdnůmotorické dovednosti v žádné z hodnocených pozic a 1 pacienta se schopností pouze sedět při
poslední návštěvě ve studii.

Velká většina pacientů s infantilní formou Pompeho nemoci léčených přípravkem Myozyme vykazuje
zlepšení srdeční funkce a zároveň stabilizaci nebo zlepšení růstových parametrů. Motorická a
respirační odezva na léčbu se však lišila více. Pacienti s infantilní formou Pompeho nemoci, u nichž se
projevovalo motorické zlepšení, měli na začátku vyšší míru uchování motorických funkcí a nižší
obsah glykogenu ve čtyřhlavém svalu stehenním. Je pozoruhodné, že vyšší podíl pacientů s lepšími
motorickými výsledky vykazuje stabilitu nebo zlepšení parametrů růstu většina pacientů bez ohledu na své motorické výsledky nebo počáteční znaky vykazuje zvrat
kardiomyopatie měřený změnami ve skóre LVM Z.

Celkové údaje poukazují na to, že včasná diagnóza a léčba v raném stádiu nemoci může být kritická
pro dosažení nejlepších výsledků u těchto pacientů s infantilní formou nemoci.

IOPD indukce imunologické tolerance
Použití ITI a alglukosidázy alfa bylo hodnoceno v 1 klinické studii a retrospektivním souhrnném
přehledu ERT-naivních pacientů na začátku léčby a v 1 klinické studii u pacientů, kteří již dostávali
alglukosidázu alfa v době zahájení léčby ITI.

V retrospektivním souhrnném přehledu v Dukeho centru bylo identifikováno 21 CRIM-negativních
IOPD pacientů, z nichž 19 pacientů bylo v době zahájení léčby ITI ERT-naivních. Z 21 pacientů
přežilo až do konce této studie 16 pacientů s mediánem doby od zahájení ERT do posledního
hodnocení 44,6 měsíců progrese onemocnění, z nichž všichni byli na počátku léčby ERT+ITI ERT-naivní. U mladších
pacientů, kteří byli diagnostikováni a léčeni včas a kteří obdrželi ITI současně se zahájením ERT, byl
pozorován trend k vyšší míře přežití než u pacientů léčených ve stejném režimu ve vyšším věku.
Údaje ze studie prokázaly, že profylaktická ITI zamezuje nebo snižuje výskyt protilátek proti
alglukosidáze alfa v průběhu času, což může udržet klinický přínos ERT a zlepšit přežití u CRIM-
negativních pacientů s IOPD.

Pozdní forma Pompeho nemoci; pivotní klinická studie
Bezpečnost a účinnost přípravku Myozyme byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii u 90 pacientů s pozdní formou Pompeho nemoci ve věku od 10 do 70 let
při zahájení léčby a všichni byly enzymovou substituční terapií léčeni poprvé. Pacienti byli
randomizováni v poměru 2:1 a dostávali 20 mg/kg po dobu 78 týdnů
Společnými primárními parametry hodnocení účinnosti byla ušlá vzdálenost 78 týdnech vykázali pacienti léčení přípravkem Myozyme zlepšení v ušlé vzdálenosti měřené pomocí
6MWT a stabilizaci plicní funkce měřené predikovanými % FVC v porovnání s pacienty dostávajícími
placebo. Vzdálenost ušlá za 6 minut se zvýšila v mediánu o 15 metrů u pacientů léčených přípravkem
Myozyme a snížila se v mediánu o 7,5 metru u pacientů dostávajících placebo, což naznačuje
statisticky významný vliv léčby přípravkem Myozyme v porovnání s placebem Predikované % FVC se v mediánu změnilo o 0,0 u pacientů léčených přípravkem Myozyme a snížilo
v mediánu o 3 % u pacientů dostávajících placebo, což naznačuje statisticky významný léčebný vliv

Tabulka 4: Změny od zahájení: výsledky účinnosti v placebem kontrolované studii
Myozyme 6minutový test chůze – vzdálenost Před léčbou

Průměr ± s.d.
medián
332,20 ± 126,69
360,317,93 ± 132,339,Týden 78/Poslední
pozorování

Průměr ± s.d.
medián
357,85 ± 141,367,313,07 ± 144,307,Změna mezi zahájením a
78. týdnem/posledním
pozorováním*
Průměr ± s.d.
medián
26,08 ± 64,15,0
-4,87 ± 45,-7.Test Wilcoxon-Mann-
Whitney p-hodnota 0,Usilovná vitální kapacita plic Před léčbou

Průměr ± s.d.
medián
55,43 ± 14,53,53,00 ± 15,49,Týden 78/Poslední
pozorování

Průměr ± s.d.
medián
56,67 ± 16,55,50,70 ± 14,49,Změna mezi zahájením a
78. týdnem/posledním
pozorováním*
Průměr ± s.d.
medián
1,25 ± 5,0,-2.3 ± 4,-3,Test Wilcoxon-Mann-
Whitney p-hodnota 0,*Jeden pacient, jehož údaje po zahájení nebyly k dispozici, byl z analýzy vyloučen.

Pozdní forma Pompeho nemoci; další klinické studie a analýzy
S přípravkem Myozyme byly provedeny čtyři nezávislé, otevřené, jednoramenné, zkoušejícím
iniciované klinické studie:
• Studie v Nizozemsku zahrnovala 102 pacientů s pozdní formou, s mediánem doby sledování po
léčbě 5 let • Studie v Itálii zahrnovala 74 pacientů s pozdní formou, sledovaných po léčbě až 48 měsíců.
• Studie v Německu zahrnovala 38 pacientů s pozdní formou, sledovaných po léčbě 36 měsíců.
• Studie v Nizozemsku zahrnovala 69 pacientů s pozdní formou, s mediánem doby sledování po
léčbě 23 měsíců.

Tyto čtyři studie s přípravkem Myozyme naznačily stabilizaci nebo zlepšení motorických funkcí a
stabilizaci funkce plic po dobu až 5 let ve studii provedené v Nizozemsku u 102 pacientů s pozdní
formou nemoci.

Ve výše popsané holandské studii zahrnující 69 pacientů s pozdní formou došlo po léčbě přípravkem
Myozyme ke zlepšení svalové síly. Svalové funkce se však zlepšily jen u pacientů neupoutaných na
invalidní vozík a u pacientů s méně výraznou svalovou slabostí.

Zlepšení svalové síly bylo potvrzeno až po dobu 5 let ve studii provedené v Nizozemsku u pacientů s pozdní formou nemoci.

Ve dvou dalších otevřených klinických studiích s přípravkem Myozyme s 24měsíčním sledováním po
léčbě byla u deseti pacientů s pozdní formou Pompeho nemoci motoriky a asistovaná ventilaceodpověď, především ve formě nevýrazného zlepšení
Otevřená klinická studie pacientů s juvenilní/adultní formou Pompeho nemoci, jimž bylo na začátku léčení 5 měsíců až 15 let.
Pacientům bylo podáváno 20 mg/kg přípravku Myozyme jednou za dva týdny po dobu 26 týdnů.
Všichni pacienti se volně pohybovali a s výjimkou jednoho pacienta nepotřebovali žádnou formu
ventilační podpory screeningu/na počátku zjištěno významné plicní postižení kapacity [forced vital capacity, FCV] v poloze vsedě se pohybovalo od 58 do 67 %vykazovali klinicky významné zlepšení nucené vitální kapacity Hodnocení motorické funkce vykázalo různorodé výsledky.

Deseti pacientům s juvenilní/adultní formou Pompeho nemoci v pokročilém stádiu na vozík a 9/10 závislých na ventilátorurozšířeného přístupu alglukosidáza alfa 20–40 mg/kg jednou za dva týdny po různou dobu od 6 měsíců
do 2,5 roku. Pulmonální přínosy pozorované u pacientů zahrnovaly klinicky významné zlepšení
v hodnotě FVC o 35 % u jednoho pacienta a významné snížení v počtu hodin, kdy byla potřebná
ventilační podpora, u dvou pacientů. Přínosy léčby pro motorickou funkci včetně znovunabytí
ztracených motorických dovedností bylo pozorováno u některých pacientů. Pouze jeden pacient
přestal být upoután na vozík. V této skupině pacientů byla také pozorována variabilní odpověď
v souvislosti s motorickou funkcí.

Pozdní forma Pompeho nemoci Průzkum Pompeho nemoci provedený Mezinárodní asociací pro Pompeho nemoc MC pacientů:

• Přípravek Myozyme významně snížil riziko vzniku závislosti na invalidním vozíku: kdykoli
během následného sledování byla závislost na invalidním vozíku u pacientů léčených LOPD
méně pravděpodobná než u neléčených pacientů studii se 198 vhodnými pacienty s mediánem doby následného sledování 5 letnebyl prokázán žádný účinek na respirační podporu.

• Po 3 letech léčby přípravkem Myozyme se u 163 dospělých pacientů významně zlepšilo
průměrné skóre na stupnici hodnotící únavu Myozyme
• Přípravek Myozyme poskytl zlepšení a stabilizaci kvality života související se zdravím a
participací u 174 dospělých pacientů s mediánem doby sledování 4 roky během léčby.

o Po poklesu před léčbou celkového fyzického zdraví základě dotazníku Short Form 36 Myozyme
o Po poklesu před léčbou léčbě přípravkem Myozyme výsledek hodnocený pomocí stupnice RHS Handicap Scale
Konečně, v pětileté prospektivní studii provedené v Nizozemsku u 102 dospělých pacientů s LOPD
byl dopad léčby přípravkem Myozyme na každodenní aktivity měřen pomocí stupnice Rasch-Built
Pompe-Specific Activity 3,6procentního bodu pacientů.

Registr Pompeho nemoci

Lékaři nebo zdravotničtí pracovníci se vyzývají, aby zaregistrovali pacienty, u nichž byla
diagnostikována Pompeho nemoc, na stránce www.registrynxt.com. Údaje o pacientech budou
v tomto registru shromažďovány anonymně. Cílem „Registru pacientů s Pompeho nemocí“ je zlepšit
znalosti o Pompeho nemoci a sledovat pacienty a jejich odezvu na enzymatickou substituční léčbu v
průběhu času s hlavním cílem zlepšit klinické výsledky u těchto pacientů.